Pegfilgrastym

Klasa: lek immunostymulujący, czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF); kod ATC L03AA13. Ludzki czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) jest glikoproteiną regulującą procesy wytwarzania i uwalniania granulocytów obojętnochłonnych ze szpiku kostnego. Pegfilgrastym stanowi koniugat kowalencyjny rekombinowanego ludzkiego G-CSF (r-metHuG-CSF) z jedną cząsteczką glikolu polietylenowego (PEG), o masie cząsteczkowej 20 kDa. W porównaniu z filgrastymem ma dłuższy okres półtrwania na skutek mniejszego klirensu nerkowego. Mechanizm: identyczny jak filgrastymu – powoduje znaczące zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych w krwi obwodowej w ciągu 24 godzin od podania oraz niewielkie zwiększenie liczby monocytów i (lub) limfocytów. Granulocyty obojętnochłonne wytwarzane po podaniu pegfilgrastymu wykazują prawidłową lub wzmożoną aktywność chemotaktyczną i fagocytarną, podobnie jak po podaniu filgrastymu. G-CSF, poza stymulacją rozwoju i dojrzewania prekursorów hematopoetycznych, nasila chemotaksję i fagocytozę neutrofilów, zwiększa aktywność oksydacyjną, aktywność bakteriobójczą oraz cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał i opóźnia apoptozę neutrofilów. Efekty pozahematologiczne: podobnie jak w przypadku innych hematopoetycznych czynników wzrostu, w warunkach in vitro wykazano, że G-CSF stymuluje ludzkie komórki śródbłonkowe. W warunkach in vitro G-CSF może stymulować wzrost komórek szpikowych, w tym komórek nowotworowych; podobne działanie obserwowano również in vitro w stosunku do komórek niepochodzących ze szpiku kostnego.

Skrócenie czasu trwania neutropenii i zmniejszenie częstości występowania gorączki neutropenicznej u dorosłych pacjentów leczonych chemioterapią cytotoksyczną z powodu choroby nowotworowej (z wyjątkiem przewlekłej białaczki szpikowej i zespołów mielodysplastycznych).

Leczenie powinno być wdrożone i nadzorowane przez lekarzy z doświadczeniem w dziedzinie onkologii i (lub) hematologii. Dorośli: jedna dawka zawierająca 6 mg pegfilgrastymu w każdym cyklu chemioterapii, podawana co najmniej 24 godziny po zakończeniu chemioterapii cytotoksycznej. Zaburzenia czynności nerek: nie zaleca się zmiany dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, w tym ze schyłkową niewydolnością nerek. Dzieci i młodzież: nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności pegfilgrastymu u dzieci; brak zaleceń dotyczących dawkowania. Droga i miejsce podania: podanie we wstrzyknięciu podskórnym; wstrzyknięcia w udo, brzuch lub górną część ramienia.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na filgrastym w wywiadzie - zespoły mielodysplastyczne, przewlekła białaczka szpikowa oraz wtórna AML - przebyty zespół Stevensa-Johnsona związany z pegfilgrastymem Ostrożnie: - ostra białaczka szpikowa de novo (nieokreślone długotrwałe skutki działania) - ostatnio przebyte nacieki zapalne w płucach lub zapalenie płuc - cecha niedokrwistości sierpowatokrwinkowej lub niedokrwistość sierpowatokrwinkowa (ryzyko przełomów) - jednoczesna chemioterapia mielosupresyjna mogąca powodować ciężką trombocytopenię - rak piersi i płuc leczony w skojarzeniu z chemioterapią i (lub) radioterapią (ryzyko MDS i AML)

Chemioterapia mielosupresyjna: z uwagi na potencjalną wrażliwość szybko dzielących się komórek szpiku na chemioterapię cytotoksyczną, pegfilgrastym należy podawać co najmniej 24 godziny po zakończeniu chemioterapii. W badaniach klinicznych stwierdzono, że pegfilgrastym można bezpiecznie podawać na 14 dni przed rozpoczęciem chemioterapii. Nie analizowano jednoczesnego stosowania z żadnym produktem leczniczym z grupy chemioterapeutyków. Antymetabolity (5-fluorouracyl): w badaniach na modelach zwierzęcych wykazano, że leczenie skojarzone za pomocą pegfilgrastymu i 5-fluorouracylu (5-FU) lub innych produktów z grupy antymetabolitów nasila działanie mielosupresyjne. Chemioterapia o opóźnionej mielosupresji: nie oceniano bezpieczeństwa i skuteczności u pacjentów otrzymujących chemioterapię powodującą opóźnioną mielosupresję, np. pochodne nitrozomocznika. Lit: nie prowadzono badań nad interakcją z litem, który również powoduje nasilenie procesu uwalniania granulocytów obojętnochłonnych; nie istnieją dowody świadczące o tym, że podobna interakcja może być szkodliwa. Inne hematopoetyczne czynniki wzrostu i cytokiny: w badaniach klinicznych nie analizowano szczegółowo możliwych interakcji z innymi hematopoetycznymi czynnikami wzrostu ani z cytokinami.

Do najczęstszych działań niepożądanych należą bóle kości [bardzo często (≥ 1/10)] i bóle mięśniowo-szkieletowe (często). Bóle kości były najczęściej przemijające i miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego; u większości pacjentów ustępowały po podaniu standardowych leków przeciwbólowych. Ból kostno-mięśniowy obejmuje ból mięśni, ból stawów, ból kończyn, ból pleców, ból mięśniowo-szkieletowy, ból szyi. Bardzo często: nudności oraz bólu głowy u pacjentów otrzymujących chemioterapię. Reakcje typu nadwrażliwości: po podaniu pegfilgrastymu, w początkowej lub późniejszej fazie leczenia występowały reakcje typu nadwrażliwości, w tym wysypka skórna, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, duszność, rumień, uderzenia gorąca i spadek ciśnienia tętniczego [niezbyt często. W tej samej kategorii częstości opisywano Reakcje nadwrażliwości; Anafilaksja. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: zgłaszano często przypadki trombocytopenii. Zgłaszano często leukocytozę (liczba białych krwinek > 100 × 109/l). Niezbyt często opisywano Przełom niedokrwistości sierpowatokrwinkowej; Powiększenie śledziony; Pęknięcie śledziony. Nowotwory: w badaniu epidemiologicznym prowadzonym u pacjentów z rakiem piersi i płuc zaobserwowano zwiększone ryzyko wystąpienia MDS i AML po zastosowaniu produktu pegfilgrastymu w skojarzeniu z chemioterapią i (lub) radioterapią. W tabeli wymieniono Zespół mielodysplastyczny; Ostra białaczka szpikowa. Zaburzenia metabolizmu: u pacjentów otrzymujących pegfilgrastym po zakończeniu chemioterapii cytotoksycznej obserwowano, niezbyt często, lekkie do umiarkowanego zwiększenie stężenia kwasu moczowego. Zaburzenia naczyniowe: niezbyt często Zespół przesiąkania włośniczek; rzadko Zapalenie aorty. Występowanie zespołu przesiąkania włośniczek w związku ze stosowaniem czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów zgłaszano po wprowadzeniu produktu do obrotu. Na ogół dotyczyło to pacjentów z zaawansowaną chorobą nowotworową, posocznicą, przyjmujących wiele produktów leczniczych stosowanych w chemioterapii lub pacjentów, u których jest wykonywana afereza. Zaburzenia układu oddechowego: niezbyt często Zespół ostrej niewydolności oddechowej; Działania niepożądane w obrębie płuc (śródmiąższowe zapalenie płuc, obrzęk płuc, nacieki zapalne i zwłóknienia w płucach); Krwioplucie; rzadko Krwotok płucny. Zaburzenia skóry: niezbyt często Zespół Sweeta (ostra gorączkowa dermatoza neutrofilowa); Zapalenie naczyń krwionośnych skóry; rzadko Zespół Stevensa-Johnsona. Niezbyt często zgłaszano występowanie zespołu Sweeta, chociaż w niektórych przypadkach mogło odgrywać rolę jednoczesne występowanie nowotworów układu krwiotwórczego. U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym zgłaszano niezbyt często zapalenie naczyń krwionośnych skóry. Mechanizm zapalenia naczyń u tych pacjentów nie jest znany. Zaburzenia nerek: niezbyt często Kłębuszkowe zapalenie nerek. Reakcje w miejscu podania: reakcje w miejscu wstrzyknięcia, w tym rumień w miejscu wstrzyknięcia (niezbyt często), jak również ból w miejscu wstrzyknięcia (często), występowały w początkowej lub późniejszej fazie leczenia pegfilgrastymem. Ponadto Niekardiologiczny ból w klatce piersiowej (często). Badania diagnostyczne: niezbyt często Zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej i fosfatazy zasadowej; Przemijające zwiększenie wartości wyników prób wątrobowych: aktywności AlAT lub AspAT. U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym po zakończeniu chemioterapii cytotoksycznej obserwowano, niezbyt często, lekkie do umiarkowanego zwiększenie stężenia kwasu moczowego i aktywności fosfatazy zasadowej oraz, niezbyt często, lekkie do umiarkowanego zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej. Wszystkie powyższe zmiany były odwracalne i nie powodowały objawów klinicznych. U pacjentów otrzymujących pegfilgrastym po chemioterapii cytotoksycznej obserwowano niezbyt często zwiększenie wartości wyników prób wątrobowych: aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT). To zwiększenie jest przemijające i aktywność wraca do wartości początkowych. Dzieci i młodzież: doświadczenie w stosowaniu pegfilgrastymu u dzieci jest ograniczone. Zaobserwowano, że ciężkie działania niepożądane u młodszych dzieci w wieku 0–5 lat występowały z większą częstotliwością (92%) niż u dorosłych i niż u starszych dzieci i młodzieży w wieku 6–11 i 12–21 lat, u których częstotliwość ciężkich zdarzeń niepożądanych wynosiła odpowiednio 80% i 67%. Najczęściej występującą reakcją niepożądaną był ból kości.

Dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży są ograniczone lub brak ich całkowicie. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Nie zaleca się stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej metody antykoncepcji. Laktacja: ograniczone – brak wystarczających danych dotyczących przenikania pegfilgrastymu i (lub) jego metabolitów do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci, w tym noworodków. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu podawania należy podjąć, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność: pegfilgrastym nie wpływał na rozrodczość ani płodność u samców i samic szczurów po zastosowaniu skumulowanej dawki tygodniowej będącej około 6 do 9 razy większą niż dawka zalecana u ludzi (na podstawie powierzchni ciała).

Brak wpływu lub nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Po podaniu podskórnym maksymalne stężenie w surowicy osiągane jest później niż dla filgrastymu – po 16 do 120 godzinach od dawki podskórnej. Utrzymuje się przez cały czas trwania neutropenii związanej z chemioterapią mielosupresyjną. Okres półtrwania po iniekcji podskórnej wynosi 15 do 80 godzin. Eliminacja: nieliniowa w odniesieniu do dawki; klirens osoczowy maleje w miarę zwiększania dawki. Główną drogą eliminacji jest klirens z udziałem granulocytów obojętnochłonnych; proces ten ulega wysyceniu przy wyższych dawkach. Zgodnie z mechanizmem autoregulacji klirensu stężenie w surowicy szybko obniża się z początkiem odnowy liczby granulocytów obojętnochłonnych. Zaburzenia czynności nerek i wątroby: z uwagi na neutrofilozależny mechanizm klirensu nie uważa się, by zaburzenia czynności wątroby lub nerek wpływały na właściwości farmakokinetyczne. W otwartym badaniu z użyciem pojedynczej dawki w różnych stadiach zaburzenia czynności nerek, w tym w schyłkowej niewydolności nerek, nie stwierdzono wpływu niewydolności na farmakokinetykę. Osoby w podeszłym wieku: na podstawie ograniczonych danych właściwości farmakokinetyczne u pacjentów w podeszłym wieku (> 65 lat) uważa się za podobne jak u młodszych osób dorosłych. Dzieci i młodzież: farmakokinetykę badano u 37 pacjentów z mięsakiem, którzy otrzymali 100 μg/kg mc. po zakończeniu chemioterapii VAdriaC/IE. W najmłodszej grupie (0–5 lat) średnie narażenie (AUC) było większe (47,9 ± 22,5 μg·h/ml) niż u starszych dzieci i młodzieży w wieku 6–11 lat i 12–21 lat (odpowiednio 22,0 ± 13,1 μg·h/ml i 29,3 ± 23,2 μg·h/ml). Z wyjątkiem grupy najmłodszej średnia wartość AUC była podobna do występującej u dorosłych z rakiem sutka o wysokim ryzyku w stadium II–IV otrzymujących 100 μg/kg mc. po terapii doksorubicyną (docetakselem).