Pegunigalsydaza alfa

Enzym; inne leki działające na przewód pokarmowy i metabolizm (kod ATC A16AB20). Pegunigalzydaza alfa to pegylowana rekombinowana postać ludzkiej α-galaktozydazy-A; sekwencja aminokwasów zbliżona do naturalnego enzymu ludzkiego. Uzupełnia lub zastępuje α-galaktozydazę-A – enzym katalizujący hydrolizę końcowych grup α-galaktozylowych oligosacharydów i polisacharydów w lizosomie, zmniejszając nagromadzenie globotriaozyloceramidu (Gb3) i globotriaozylosfingozyny (lizo-Gb3).

Długotrwała enzymatyczna terapia zastępcza u dorosłych z potwierdzonym rozpoznaniem choroby Fabry’ego (niedobór alfa-galaktozydazy).

Wyłącznie do podawania w infuzji dożylnej. Pegunigalzydazy alfa nie wolno podawać w infuzji przez tę samą linię dożylną z innymi produktami. Po przygotowaniu rozcieńczony roztwór podaje się w infuzji dożylnej z filtrowaniem przez zintegrowany filtr 0,2 µm o niskiej zdolności wiązania białek. Leczenie musi prowadzić lekarz z doświadczeniem w leczeniu pacjentów z chorobą Fabry’ego. Dorośli: zalecana dawka to 1 mg/kg masy ciała, podawana raz na dwa tygodnie. Alternatywnie w dawce 2 mg/kg masy ciała raz na cztery tygodnie u pacjentów stabilnych podczas leczenia ERT. Zmiana leczenia z agalzydazy alfa lub beta: przez pierwsze 3 miesiące leczenia pegunigalzydazą alfa należy zachować schemat wcześniejszego leczenia ze stopniowym jego przerywaniem w zależności od tolerancji przez pacjentów. Szybkość i czas infuzji (dawka 1 mg/kg co 2 tygodnie) – infuzje podtrzymujące: 70–100 kg: 250 mL, ≥1,5 godziny, 2,78 mL/min (166,67 mL/godz.); >100 kg: 500 mL, ≥1,5 godziny, 5,56 mL/min (333,33 mL/godz.). Szybkość i czas infuzji (dawka 2 mg/kg co 4 tygodnie) – infuzje podtrzymujące: 70–100 kg: 250 mL, ≥2 godziny, 2,08 mL/min (125 mL/godz.); >100 kg: 500 mL, ≥3 godziny, 2,78 mL/min (166,67 mL/godz.). Docelowy czas trwania infuzji można osiągnąć w zależności od tolerancji przez pacjenta. Zwiększenie szybkości infuzji powinno następować stopniowo, zaczynając od szybkości podanej przy pierwszej infuzji. Szybkość infuzji można dostosować w przypadku wystąpienia reakcji na infuzję. Zaburzenia czynności wątroby: nie ma konieczności dostosowania dawki. Zaburzenia czynności nerek: nie ma konieczności dostosowania dawki; podczas leczenia należy regularnie oceniać czynność nerek. Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat): nie oceniono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u pacjentów w wieku powyżej 65 lat i nie można zalecić alternatywnych schematów dawkowania dla tych pacjentów. Pacjentów w podeszłym wieku można leczyć taką samą dawką jak innych dorosłych pacjentów. Dzieci i młodzież (0–17 lat): nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności; dane nie są dostępne. Monitorowanie i postępowanie: należy obserwować pacjenta w kierunku wystąpienia reakcji związanych z infuzją (IRR) przez dwie godziny od podania infuzji. W razie wystąpienia reakcji związanych z infuzją, w tym reakcji nadwrażliwości lub reakcji anafilaktycznych, podczas infuzji należy natychmiast przerwać infuzję i rozpocząć odpowiednie leczenie. Premedykacja: u pacjentów, u których uprzednio wystąpiły reakcje nadwrażliwości na pegunigalzydazę alfa lub na inne enzymatyczne terapie zastępcze (ERT), może być wskazana premedykacja lekami przeciwhistaminowymi i (lub) kortykosteroidami. Podawanie w domu: infuzje w domu można rozważyć, jeśli pacjent dobrze toleruje infuzje i nie wystąpiły u niego umiarkowane ani ciężkie IRR przez kilka miesięcy. Dawka i szybkość infuzji stosowane w warunkach domowych powinny pozostać takie same jak w warunkach szpitalnych; można je zmienić tylko pod nadzorem lekarza prowadzącego.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - reakcje związane z infuzją, najczęściej z nadwrażliwością, świądem, nudnościami, zawrotami głowy, dreszczami i bólem mięśni - ryzyko reakcji nadwrażliwości typu alergicznego, w tym obrzęku naczynioruchowego, skurczu oskrzeli, niedociśnienia, pokrzywki i duszności - wystąpienie ciężkich reakcji alergicznych lub anafilaktycznych wymagające natychmiastowego przerwania podawania - ponowne podanie u pacjentów z wcześniejszą ciężką reakcją nadwrażliwości podczas infuzji, z zapewnieniem dostępu do sprzętu ratunkowego - wyższe ryzyko ciężkich reakcji na infuzję u pacjentów z dodatnim wynikiem przeciwciał przeciwlekowych (ADA) - ryzyko błoniasto-rozplemowego kłębuszkowego zapalenia nerek wskutek odkładania kompleksów immunologicznych, z przemijającym pogorszeniem czynności nerek - obecność rozległego uszkodzenia nerek

Nie przeprowadzono badań interakcji ani badań metabolizmu in vitro. Pegunigalzydaza alfa jest białkiem, którego rozkład metaboliczny następuje w drodze hydrolizy peptydów. Ze względu na charakter metabolizmu udział w interakcjach z innymi lekami zależnych od cytochromu P450 jest mało prawdopodobny.

Najczęstsze: reakcje związane z infuzją (7,8%), nudności i astenia (po 5,6%) oraz ból głowy (4,2%). Często: nadwrażliwość (obejmująca nadwrażliwość na lek); pobudzenie (obejmujące nerwowość); parestezje, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, ból głowy; zawroty głowy pochodzenia obwodowego (błędnikowego); nudności, ból brzucha (obejmujący dyskomfort w jamie brzusznej), biegunka, wymioty; wysypka (plamisto-grudkowa i swędząca), rumień, świąd; bóle stawów, ból mięśniowo-szkieletowy (obejmujący ból mięśni); astenia (obejmująca złe samopoczucie i zmęczenie), dreszcze, ból w klatce piersiowej (w tym niekardiologiczny), ból (obejmujący ból kończyny); dodatkowe pobudzenia nadkomorowe; reakcja związana z infuzją. Niezbyt często: bezsenność; zespół niespokojnych nóg, neuropatia obwodowa, neuralgia, uczucie pieczenia, drżenie, omdlenie; nagłe zaczerwienienie twarzy, niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze, obrzęk limfatyczny; skurcz oskrzeli, kichanie, przekrwienie błony śluzowej nosa, duszność, podrażnienie gardła, ucisk w gardle; choroba refluksowa przełyku, zapalenie błony śluzowej żołądka, dyspepsja, wzdęcia; zmniejszona potliwość; błoniasto-rozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek, przewlekła choroba nerek, białkomocz; ból brodawek sutkowych; objawy grypopodobne, wynaczynienie w miejscu infuzji, ból w miejscu infuzji, obrzęk. W badaniach diagnostycznych niezbyt często: podwyższona temperatura ciała, zwiększenie wskaźnika białko/kreatynina w moczu, obecność krwinek białych w moczu, zwiększenie stężenia kwasu moczowego we krwi, zwiększenie masy ciała. Reakcje związane z infuzją (IRR): zgłaszano u 36 pacjentów (25%) – u 23% leczonych dawką 1 mg/kg co dwa tygodnie i u 34% leczonych dawką 2 mg/kg co cztery tygodnie. Przy dawce 1 mg/kg dominowały nadwrażliwość, dreszcze, zawroty głowy, wysypka i świąd, a przy dawce 2 mg/kg – ból, ból głowy i nudności. Przeważnie miały łagodne lub umiarkowane nasilenie i ustępowały w trakcie dalszego leczenia; u 5 pacjentów (wyłącznie mężczyźni, dawka 1 mg/kg) wystąpiło 5 ciężkich i poważnych IRR, z których cztery były potwierdzonymi reakcjami nadwrażliwości typu I, a 3 doprowadziły do przerwania leczenia. Wszyscy pacjenci wyzdrowieli w ciągu doby po odpowiednim leczeniu; IRR występowały głównie w pierwszym roku, a w drugim roku i później nie obserwowano poważnych reakcji. Ciężkie reakcje związane z substancją: wystąpiły u 5 pacjentów (3,5%), z czego cztery to potwierdzona nadwrażliwość IgE-zależna (skurcz oskrzeli, nadwrażliwość) przy pierwszej infuzji, ustępująca w ciągu doby. Immunogenność: wywołane leczeniem przeciwciała przeciwlekowe (ADA) stwierdzono u 16% pacjentów leczonych dawką 1 mg/kg co dwa tygodnie i u 3,4% leczonych dawką 2 mg/kg co cztery tygodnie. Błoniasto-rozplemowe kłębuszkowe zapalenie nerek: ciężkie zdarzenie u jednego pacjenta leczonego dłużej niż 2 lata, ADA-dodatniego na początku leczenia; prowadziło do przejściowego obniżenia eGFR i zwiększenia białkomoczu, o charakterze zależnym od kompleksów immunologicznych (biopsja), z ustabilizowaniem eGFR i ustąpieniem po przerwaniu leczenia.

Ciąża: dane dotyczące stosowania pegunigalzydazy alfa u kobiet w ciąży są ograniczone lub brak jest ich w ogóle. W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Z ostrożności zaleca się unikanie stosowania w ciąży, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy pegunigalzydaza alfa lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego. Na podstawie danych farmakodynamicznych i toksykologicznych u zwierząt stwierdzono przenikanie pegunigalzydazy alfa do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią albo leczenia podejmuje się z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki. Płodność: brak badań oceniających wpływ na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały zaburzeń płodności.

Może wywoływać omdlenie oraz zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego lub obwodowego (błędnikowego), dlatego do czasu ustąpienia objawów należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Białko o masie cząsteczkowej ~116 kDa; rozkład metaboliczny zachodzi w drodze hydrolizy peptydów. Nie przewiduje się klinicznie istotnego wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę. Masa cząsteczkowa (~116 kDa) stanowi dwukrotność wartości odcięcia dla filtracji kłębuszkowej, co wyklucza filtrację i (lub) rozkład proteolityczny w nerkach. Okres półtrwania: enzym dostępny przez cały okres pomiędzy dawkami, z t½ w osoczu 53–134 godz. we wszystkich grupach dawek i dniach wizyt. Liniowość i kumulacja: u dorosłych wcześniej nieleczonych ERT w dniu 1 średnie wartości AUC znormalizowane względem dawki były podobne dla wszystkich poziomów, co wskazuje na liniową proporcjonalność w zakresie 0,2, 1 i 2 mg/kg mc. co dwa tygodnie. W dawkach 1 i 2 mg/kg mc. obserwowano wzrost średniego t½ i AUC0-2tyg. wraz z wydłużeniem leczenia oraz odpowiednie zmniejszenie CL i V, co wskazuje na wysycenie klirensu. Stan stacjonarny osiągany w ciągu pierwszego miesiąca leczenia, z nieznaczną kumulacją, u pacjentów uprzednio leczonych i nieleczonych ERT, niezależnie od schematu dawkowania. Czas nie ma wpływu na farmakokinetykę. Parametry ekspozycji (u dorosłych wcześniej leczonych ERT): w schemacie 1 mg/kg mc. co dwa tygodnie średnie Cmax 21,2–23,3 µg/mL, a średnie AUClast 972–1156 µg·godz./mL. W schemacie 2 mg/kg mc. co cztery tygodnie średnie Cmax 36–47 µg/mL, a średnie AUClast 1648–2179 µg·godz./mL. W odstępie 4 tygodni wartości AUC i Cavg są zbliżone po 1 mg/kg mc. co dwa tygodnie lub 2 mg/kg mc. co cztery tygodnie, natomiast Cmax jest ~2-krotnie większe, a Cmin ~0,4-krotnie mniejsze w schemacie 2 mg/kg mc. co cztery tygodnie.