Padeliporfina

Grupa: leki przeciwnowotworowe – fotouczulacz stosowany w terapii fotodynamicznej. Padeliporfin jest zatrzymywany w układzie naczyniowym. Mechanizm fotodynamiczny (VTP): po aktywacji światłem laserowym o długości fali 753 nm padeliporfin wywołuje kaskadę zdarzeń patofizjologicznych prowadzących do powstania ogniska martwicy w ciągu kilku dni. Aktywacja wewnątrz naświetlanego układu naczyniowego guza generuje wolne rodniki tlenowe (•OH, O), wywołując miejscowe niedotlenienie, które powoduje uwalnianie wolnych rodników azotowych (•NO). Efekt naczyniowy: prowadzi to do przejściowej wazodylatacji tętnic, która powoduje uwalnianie substancji o działaniu naczynioskurczowym – endoteliny-1. Szybkie zużycie wolnych rodników •NO przez rodniki tlenowe prowadzi do powstania reaktywnej formy azotu (RNS), np. peroksyazotynu, równolegle do skurczu tętnic. Niedrożność naczyń i martwica guza: upośledzona odkształcalność nasila agregację erytrocytów i powstawanie skrzepów krwi na styku unaczynienia tętniczego i mikrokrążenia guza, co prowadzi do niedrożności układu naczyniowego guza. Efekt ten jest nasilany przez indukowaną przez RNS apoptozę komórek śródbłonka i zapoczątkowanie samopowielanej martwicy komórek nowotworowych na drodze peroksydacji ich błon.

Monoterapia dorosłych z wcześniej nieleczonym, jednostronnym gruczolakorakiem gruczołu krokowego z grupy małego ryzyka; kwalifikują się chorzy o spodziewanym dalszym trwaniu życia ≥10 lat, w stopniu klinicznym T1c lub T2a, z wynikiem w skali Gleasona ≤6 na podstawie biopsji wykonanej techniką o wysokiej rozdzielczości, z PSA ≤10 ng/ml. Obciążenie nowotworem: 3 rdzenie z utkaniem raka przy maksymalnej długości utkania 5 mm w dowolnym rdzeniu lub 1–2 rdzenie dodatnie z ≥50% zajęciem jednego z nich albo gęstość PSA ≥0,15 ng/ml/cm3.

Do stosowania wyłącznie szpitalnego, przez personel wyszkolony w naczyniowej terapii fotodynamicznej (VTP). Przeznaczony wyłącznie do stosowania w warunkach szpitalnych, wyłącznie przez fachowy personel wykwalifikowany w zakresie naczyniowej terapii fotodynamicznej (VTP). Dawka: jedna pojedyncza dawka 3,66 mg/kg padeliporfiny. Podawany w ramach ogniskowej terapii VTP, wykonywanej w znieczuleniu ogólnym po zabiegu oczyszczenia odbytnicy. Wg uznania lekarza możliwe profilaktyczne podanie antybiotyków oraz leków blokujących receptory alfa-adrenergiczne. Nie zaleca się ponownego leczenia w obrębie tego samego płata ani sekwencyjnego leczenia przeciwległego płata gruczołu krokowego. Droga podania: dożylnie. Przeznaczony do stosowania dożylnego. Roztwór podawany we wstrzyknięciu dożylnym trwającym 10 minut. Następnie gruczoł krokowy jest natychmiast naświetlany przez 22 minuty i 15 sekund światłem laserowym o długości fali 753 nm za pośrednictwem podawanych śródmiąższowo włókien optycznych z urządzenia laserowego o mocy 150 mW/cm włókna, dostarczającego energię 200 J/cm. Liczbę i długość włókien optycznych dobiera się w zależności od kształtu i wielkości gruczołu krokowego; włókna wprowadza się przezkroczowo pod kontrolą USG, dążąc do wskaźnika gęstości światła (LDI) ≥1 w tkance docelowej. Leczenia nie należy stosować, gdy nie można osiągnąć wskaźnika LDI ≥1. Szczególne grupy: ostrożnie w ciężkim zaburzeniu czynności wątroby; nie można podać szczególnych zaleceń dotyczących dawkowania. Ze względu na minimalne wydalanie nerkowe nie ma konieczności dostosowania dawki w zaburzeniach czynności nerek. Bez konieczności modyfikacji dawki u osób w podeszłym wieku. Stosowanie u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu miejscowo zaawansowany rak gruczołu krokowego z grupy niskiego ryzyka.

Bezwzględne przeciwwskazania: - wcześniejsze interwencje w obrębie prostaty z uszkodzeniem wewnętrznego zwieracza cewki moczowej, w tym TURP z powodu łagodnego rozrostu gruczołu krokowego - obecne lub przebyte leczenie raka gruczołu krokowego - rozpoznana cholestaza - czynne zaostrzenie nieswoistego zapalenia odbytnicy - stany uniemożliwiające zastosowanie znieczulenia ogólnego lub inwazyjnych procedur medycznych Ostrożnie: - dodatni wywiad w kierunku aktywnego nieswoistego zapalenia odbytnicy lub inny stan zwiększający ryzyko przetoki odbytniczo-cewkowej (tylko po starannej ocenie klinicznej) - zwężenie cewki moczowej lub zaburzenia przepływu moczu w wywiadzie (większe ryzyko zmniejszonego przepływu i zatrzymania moczu) - zaburzenia krzepnięcia (ryzyko nadmiernego krwawienia z wkłucia igieł, podbiegnięć krwawych i krwiomoczu) - fotoalergiczne zapalenie skóry, porfiria lub nadwrażliwość na światło w wywiadzie (nie stosowano w badaniach; niskie ryzyko nasilonej fototoksyczności przy rygorystycznym przestrzeganiu środków ostrożności) - wcześniejsza wewnątrzgałkowa terapia anty-VEGF (dodatkowe ryzyko nadwrażliwości oczu na światło) - jednoczesne stosowanie działających układowo inhibitorów VEGF (niezalecane) - upośledzona czynność nerek lub dieta ograniczająca spożycie potasu, zwłaszcza przy masie ciała powyżej 115 kg (zawartość potasu)

Substraty OATP1B1 i OATP1B3: badania in vitro wskazują, że w stężeniach terapeutycznych najprawdopodobniej nie hamuje enzymów cytochromu P450, natomiast może hamować białka transportowe OATP1B1 i OATP1B3. Nie można wykluczyć przejściowego wzrostu stężenia w osoczu jednocześnie podawanych substratów OATP1B1 i OATP1B3. W dniu wlewu i przez co najmniej 24 h po jego zakończeniu nie należy stosować substratów OATP1B1 lub OATP1B3 – repaglinidu, atorwastatyny, pitawastatyny, prawastatyny, rosuwastatyny, symwastatyny, bozentanu, gliburydu – dla których obserwowano ciężkie, zależne od stężenia działania niepożądane. Jednoczesne podawanie takich leków wymaga ostrożności i ścisłego nadzoru. Fotosensybilizatory: leki o potencjalnym działaniu fotouczulającym – tetracykliny, sulfonamidy, chinolony, fenotiazyny, pochodne sulfonylomocznika, diuretyki tiazydowe, gryzeofulwina, amiodaron – należy odstawić co najmniej 10 dni przed procedurą i na co najmniej 3 dni po zabiegu bądź zastąpić lekami bez właściwości fotouczulających. Gdy odstawienie nie jest możliwe (np. amiodaron), konieczne jest ostrzeżenie o zwiększonej nadwrażliwości na światło słoneczne i przedłużona ochrona przed bezpośrednim działaniem światła. Leki przeciwzakrzepowe i przeciwpłytkowe: leki przeciwzakrzepowe oraz zmniejszające agregację płytek (np. kwas acetylosalicylowy) należy odstawić co najmniej 10 dni przed procedurą. Leków przeciwpłytkowych nie należy ponownie włączać przez co najmniej 3 dni po zabiegu.

Profil działań niepożądanych zdominowany przez zaburzenia układu moczowo-płciowe. Wszystkie powikłania miały łagodne nasilenie. Bardzo często: dysuria (25,1%), zaburzenia wzwodu (21,1%), krwiomocz (19,6%), ból/krwiak krocza (15,3%), zatrzymanie moczu (13,3%), nagła potrzeba oddania moczu (9,0%), częstomocz (7,3%), infekcja dróg moczowych (5,5%), nietrzymanie moczu (5,3%) i brak wytrysku (5,0%). W obrębie nerek i dróg moczowych bardzo często również zatrzymanie moczu, krwiomocz, dysuria, zaburzenia oddawania moczu; a także ból krocza. Ze strony narządów rozrodczych bardzo często zaburzenia sprawności seksualnej (dotyczy mężczyzn). Często: zakażenia układu moczowo-płciowego; krwiak; nadciśnienie tętnicze; guzki krwawnicze odbytu, uczucie dyskomfortu w okolicy odbytu, ból brzucha, krwotok z odbytnicy; hepatotoksyczność; wylew krwawy; ból pleców; zwężenie cewki moczowej, nietrzymanie moczu. Ponadto często zapalenie gruczołu krokowego, ból narządów płciowych, ból gruczołu krokowego, krew w nasieniu; uczucie zmęczenia; zaburzenia krzepnięcia; uraz krocza. Zakażenia układu moczowo-płciowego obejmują zakażenie układu moczowego, zapalenie jąder, zapalenie najądrza, zapalenie pęcherza moczowego. Hepatotoksyczność to zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej i aminotransferazy asparaginianowej. Niezbyt często: ropień gruczołu krokowego; obniżone libido, zaburzenia afektywne, nietrzymanie kału; ból głowy, zawroty głowy, rwa kulszowa, zaburzenia czucia, mrowienie; podrażnienie oczu, fotofobia; duszność wysiłkowa. Ponadto niezbyt często uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, nieprawidłowy stolec, biegunka; wysypka, rumień, suchość skóry, świąd, odbarwienia skóry, reakcje skórne. Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego niezbyt często ból w pachwinie, krwotok do mięśni, wylew krwi do stawu, ból mięśniowo-szkieletowy, ból kończyn. Ze strony dróg moczowych niezbyt często krwotok z moczowodu, krwotok z cewki moczowej, zaburzenia dróg moczowych; ze strony narządów rozrodczych krwotok z narządów płciowych, obrzęk prącia, krwotok z gruczołu krokowego, obrzęk jąder. Objawy ogólne niezbyt często: osłabienie, ból w miejscu wprowadzenia cewnika, powstawanie podbiegnięć krwawych w miejscu podania wlewu, guzek, ból, rumień w miejscu aplikacji. W badaniach diagnostycznych niezbyt często zwiększenie stężenia dehydrogenazy mleczanowej we krwi, trójglicerydów we krwi, aktywności gamma-glutamylotransferazy, cholesterolu we krwi, fosfokinazy kreatynowej we krwi, potasu we krwi, frakcji lipoprotein o niskiej gęstości, liczby neutrofilów, stężenia PSA, liczby krwinek białych oraz zmniejszenie masy ciała. Powikłania pozabiegowe niezbyt często: powtórny zabieg chirurgiczny, siniaki, pozabiegowy wyciek moczu, ból związany z wykonywaniem zabiegu, pozabiegowa wydzielina, upadki. Obserwowano także niespecyficzne zdarzenia, prawdopodobnie związane z zastosowaniem znieczulenia ogólnego: przejściowa amnezja globalna, bradykardia, arytmia zatokowa, migotanie przedsionków, hipotonia, skurcz oskrzeli, zapalenie gardła, przekrwienie błony śluzowej górnych dróg oddechowych, nudności, wymioty, zaparcia, gorączka, hipotonia pozabiegowa. Charakterystyka wybranych powikłań: zaburzenia wzwodu bywają długotrwałe – u części pacjentów utrzymywały się przez ponad 6 miesięcy, a u niektórych nie ustąpiły do momentu zakończenia badania. Zatrzymanie moczu wystąpiło u 15,2% pacjentów, z medianą czasu do wystąpienia 3 dni i medianą czasu trwania 10 dni. Zwężenie cewki moczowej o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego, po 5 do 6 miesiącach od procedury, wymagało przeprowadzenia zabiegu rozszerzenia cewki moczowej. Odnotowano też przypadki cięższe: zapalenie gruczołu krokowego wystąpiło u 3,6% pacjentów, w tym jeden przypadek stopnia 3. uznany za poważne powikłanie. Ciężkie zdarzenia opisano w badaniach fazy II: nadmierna martwica pozasterczowa w wyniku nieprawidłowej kalibracji lasera, lecz bez następstw klinicznych, oraz jeden przypadek zewnętrznej przetoki cewkowej spowodowanej złym umiejscowieniem włókien. Odnotowano również fototoksyczność – niedokrwienną neuropatię nerwu wzrokowego stopnia 3. po 33 dniach od procedury, która ustąpiła, pozostawiając niewielki ubytek pola widzenia. Ropień gruczołu krokowego zgłoszono jako ciężkie powikłanie, które ustąpiło w ciągu trzech dni.

Nie jest wskazany do leczenia kobiet. Nie jest wskazany do stosowania w leczeniu kobiet. Antykoncepcja: gdy pacjent współżyje z kobietą zdolną do zajścia w ciążę, pacjent i (lub) partnerka powinni stosować skuteczną antykoncepcję przez 90 dni po zabiegu VTP. Płodność: nie badano wpływu padeliporfiny na rozrodczość i płodność. W badaniach na zwierzętach obserwowano różne etapy spermatogenezy, a u jednego samca z wakuolizacją, otrzymującego duże dawki, stwierdzono minimalne zwyrodnienie nabłonka plemnikotwórczego. Zmiany te uznano za przypadkowe i prawdopodobnie związane z procedurą podania dożylnego.

Sama cząsteczka nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów ani obsługi maszyn. Ponieważ jednak procedura obejmuje wprowadzenie do znieczulenia ogólnego, nie należy wykonywać skomplikowanych czynności, takich jak prowadzenie pojazdów lub obsługiwanie maszyn, w ciągu 24 godzin po zastosowaniu znieczulenia ogólnego.

Dystrybucja: objętość dystrybucji rzędu 0,064–0,279 l/kg (dawki 1,25–15 mg/kg soli dipotasowej padeliporfinu), co wskazuje na dystrybucję do płynu pozakomórkowego; u chorych z zaawansowanym miejscowo rakiem gruczołu krokowego (dawki 2 i 4 mg/kg) porównywalna, ok. 0,09–0,10 l/kg. Wiązanie z białkami osocza wysokie (99%). Metabolizm: minimalny – w badaniach in vitro na mikrosomach i frakcjach S9 ludzkiej wątroby nie stwierdzono żadnych metabolitów. Nie prowadzono badań ze znakowaniem radioizotopowym, dlatego nie można całkowicie wykluczyć pewnych przemian metabolicznych in vivo. Mało prawdopodobne, aby hamował enzymy CYP450. Nieprawdopodobne, by był substratem transporterów wychwytu wątrobowego OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OATP2B1, P-gp, BCRP, MRP2 ani BSEP. Nie hamuje P-gp, OAT1, OAT3, OCT2, OCT1, BCRP ani BSEP, może natomiast hamować OATP1B1 i OATP1B3. Eliminacja: klirens u zdrowych mężczyzn 0,0245–0,088 l/h/kg (dawki 1,25–15 mg/kg); u chorych z zaawansowanym miejscowo rakiem gruczołu krokowego (dawki 2 i 4 mg/kg) 0,04–0,06 l/h/kg. Okres półtrwania ok. 1,19 ± 0,08 godz. przy dawce 4 mg/kg. Wydalanie z moczem bardzo małe. Liniowość: Cmax liniowe dla dawek 1,25–15 mg/kg, co obejmuje zakres terapeutyczny. Zmienne towarzyszące: wiek, rasa, stan zdrowia oraz markery czynności wątroby najprawdopodobniej bez znaczącego ani biologicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę; masa ciała (60–120 kg) o niewielkim wpływie na parametry farmakokinetyczne przy dawkach do 5 mg/kg. Podeszły wiek: bardzo niewielu chorych >75 lat objęto pomiarami farmakokinetycznymi, więc nie wiadomo, czy występuje różnica względem chorych <75 lat.