Pegcetakoplan

Lek immunosupresyjny, inhibitor dopełniacza; kod ATC L04AJ03. Symetryczna cząsteczka zbudowana z dwóch identycznych pentadekapeptydów połączonych kowalencyjnie z końcami liniowej cząsteczki PEG o masie 40 kDa. Fragmenty peptydowe wiążą się ze składową dopełniacza C3 i C3b i wywierają silne działanie hamujące na kaskadę dopełniacza. Fragment PEG 40 kDa zwiększa rozpuszczalność i wydłuża czas obecności produktu w organizmie po podaniu. Wiąże się z dużym powinowactwem z białkiem dopełniacza C3 i jego fragmentem aktywacyjnym C3b, regulując rozkład C3 i tworzenie efektorów na dalszym etapie kaskady aktywacji dopełniacza. Działa na wcześnie działające efektory aktywacji dopełniacza (C3 i C3b), hamując aktywację inicjowaną przez wszystkie szlaki dopełniacza – alternatywny, klasyczny i lektynowy. Poprzez ukierunkowanie na C3b hamuje również aktywność konwertazy C3 szlaku alternatywnego jako dodatkowy mechanizm działania w kaskadzie dopełniacza. PNH: do hemolizy pozanaczyniowej (EVH) przyczynia się opsonizacja przez C3b, natomiast hemoliza wewnątrznaczyniowa (IVH) zachodzi z udziałem kompleksu atakującego błonę (MAC) na dalszym etapie kaskady aktywacji. Działając na wcześniejsze etapy kaskady niż C3b i formowanie MAC, kontroluje mechanizmy prowadzące do EVH i IVH. C3G i pierwotne IC-MPGN: choroby te cechuje nadmierne odkładanie produktów rozkładu C3 w kłębuszkach nerkowych, prowadzące do uszkodzenia miąższu nerkowego i zaburzeń czynności nerek. Hamowanie C3 bezpośrednio przeciwdziała nieprawidłowej aktywacji C3 i modyfikuje chorobę podstawową poprzez zmniejszenie nadmiernego odkładania produktów rozkładu C3 w kłębuszkach nerkowych. Hamowanie konwertazy C3 szlaku alternatywnego poprzez ukierunkowanie na C3b dodatkowo zapobiega odkładaniu się produktów rozkładu C3 w kłębuszkach nerkowych.

Napadowa nocna hemoglobinuria (PNH) – w monoterapii u dorosłych z niedokrwistością hemolityczną. Glomerulopatia C3 (C3G) oraz pierwotne błoniasto-rozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek z kompleksami immunologicznymi (IC-MPGN) – u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 do 17 lat, w skojarzeniu z inhibitorem układu renina-angiotensyna (RAS), z wyjątkiem przypadków nietolerancji lub przeciwwskazania do inhibitora RAS.

Leczenie rozpoczyna się pod nadzorem lekarza doświadczonego w prowadzeniu chorób hematologicznych lub nerek. Pegcetakoplan może być podawany przez personel medyczny, pacjenta lub opiekuna po odpowiednim poinstruowaniu. U pacjentów dobrze tolerujących leczenie w doświadczonych ośrodkach można rozważyć samodzielne podawanie i wykonywanie infuzji w domu, na podstawie oceny i zalecenia lekarza prowadzącego. Droga podania: wyłącznie podskórnie, za pomocą dostępnej w sprzedaży strzykawkowej pompy infuzyjnej lub umieszczonego na ciele systemu do podawania leku. PNH – dorośli: infuzja podskórna 1 080 mg dwa razy na tydzień, za pomocą pompy strzykawkowej lub systemu dostarczającego dawki do 20 mL. Dawki podaje się w dniu 1. i dniu 4. każdego tygodnia leczenia. PNH jest chorobą przewlekłą – leczenie zaleca się kontynuować przez całe życie, o ile nie ma wskazań klinicznych do przerwania. Zmiana leczenia z inhibitora C5: przez pierwsze 4 tygodnie pegcetakoplan 1 080 mg podskórnie dwa razy na tydzień dodatkowo do dotychczasowej dawki inhibitora C5, aby zminimalizować ryzyko hemolizy po nagłym przerwaniu. Po 4 tygodniach inhibitor C5 odstawia się, a pegcetakoplan kontynuuje w monoterapii. Przy przerywaniu innych inhibitorów dopełniacza przed osiągnięciem stanu stacjonarnego pegcetakoplanu należy zachować ostrożność. Dostosowanie dawki w PNH: schemat można zmienić na 1 080 mg co trzy dni (dzień 1., 4., 7., 10., 13. itd.), jeśli u pacjenta stężenie LDH przekracza 2 × górną granicę normy. Po zwiększeniu dawki stężenie LDH monitoruje się dwa razy na tydzień przez co najmniej 4 tygodnie. C3G i pierwotne IC-MPGN – dorośli: infuzja podskórna dwa razy na tydzień, za pomocą pompy strzykawkowej lub systemu dostarczającego dawki do 20 mL, w dawce 1 080 mg; dawki w dniu 1. i dniu 4. każdego tygodnia leczenia. C3G i pierwotne IC-MPGN są chorobami przewlekłymi – nie zaleca się przerywania leczenia, o ile nie ma wskazań klinicznych do przerwania. C3G i pierwotne IC-MPGN – młodzież: schemat dawkowania opiera się na masie ciała pacjenta. Potransplantacyjna nawrotowa C3G lub pierwotne IC-MPGN: rozpoznanie ustala się na podstawie biopsji przeszczepu nerki. Leczenie można rozpocząć przed wystąpieniem objawów klinicznych, takich jak zmniejszenie eGFR lub zwiększenie stosunku białka do kreatyniny w moczu. Pominięcie dawki: należy ją podać możliwie jak najszybciej, a następnie powrócić do zwykłego schematu, nawet jeśli spowoduje to skrócenie odstępu między dawką zastępczą a kolejną dawką do mniej niż 3 dni. Osoby w podeszłym wieku: nie ma dowodów wskazujących, że podczas leczenia osób w podeszłym wieku wymagane jest stosowanie jakichkolwiek specjalnych środków ostrożności. Sposób podania (technika): przy pompie strzykawkowej infuzja w brzuch, uda, biodra lub górną część ramion; miejsca infuzji oddalone o co najmniej 7,5 cm i zmieniane między podaniami; czas trwania ok. 30 minut (dwa miejsca) lub ok. 60 minut (jedno miejsce). Przy systemie umieszczonym na ciele infuzja w miejsce na brzuchu, ze zmianą miejsc między podaniami; czas trwania zwykle 30–60 minut. Unika się infuzji w skórę tkliwą, posiniaczoną, zaczerwienioną lub twardą oraz w tatuaże, blizny i rozstępy. Infuzję rozpoczyna się niezwłocznie po pobraniu do strzykawki i podaje w ciągu 2 godzin po przygotowaniu strzykawki.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nieleczone zakażenie bakteriami otoczkowymi (Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae) - brak aktualnego szczepienia przeciw Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae i Haemophilus influenzae, o ile nie stosuje się profilaktycznej antybiotykoterapii przez 2 tygodnie po szczepieniu - dziedziczna nietolerancja fruktozy Ostrożnie: - predyspozycja do ciężkich zakażeń bakteriami otoczkowymi (Neisseria meningitidis, Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae) - reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja – konieczne natychmiastowe przerwanie infuzji - reakcje w miejscu wstrzyknięcia przy podaniu podskórnym - ryzyko ciężkiej hemolizy wewnątrznaczyniowej po przerwaniu leczenia u pacjentów z PNH - konieczność regularnego monitorowania hemolizy (LDH) u pacjentów z PNH - nieznany długotrwały wpływ akumulacji glikolu polietylenowego na nerki i inne narządy – zalecane monitorowanie czynności nerek - kobiety w wieku rozrodczym – skuteczna antykoncepcja w trakcie leczenia i przez co najmniej 8 tygodni po ostatniej dawce - zakłócanie badań koagulologicznych z odczynnikami krzemionkowymi (fałszywie wydłużony aPTT)

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Dane in vitro wskazują na małą zdolność pegcetakoplanu do klinicznie istotnych interakcji z lekami.

Profil zależy od wskazania i drogi podania. W PNH najczęstsze są reakcje w miejscu wstrzyknięcia: rumień, świąd, obrzęk, ból i zasinienie w miejscu wstrzyknięcia. Bardzo często (PNH): zakażenia górnych dróg oddechowych; zakażenie dróg moczowych; hemoliza; ból głowy; zawroty głowy; kaszel; ból brzucha; biegunka; ból pleców; ból kończyn; gorączka; zmęczenie; reakcje w miejscu infuzji; powikłania poszczepienne. Także ból stawów. Często (PNH): posocznica; COVID-19, zakażenie żołądka i jelit, zakażenie grzybicze, zakażenie skóry, zakażenie w obrębie jamy ustnej; zakażenie ucha; zakażenie, zakażenia dróg oddechowych, zakażenie wirusowe, zakażenie bakteryjne, zakażenie pochwy, zakażenie oka; małopłytkowość; neutropenia; hipokaliemia; nadciśnienie tętnicze; duszność, ból jamy ustnej i gardła, przekrwienie błony śluzowej nosa; krwawienie z nosa; nudności; rumień, wysypka, pokrzywka; ból mięśni; skurcze mięśni; ostre uszkodzenie nerek; chromaturia; zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie stężenia bilirubiny. Niezbyt często (PNH): zapalenie szyjki macicy, zakażenie krocza; zapalenie płuc; ropień jamy nosowej, gruźlica, kandydoza przełyku, zapalenie płuc wywołane przez COVID-19, ropień odbytu. W C3G i pierwotnym IC-MPGN najczęstsze są reakcje w miejscu infuzji i infekcje górnych dróg oddechowych. Bardzo często (C3G/IC-MPGN): grypa; zakażenia górnych dróg oddechowych; reakcja nadwrażliwości; ból głowy; biegunka; nudności; ostre uszkodzenie nerek; gorączka; reakcje w miejscu infuzji. Często (C3G/IC-MPGN): zakażenie dróg moczowych; zakażenia oportunistyczne; zakażenie ucha; zapalenie płuc; małopłytkowość; neutropenia; hipokaliemia; kaszel; krwawienie z nosa; ból kończyn; ból mięśni; zmęczenie. Najczęstsze ciężkie działania niepożądane w PNH to hemoliza i posocznica. W C3G i pierwotnym IC-MPGN najczęstsze ciężkie działania to ostre uszkodzenie nerek i zapalenie płuc. Zakażenia bakteriami otoczkowymi: w badaniach klinicznych dotyczących C3G i pierwotnego IC-MPGN odnotowano cztery ciężkie zakażenia dróg oddechowych wywołane przez bakterie otoczkowe: zapalenie nagłośni, pneumokokowe zapalenie płuc i atypowe zapalenie płuc, które doprowadziły do przerwania stosowania leku, oraz zapalenie płuc wywołane przez Haemophilus bez konieczności dostosowania dawki. Posocznica w PNH obejmuje jeden przypadek wstrząsu septycznego i jeden przypadek wywołany przez bezotoczkową bakterię Neisseria meningitidis. Zakażenia oportunistyczne w C3G/IC-MPGN obejmowały zakażenie wywołane przez Herpes zoster (w tym Herpes zoster meningoencephalitis) i Pneumocystis jirovecii. Hemoliza w PNH bywa ciężka i prowadzi do przerwania leczenia lub zwiększenia dawki – u dziewiętnastu pacjentów zgłoszono wystąpienie hemolizy podczas badania dotyczącego PNH APL2-302; siedem przypadków zgłoszono jako ciężkie, a 5 przypadków doprowadziło do przerwania stosowania pegcetakoplanu, a u 10 pacjentów dawka została zwiększona. Ostre uszkodzenie nerek: w badaniach klinicznych dotyczących C3G i pierwotnego IC-MPGN zgłoszono 10 ciężkich przypadków ostrego uszkodzenia nerek u 8 pacjentów (5,7%) leczonych pegcetakoplanem, z czego 5 przypadków zaobserwowano u 4 pacjentów po przeszczepie. Populacja potransplantacyjna: u pacjentów z potransplantacyjną nawrotową C3G lub pierwotnym IC-MPGN profil bezpieczeństwa wydawał się zgodny z profilem całej populacji, chociaż częstość występowania poważnych i ciężkich zdarzeń niepożądanych była większa. Młodzież: u pacjentów z grupy młodzieży z C3G lub pierwotnym IC-MPGN w wieku od 12 do 17 lat profil bezpieczeństwa wydawał się zgodny z ogólnymi wynikami, a najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym były reakcje w miejscu infuzji.

Dane o stosowaniu u kobiet w ciąży są ograniczone; w badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję. Niezalecany w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Skuteczna antykoncepcja zalecana w trakcie leczenia i przez co najmniej 8 tygodni po ostatniej dawce. U planujących ciążę stosowanie można rozważyć po ocenie zagrożeń i korzyści. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy przenika do mleka ludzkiego; potencjalne wchłanianie i szkodliwy wpływ na dziecko karmione piersią nie są znane. W badaniach na zwierzętach stwierdzono niewielkie przenikanie do mleka małp (poniżej 1%, farmakologicznie nieistotne). Klinicznie istotne narażenie dziecka karmionego piersią jest mało prawdopodobne. Zaleca się przerwanie karmienia piersią podczas leczenia. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u zwierząt i u ludzi. W badaniach toksyczności nie stwierdzono nieprawidłowości mikroskopowych w narządach rozrodczych samców i samic małp.

Nie wpływa lub wpływa w stopniu nieistotnym na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Wchłanianie: po infuzji podskórnej wchłaniany stopniowo do krążenia ogólnoustrojowego, z medianą T max 108–144 h (4,5–6,0 dni) po pojedynczej dawce podskórnej u zdrowych ochotników. Biodostępność dawki podskórnej ok. 76%. Stan stacjonarny: w PNH przy dawce 1 080 mg dwa razy na tydzień osiągany po ok. 4–6 tyg. od pierwszej dawki; w C3G lub pierwotnym IC-MPGN po ok. 4–8 tyg. od pierwszej dawki, z utrzymaniem stężeń terapeutycznych do 52. tyg. Dystrybucja: średnia objętość dystrybucji ok. 3,98 L w PNH; centralna objętość dystrybucji ok. 4,31 L u dorosłych z C3G lub pierwotnym IC-MPGN. Metabolizm: z uwagi na pegylowaną strukturę peptydową katabolizowany na szlakach katabolicznych do małych peptydów, aminokwasów i PEG. Nie hamuje ani nie indukuje badanych izoform CYP; nie jest substratem ani inhibitorem ludzkich transporterów wychwytu lub wypływu. Eliminacja: główną drogą eliminacji fragmentu peptydowego jest wydalanie z moczem (badanie ze znakowanym radioaktywnie lekiem u małp Cynomolgus); PEG również wydalany przez nerki. W PNH średni klirens 0,015 L/h, mediana efektywnego t1/2 w fazie eliminacji 8,6 dnia; u dorosłych z C3G lub pierwotnym IC-MPGN klirens ok. 0,012 L/h, mediana końcowego t1/2 10,1 dnia. Liniowość: ekspozycja rośnie proporcjonalnie do dawki w zakresie 45–1 440 mg. Populacje szczególne: bez wpływu wieku (12–81 lat), rasy i płci na farmakokinetykę. Masa ciała: u pacjentów 50 kg ok. 20% wyższe średnie stężenie w stanie stacjonarnym niż u pacjenta referencyjnego 70 kg, a przy 40 kg (PNH) o ok. 45% wyższe. Młodzież: masa ciała (12–17 lat) wpływa na klirens i objętość dystrybucji, a schemat dawkowania u młodzieży z C3G lub pierwotnym IC-MPGN opiera się na masie ciała. Zaburzenia czynności nerek: w badaniu u 8 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami nerek (CrCl <30 mL/min wg Cockcrofta-Gaulta; u 4 <20 mL/min) nie stwierdzono wpływu na farmakokinetykę pojedynczej dawki 270 mg. eGFR bez klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję w analizie zbiorczej. Brak danych klinicznych u pacjentów z ESRD wymagających dializy.