Patyzyran

Grupa: inne leki wpływające na układ nerwowy (ATC N07XX12). Patisyran to dwuniciowy mały interferujący RNA (siRNA) skierowany przeciwko utrwalonej sekwencji w nietranslacyjnym rejonie 3' mRNA TTR – zarówno formy wariantowej, jak i niezmutowanej. Występuje w postaci nanocząsteczek lipidowych dostarczających siRNA do hepatocytów – głównego źródła krążącego białka TTR. Poprzez mechanizm interferencji RNA (RNAi) wywołuje katalityczny rozpad mRNA TTR w wątrobie, zmniejszając stężenie białka TTR w surowicy. Farmakodynamika: po pojedynczej dawce 300 µg/kg mc. średnie stężenie TTR w surowicy obniża się o ok. 80% w ciągu 10–14 dni. Po dawkowaniu wielokrotnym co 3 tygodnie średnie obniżenie TTR po 9 i 18 miesiącach wynosi odpowiednio 83% i 84%, a efekt utrzymuje się przy stałym podawaniu. TTR w surowicy jest nośnikiem białka wiążącego retinol, ułatwiającym transport witaminy A we krwi. W ciągu 18 miesięcy średnie obniżenie stężenia białka wiążącego retinol wynosi 45%, a witaminy A – 62%.

Dziedziczna amyloidoza transtyretynowa (hATTR) u dorosłych z polineuropatią w I lub II stadium zaawansowania.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężka nadwrażliwość, w tym anafilaksja Ostrożnie: - ryzyko reakcji związanych z infuzją, najczęściej podczas pierwszych dwóch infuzji - możliwość niedociśnienia tętniczego i omdlenia w przebiegu reakcji infuzyjnej - niedobór witaminy A wskutek obniżenia stężenia białka TTR w surowicy - niedobór witaminy A poniżej dolnej granicy normy wymagający wyrównania przed rozpoczęciem leczenia oraz oceny objawów okulistycznych - objawy okulistyczne sugerujące niedobór witaminy A: upośledzone widzenie nocne, uporczywy zespół suchego oka, zapalenie oka, zapalenie, owrzodzenie, zgrubienie lub perforacja rogówki - ryzyko wad wrodzonych płodu przy zbyt dużym lub zbyt małym stężeniu witaminy A w pierwszych 60 dniach ciąży - konieczność wykluczenia ciąży przed leczeniem oraz stosowania skutecznej antykoncepcji u kobiet zdolnych do zajścia w ciążę

Nie prowadzono formalnych badań interakcji. In vitro, w stężeniach przekraczających istotne klinicznie, obserwowano indukcję oraz zależną od czasu inhibicję CYP2B6. Wypadkowy wpływ in vivo na substraty CYP2B6 (bupropion, efawirenz) pozostaje nieznany; nie oczekuje się natomiast, aby substancja podlegała działaniu inhibitorów lub induktorów cytochromu P450 ani sama wywoływała interakcje z lekami metabolizowanymi tą drogą. Wpływ na oznaczenia laboratoryjne: TTR w surowicy jest nośnikiem białka wiążącego retinol, uczestniczącego w transporcie witaminy A; obniżenie stężenia TTR skutkuje zmniejszeniem stężenia białka wiążącego retinol oraz witaminy A w surowicy. Ponieważ przy braku białka wiążącego retinol transport i wychwyt tkankowy witaminy A mogą przebiegać innymi drogami, wyniki oznaczeń stężenia witaminy A w trakcie leczenia nie odzwierciedlają jej całkowitej zawartości w organizmie i nie powinny służyć do ustalania dawki witaminy A w suplementacji.

Najczęściej: obrzęk obwodowy (29,7%) oraz reakcje związane z infuzją (18,9%). Bardzo często: reakcje związane z infuzją; obrzęki obwodowe. Często: zapalenie oskrzeli; zapalenie zatok; zapalenie błony śluzowej nosa; zawroty głowy; duszność; niestrawność; rumień; bóle stawów; kurcze mięśni. Niezbyt często: wynaczynienie. Reakcje związane z infuzją (IRR): ból stawów lub o innej lokalizacji (w tym ból pleców, karku, ból mięśniowo-szkieletowy), zaczerwienienie (rumień twarzy, wzrost ucieplenia skóry), nudności, ból brzucha, duszność lub kaszel, dysfonia, dyskomfort lub ból w klatce piersiowej, ból głowy, wysypka, świąd, dreszcze, zawroty głowy, zmęczenie, przyspieszona akcja serca lub kołatanie serca, niedociśnienie tętnicze (któremu może towarzyszyć omdlenie), nadciśnienie tętnicze, obrzęk twarzy. Nasilenie IRR łagodne (95,2%) lub umiarkowane (4,8%); pierwsza reakcja w 78,6% przypadków w trakcie pierwszych 2 infuzji, z częstością malejącą w czasie. U niektórych IRR utrzymywały się po 18 miesiącach leczenia, a u nielicznych występowały często; w części przypadków konieczne przerwanie infuzji. Obrzęk obwodowy: wyłącznie o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym, nieprowadzący do przerwania leczenia, z częstością malejącą w czasie. Immunogenność: u 7 ze 194 (3,6%) pacjentów wytworzenie przeciwciał przeciwlekowych podczas leczenia; miana niskie i przemijające, bez wpływu na skuteczność, bezpieczeństwo, farmakokinetykę ani farmakodynamikę.

Zmniejsza stężenie witaminy A w surowicy; zarówno nadmiar, jak i niedobór witaminy A mogą zwiększać ryzyko wad wrodzonych płodu. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć ciążę, a kobiety zdolne do zajścia w ciążę muszą stosować skuteczną antykoncepcję, kontynuowaną podczas całego leczenia. Przy planowaniu ciąży należy przerwać leczenie oraz suplementację witaminy A i monitorować jej stężenie w surowicy do powrotu do wartości prawidłowych. Ciąża: brak danych o stosowaniu u kobiet w ciąży. Dane z badań na zwierzętach dotyczące toksycznego wpływu na rozrodczość są niewystarczające. Ze względu na potencjalne ryzyko działania teratogennego wynikające z niewyrównanego stężenia witaminy A, nie należy stosować w ciąży, chyba że stan kliniczny pacjentki tego wymaga. We wczesnej ciąży zalecane oznaczenie stężenia tyreotropiny (TSH) oraz witaminy A. W razie nieplanowanej ciąży płód wymaga dokładnego monitorowania, zwłaszcza w pierwszym trymestrze. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy przenika do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego piersią noworodka lub niemowlęcia. W badaniach na zwierzętach stwierdzono przenikanie niewielkich ilości składowych lipidowych DLin-MC3 DMA i PEG2000-C-DMG do mleka. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią albo leczenia podejmuje się z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi; w badaniach na zwierzętach nie wykazano wpływu na płodność samców ani samic.

Nie wywiera wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Ponad 95% patisyranu krążącego we krwi związane jest z nanocząsteczkami lipidowymi. W schemacie 300 µg/kg mc. co 3 tygodnie stan stacjonarny osiągany jest po 24 tygodniach leczenia. Dystrybucja: w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza; in vitro wiązanie z ludzką albuminą surowicy i α1-kwaśną glikoproteiną ≤ 2,1%. Objętość dystrybucji patisyranu, DLin-MC3-DMA i PEG2000-C-DMG w stanie stacjonarnym wynosi odpowiednio 0,26 ± 0,20 l/kg, 0,47 ± 0,24 l/kg oraz 0,13 ± 0,05 l/kg. Metabolizm: patisyran jest rozkładany przez nukleazy do nukleotydów różnej długości. DLin-MC3-DMA metabolizowany głównie w procesie hydrolizy do kwasu 4-dimetyloaminomasłowego (DMBA); PEG2000-C-DMG metabolizowany w niewielkim stopniu lub wcale. Patisyran nie jest substratem enzymów cytochromu P450. Eliminacja: klirens osoczowy patisyranu w stanie stacjonarnym 3,0 ± 2,5 ml/godz./kg mc., okres półtrwania (t1/2β) 3,2 ± 1,8 dnia. W moczu w postaci niezmienionej odzyskiwano <1% podanej dawki patisyranu. Dla DLin-MC3-DMA: klirens 2,1 ± 0,8 ml/h/kg mc.; po 96 godz. w moczu odzyskiwano ok. 5,5% w postaci metabolitów. Klirens PEG2000-C-DMG 2,1 ± 0,6 ml/h/kg mc.; u szczurów i małp wydalany w postaci niezmienionej z żółcią. Liniowość: w zakresie dawek 10–500 µg/kg mc. ekspozycja na patisyran i składowe lipidowe rośnie wprost proporcjonalnie do dawki; przy długotrwałym dawkowaniu 300 µg/kg co 3 tygodnie farmakokinetyka liniowa, zależna od czasu. Populacje szczególne – czynność nerek: brak wpływu zaburzeń czynności nerek łagodnych lub umiarkowanych (eGFR od ≥30 do <90 ml/min/1,73 m²) na ekspozycję na patisyran oraz zmniejszenie stężenia TTR w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub krańcową niewydolnością nerek. Czynność wątroby: brak wpływu łagodnych zaburzeń czynności wątroby (bilirubina ≤1×GGN i AspAT >1×GGN lub bilirubina >1,0 do 1,5×GGN i jakakolwiek wartość AspAT) na ekspozycję na patisyran ani na redukcję stężenia TTR wobec pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Nie badano stosowania u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby. Po przeszczepie wątroby: u pacjentów z amyloidozą hATTR poddanych uprzednio przeszczepowi wątroby parametry farmakokinetyczne w stanie stacjonarnym oraz redukcja stężenia TTR były porównywalne do obserwowanych u nietransplantowanych. Wiek, płeć, rasa: brak istotnych różnic w parametrach farmakokinetycznych w stanie stacjonarnym ani w zmniejszeniu stężenia TTR zależnych od płci lub rasy. Nie stwierdzono istotnych różnic parametrów farmakokinetycznych ani redukcji TTR związanych z wiekiem. Masa ciała: brak danych dotyczących pacjentów o masie ciała ≥110 kg.