Palopegteryparatyd

Grupa farmakoterapeutyczna: hormony wapniowo-fosforanowe, parathormony i analogi; kod ATC H05AA05. Prolek parathormonu (terapia zastępująca PTH). Mechanizm: endogenny parathormon (PTH) to polipeptyd 84-aminokwasowy wydzielany przez przytarczyce. Działa poprzez receptory parathormonu na powierzchni komórek, ulegające ekspresji m.in. w kości, nerkach i tkance nerwowej. Aktywacja PTH1R stymuluje obrót kostny, zwiększa wchłanianie zwrotne wapnia oraz wydalanie fosforanów w nerkach, a także nasila syntezę czynnej witaminy D. Palopegteryparatyd: prolek zawierający PTH(1-34) sprzężony z nośnikiem glikolu metoksypolietylenowego (mPEG) za pomocą łącznika TransCon. PTH(1-34) oraz jego główny metabolit PTH(1-33) wykazują powinowactwo do PTH1R i aktywują go w sposób zbliżony do endogennego PTH. W warunkach fizjologicznych PTH jest w sposób kontrolowany odszczepiany od palopegteryparatydu, co zapewnia ciągłą, ogólnoustrojową ekspozycję na aktywny PTH.

Przewlekła niedoczynność przytarczyc u dorosłych – jako terapia zastępcza parathormonem (PTH).

Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować personel medyczny doświadczony w rozpoznawaniu i leczeniu niedoczynności przytarczyc. Leczenie powinno być rozpoczęte i monitorowane przez lekarzy lub wykwalifikowany personel medyczny doświadczony w diagnostyce oraz leczeniu pacjentów z niedoczynnością przytarczyc. Podawany podskórnie. Musi być wstrzyknięty podskórnie w brzuch lub przednią część uda. Miejsca wstrzyknięcia należy codziennie zmieniać, wybierając jedno z czterech możliwych miejsc: brzuch (lewa lub prawa strona) oraz przednia część uda (lewego lub prawego). Dawkowanie ogólne: Zalecane dawki odnoszą się do mikrogramów PTH(1-34); dawkę dostosowuje się indywidualnie na podstawie stężenia wapnia w surowicy. Optymalna dawka po dostosowaniu to minimalna dawka wymagana do zapobiegania hipokalcemii – utrzymująca stężenie wapnia w surowicy w prawidłowym zakresie bez potrzeby suplementacji czynnymi formami witaminy D ani wapniem poza zalecaną suplementacją żywieniową dla populacji ogólnej (ogólnie mniej niż 600 mg na dobę). Przed rozpoczęciem: stężenie 25(OH) witaminy D w surowicy powinno być w zakresie prawidłowym, a stężenie wapnia stabilne w zakresie prawidłowym lub nieco poniżej niego (1,95–2,64 mmol/l [7,8–10,6 mg/dl]) na co najmniej 1 wartość laboratoryjną w ciągu dwóch tygodni przed pierwszą dawką. Rozpoczęcie: dawka początkowa 18 µg raz na dobę, ze stopniowym dostosowaniem o 3 µg co 7 dni. Zakres dawki: od 6 do 60 µg na dobę. Jeżeli w dniu pierwszej dawki stężenie wapnia w surowicy wynosi ≥ 2,07 mmol/l [≥ 8,3 mg/dl], czynną witaminę D (kalcytriol lub alfakalcydol) odstawia się tego samego dnia, a dawki suplementów wapnia utrzymuje. Dostosowanie i podtrzymanie: dawkę można zwiększać o 3 µg, jeżeli od poprzedniej zmiany upłynęło co najmniej 7 dni; nie wolno zwiększać częściej niż co 7 dni. W odpowiedzi na hiperkalcemię dawkę można zmniejszać o 3 µg nie częściej niż co 3 dni. Stężenie wapnia oznacza się 7 dni po pierwszej dawce. Po każdej kolejnej zmianie dawki (leku, czynnej witaminy D lub suplementów wapnia) stężenie wapnia oznacza się w ciągu 7–14 dni, monitorując objawy hipokalcemii lub hiperkalcemii. Dostosowań dawek dokonuje się tego samego dnia. Zakres prawidłowego stężenia wapnia przyjmowany przy dostosowaniu: od ≥ 2,07 do ≤ 2,64 mmol/l [od ≥ 8,3 do ≤ 10,6 mg/dl]. Bardzo duże stężenie wapnia w surowicy (≥ 3,00 mmol/l [≥ 12 mg/dl]): leczenie należy wstrzymać na 2 do 3 dni, a następnie ponownie sprawdzić stężenie wapnia w surowicy. Dawka podtrzymująca: dawka zapewniająca prawidłowe stężenie wapnia w surowicy bez potrzeby suplementacji czynną witaminą D ani dawkami terapeutycznymi wapnia. Opcjonalnie można kontynuować suplementację wapniem wystarczającą do spełnienia wymogów dietetycznych (≤ 600 mg na dobę). W celu osiągnięcia prawidłowych stężeń w surowicy konieczna może być suplementacja 25(OH) witaminą D (nieczynną witaminą D). Dawki > 30 µg na dobę: podaje się jako dwie pojedyncze dawki wstrzykiwane kolejno w różne miejsca wstrzyknięć. Schematy podziału: 33 µg (15+18), 36 µg (18+18), 39 µg (18+21), 42 µg (21+21), 45 µg (21+24), 48 µg (24+24), 51 µg (24+27), 54 µg (27+27), 57 µg (27+30), 60 µg (30+30) na dobę. Maksymalna dawka: 60 µg na dobę; pacjenci przyjmujący dawkę maksymalną z utrzymującą się hipokalcemią mogą wymagać jednoczesnego podawania terapeutycznego wapnia i (lub) czynnych postaci witaminy D. Pominięta dawka: jeśli pominięto o mniej niż 12 godzin – podać jak najszybciej; jeśli o więcej niż 12 godzin – pominąć, a następną podać zgodnie z planem. Przerwanie/odstawienie: należy unikać przerywania codziennego podawania, aby zminimalizować wahania stężenia PTH w surowicy; przerwanie lub odstawienie leczenia może spowodować hipokalcemię. Po przerwie ≥ 3 kolejnych dni obserwować objawy hipokalcemii oraz rozważyć oznaczenie wapnia w surowicy. Jeśli wskazane, wznowić suplementację wapniem i czynną witaminą D; leczenie wznowić przepisaną dawką jak najszybciej, a przy wznowieniu oznaczyć wapń w surowicy i dostosować dawki. Osoby w starszym wieku: nie jest wymagane dostosowanie dawki zależnie od wieku. Zaburzenia czynności wątroby: nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby – stosować z ostrożnością. Zaburzenia czynności nerek: nie jest wymagane dostosowanie dawki przy eGFR ≥ 30 ml/min.

Bezwzględne przeciwwskazania: - rzekoma niedoczynność przytarczyc Ostrożnie: - ryzyko ciężkiej hiperkalcemii, największe przy rozpoczynaniu leczenia lub zwiększaniu dawki - ryzyko ciężkiej hipokalcemii - jednoczesne stosowanie glikozydów nasercowych ze względu na predyspozycję do toksyczności naparstnicy - ciężkie zaburzenia czynności nerek lub wątroby - nowotwory szkieletu i przerzuty do kości - przebyta lub aktualna radioterapia układu kostnego - niewyjaśniony wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej swoistej dla kości - choroby metaboliczne kości ze zwiększonym bazowym ryzykiem kostniakomięsaka, np. choroba Pageta kości - zwiększone ryzyko złamań z powodu kruchości kości

Glikozydy nasercowe (np. digoksyna, digitoksyna): wąski wskaźnik terapeutyczny, a na ich działanie wpływa wapń; przy jednoczesnym stosowaniu konieczna obserwacja pod kątem objawów przedmiotowych i podmiotowych toksyczności naparstnicy. Leki mogące wpływać na stężenie wapnia w surowicy oraz zmieniać odpowiedź terapeutyczną: bisfosfoniany, denosumab, romosozumab, tiazydowe i pętlowe diuretyki, kortykosteroidy układowe oraz lit; przy jednoczesnym leczeniu wskazane monitorowanie kalcemii.

Najczęściej obserwowane: reakcje w miejscu wstrzyknięcia, ból głowy oraz parestezja; najpoważniejszą reakcją była hiperkalcemia. Bardzo często: ból głowy, parestezja; nudności; reakcje w miejscu wstrzyknięcia, zmęczenie. Często: hiperkalcemia, hipokalcemia; zawroty głowy, omdlenie, stan przedomdleniowy; palpitacje, zespół posturalnej tachykardii ortostatycznej; niedociśnienie ortostatyczne; ból jamy ustnej i gardła; biegunka, zaparcia, wymioty, dyskomfort w jamie brzusznej, ból w jamie brzusznej; wysypka, reakcja nadwrażliwości na światło; ból stawów, mialgia, drżenie mięśni, ból mięśniowo-szkieletowy; astenia, pragnienie. Niezbyt często: nadciśnienie; nokturia; dyskomfort w klatce piersiowej, ból w klatce piersiowej. Częstość nieznana: wielomocz; zmniejszona gęstość kości. Uwagi dot. charakteru i przebiegu: w przypadku szeregu reakcji (m.in. hiperkalcemii, parestezji, zawrotów głowy, nudności, biegunki, reakcji w miejscu wstrzyknięcia) pierwsze wystąpienie pojawiało się niemal wyłącznie w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia, w okresie dostosowywania dawki. Częstość hiperkalcemii była wyższa niż przy placebo; objawową hiperkalcemię zgłoszono u 8,6% pacjentów, a wszystkie przypadki wystąpiły w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia. Objawy związane z rozszerzeniem naczyń krwionośnych: obejmowały posturalne zawroty głowy, ból głowy, palpitacje, zespół posturalnej tachykardii ortostatycznej, niedociśnienie ortostatyczne, obniżone ortostatyczne ciśnienie krwi i omdlenie; występowały częściej podczas pierwszych 3 miesięcy leczenia; zwykle przemijające, ustępujące bez leczenia, bez przypadków poważnych ani prowadzących do przerwania leczenia. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia: najczęściej zgłaszane, z medianą czasu wystąpienia 2,5 dnia i częstością 21,6%; obejmowały rumień, zasinienie, ból, krwotok, wysypkę oraz obrzęk w miejscu wstrzyknięcia. Immunogenność: mogą pojawić się przeciwciała przeciwko substancji; odsetek pacjentów z dodatnim wynikiem był niski – 0,7% z niskim mianem przeciwciał nieneutralizujących przeciw PTH oraz 5% z niskim mianem przeciwciał przeciw PEG. U 2,2% pacjentów z wcześniej nabytymi przeciwciałami przeciw PEG obserwowano przejściowy wpływ na farmakokinetykę (zwiększony klirens całkowitego PTH i mPEG, zmniejszenie stężenia PTH) oraz obniżenie stężenia wapnia w surowicy.

Brak lub jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania w ciąży. W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Nie można jednak wykluczyć zagrożenia dla kobiety ciężarnej lub rozwijającego się płodu. Decyzję o rozpoczęciu lub przerwaniu leczenia w ciąży należy oprzeć na ocenie stosunku możliwych zagrożeń do korzyści dla ciężarnej. Zalecane monitorowanie stężenia wapnia w surowicy u ciężarnych z niedoczynnością przytarczyc. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy palopegteryparatyd przenika do mleka kobiecego. Wobec braku wchłaniania po podaniu doustnym niekorzystny wpływ na dziecko karmione piersią jest mało prawdopodobny. Zalecane monitorowanie stężenia wapnia w surowicy u karmiących z niedoczynnością przytarczyc. Płodność: nie przeprowadzono badań wpływu palopegteryparatydu na płodność człowieka. Dane z badań na zwierzętach nie wskazują na upośledzenie płodności.

Brak lub nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. U części pacjentów mogą jednak wystąpić zawroty głowy, stan przedomdleniowy, omdlenia i (lub) niedociśnienie ortostatyczne. W razie takich objawów należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn do czasu ich ustąpienia.

Wchłanianie: po codziennym podaniu podskórnym uwalnia PTH w mechanizmie autoodszczepienia łącznika TransCon zgodnie z kinetyką pierwszorzędową, zapewniając ciągłą 24-godzinną ekspozycję. Przy dawce odpowiadającej 18 µg PTH(1-34)/dobę przewidywane C max palopegteryparatydu wynosi 5,18 ng/ml, a uwalnianego PTH 6,9 pg/ml, z medianą T max 4 godziny. Po wielokrotnych dawkach podskórnych w zakresie 12–24 µg PTH(1-34)/dobę stężenia rosną proporcjonalnie do dawki, osiągając stan stacjonarny odpowiednio w ciągu ok. 10 dni (palopegteryparatyd) i 7 dni (uwalniany PTH). Niski stosunek stężenia maksymalnego do minimalnego w stanie stacjonarnym: ok. 1,1 dla palopegteryparatydu i 1,5 dla uwalnianego PTH. Kumulacja po wielu dawkach do 18-krotności AUC. Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji ok. 4,8 l dla palopegteryparatydu i do 8,7 l dla uwalnianego PTH. Metabolizm: uwalniany PTH obejmuje PTH(1-34) oraz metabolit PTH(1-33). PTH jest metabolizowany i usuwany w nerkach. W wątrobie większość PTH ulega rozszczepieniu przez katepsyny; w nerkach niewielka ilość PTH wiąże się z receptorem PTH1R, jednak większość jest wydalana przez filtrację kłębuszkową. Eliminacja: u zdrowych dorosłych klirens palopegteryparatydu w stanie stacjonarnym ok. 0,58 l/dobę, przewidywany okres półtrwania 70 godzin. Pozorny okres półtrwania uwalnianego PTH ok. 60 godzin. Szczególne grupy: farmakokinetyka uwalnianego PTH niezależna od płci i masy ciała. Wiek (19–76 lat) nie wpływa na farmakokinetykę uwalnianego PTH. Zaburzenia czynności nerek: stosowany u pacjentów z niedoczynnością przytarczyc i eGFR ≥ 30 ml/min bez konieczności dostosowania dawki poza algorytmem badania. Brak badań u chorych z zaburzeniem czynności nerek (< 30 ml/min) lub dializowanych. W badaniu z pojedynczą dawką u osób bez niedoczynności przytarczyc ekspozycja na palopegteryparatyd i stężenia wapnia w surowicy były podobne przy łagodnym, umiarkowanym i ciężkim upośledzeniu czynności nerek jak u osób bez takich zaburzeń.