Pegzilarginaza

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki wpływające na przewód pokarmowy i metabolizm, enzymy; kod ATC A16AB24. Pegzylarginaza to podstawiony kobaltem rekombinowany ludzki enzym arginaza-1, sprzężony z nośnikami mPEG o masie 5 kDa i stopniu podstawienia 6–12 moli mPEG na mol białka; masa cząsteczkowa sprzężonego białka ok. 224–344 kDa. Nośnik mPEG zmniejsza klirens pegzylarginazy, wydłużając okres półtrwania przy jednoczesnym zachowaniu funkcji enzymu. Mechanizm: niedobór enzymu arginazy-1 (ARG1-D) wiąże się z trwałym wzrostem stężenia argininy w osoczu, co prowadzi do powstania objawów choroby i progresji objawów klinicznych. Pegzylarginaza ma zastąpić niedostateczną aktywność ludzkiego enzymu arginazy-1; szybko i trwale zmniejsza stężenie argininy w osoczu i przekształca ją w mocznik i ornitynę. W trakcie leczenia wykazano istotne zwiększenie stężenia ornityny w osoczu i zmniejszenie stężenia związków guanidyny w osoczu. Leczenie nie jest bezpośrednio ukierunkowane na podwyższenie stężenia amoniaku w osoczu.

Niedobór arginazy-1 (ARG1-D), znany również jako hiperargininemia – u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku od 2 lat.

Leczenie długotrwałe, prowadzone przez lekarza z doświadczeniem w dziedzicznych chorobach metabolicznych, w połączeniu z indywidualnie dobranym leczeniem: ograniczaniem białka w diecie, suplementacją aminokwasami i leczeniem farmakologicznym, w tym zmiataczami azotu. Droga podania: wlew dożylny lub wstrzyknięcie podskórne, w tej samej dawce. W badaniach klinicznych leczenie rozpoczynano dożylnie, a następnie – najwcześniej po 8 tygodniach – zmieniano na podskórne. Przy podaniu dożylnym rozcieńcza się i podaje przez co najmniej 30 minut. Dawka początkowa: 0,1 mg/kg mc. raz na tydzień. Dawkę można zwiększać lub zmniejszać o 0,05 mg/kg mc. Dawek większych niż 0,2 mg/kg na tydzień nie badano. Monitorowanie i modyfikacja dawki: przed rozpoczęciem leczenia oznacza się wyjściowe stężenie argininy w osoczu. Po rozpoczęciu dawkę tygodniową dostosowuje się na podstawie stężenia argininy w osoczu sprzed podania dawki, tak aby mieściło się w normie – docelowo w pobliżu górnej granicy normy (GGN). Dostosowanie dawki zwykle opiera się na dwóch kolejnych pomiarach, pierwsza ocena po 4 tygodniach podawania. Po każdym dostosowaniu dawki zaleca się kontrolę stężenia argininy co tydzień przez 2 tygodnie. Po ustaleniu indywidualnej dawki kontrola stężenia w odstępach nie dłuższych niż 3–6 miesięcy. Wymagane są zwalidowane metody oznaczania argininy, ponieważ metody standardowe mogą prowadzić do sztucznie zaniżonych stężeń i nieprawidłowej modyfikacji dawki. Pominięcie dawki: podać jak najszybciej; nie podawać dwóch dawek w celu uzupełnienia, a przerwa między dawkami co najmniej 4 dni. Dzieci i młodzież: dawkowanie u dzieci i młodzieży w wieku 2 lat i starszych takie samo jak u dorosłych. U dzieci poniżej 2 lat nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności. Osoby w podeszłym wieku: u pacjentów powyżej 65 lat nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności; brak danych. Zaburzenia czynności wątroby i nerek: nie przewiduje się wpływu zaburzeń czynności wątroby na zalecany schemat dawkowania. Nie przewiduje się również wpływu zaburzeń czynności nerek na zalecany schemat dawkowania, choć bezpieczeństwa i skuteczności u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie określono (brak danych). Sposób obliczania dawki: dawkę całkowitą i objętość ustala się na podstawie masy ciała (kg) i poziomu dawki (mg/kg): dawka całkowita (mg) = masa ciała (kg) × poziom dawki (mg/kg), z masą ciała zaokrągloną do liczby całkowitej. Objętość oblicza się dzieląc dawkę całkowitą przez moc roztworu (5 mg/ml), zaokrąglając do najbliższej 0,1 ml. Samodzielne podanie podskórne: po co najmniej 8 tygodniach leczenia można rozważyć podanie podskórne w domu przez pacjenta lub opiekuna – po ustaleniu stabilnej dawki podtrzymującej, przy niskim ryzyku reakcji nadwrażliwości i po odpowiednim przeszkoleniu.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężka nadwrażliwość na substancję czynną Ostrożnie: - reakcje nadwrażliwości po podaniu dożylnym i podskórnym (obrzęk twarzy, wysypka, zaczerwienienie, duszność), zwykle po pierwszych dawkach, ale możliwe też później - pierwsze podania wymagające obserwacji lekarskiej - wcześniejsza reakcja nadwrażliwości na pegzylarginazę, z rozważeniem premedykacji lekiem przeciwhistaminowym i (lub) kortykosteroidem - pacjenci w średnim i podeszłym wieku z długotrwałymi zaburzeniami ruchowymi oraz chorzy ze stężeniem argininy zbliżonym do 200 µM na diecie niskobiałkowej, u których korzyść do ryzyka ustala się indywidualnie

Brak badań interakcji. Jako rekombinowany enzym ludzki nie wykazuje spodziewanych interakcji z lekami metabolizowanymi przez cytochrom P450.

Najczęstsze: reakcje w miejscu wstrzyknięcia (13,6%) oraz reakcje nadwrażliwości (12,5%). Bardzo często: reakcje nadwrażliwości oraz reakcje w miejscu podania. Reakcje nadwrażliwości: objawy takie jak obrzęk twarzy, wysypka, zaczerwienienie twarzy i duszność. Objawy przedmiotowe i podmiotowe zgodne z reakcją nadwrażliwości lub mogące mieć z nią związek obserwowano przy podawaniu dożylnym u 12,5% leczonych; zwykle po kilku pierwszych dawkach, o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym, ustępujące samoistnie lub szybko po zastosowaniu standardowego leczenia, bez konieczności przerwania leczenia. Reakcje nadwrażliwości opisywano również po podaniu podskórnym, także u osób uprzednio otrzymujących leki przeciwhistaminowe. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia: zgłaszane u 13,6% pacjentów po podaniu podskórnym; ból, rumień, obrzęk, podrażnienie i wysypka w miejscu wstrzyknięcia; o charakterze łagodnym, ustępujące samoistnie lub w trakcie standardowego leczenia, bez przerwania dawkowania. Immunogenność: istnieje potencjał immunogenności pegylowanych białek terapeutycznych. Dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciwlekowych (ADA) przeciw PEG lub cząsteczce białkowej stwierdzono u 25% uczestników, najczęściej wcześnie po podaniu pierwszej dawki. ADA miały charakter przejściowy i zanikały w trakcie dalszego leczenia; ich obecność wiązała się z przemijającymi zmianami farmakokinetyki i farmakodynamiki.

Dane dotyczące kobiet w ciąży są ograniczone lub całkowicie brak. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję. Stosowanie odradzane w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy przenika do mleka ludzkiego lub zwierzęcego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodka/niemowlęcia karmionego piersią. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią albo przerwaniu/wstrzymaniu leczenia podejmuje się z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z terapii dla matki. Płodność: brak danych z badań u ludzi. W badaniach na zwierzętach wpływała na spermatogenezę oraz zmniejszała płodność u samic.

Brak wpływu lub wpływ nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Pegylowany rekombinowany enzym ludzki; PEG pełni rolę nośnika wydłużającego okres półtrwania w porównaniu z endogenną arginazą, co umożliwia podawanie raz w tygodniu. Wchłanianie: po podaniu podskórnym średnia bezwzględna biodostępność wynosi 57%, a maksymalne stężenie osiągane jest po około 34 godzinach. Ekspozycja rośnie w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki, z liniowym charakterem parametrów farmakokinetycznych, w zakresie 0,04–0,2 mg/kg mc. dożylnie oraz 0,06–0,2 mg/kg mc. podskórnie. Przy dawkowaniu cotygodniowym obserwowana kumulacja jest nieznaczna. Dystrybucja: rozmieszczana głównie w układzie naczyniowym; całkowita objętość dystrybucji ok. 47 ml/kg mc., zbliżona do objętości surowicy ludzkiej. Farmakokinetykę najlepiej opisuje model dwukompartmentowy (kompartment centralny i obwodowy). Eliminacja: okres półtrwania wynosi około 50 godzin. Enzym metabolizowany jest do małych peptydów i aminokwasów w szlakach katabolicznych. Zastosowany PEG o masie 5 kDa jest eliminowany przez filtrację kłębuszkową nerek u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Szczególne grupy: po uwzględnieniu masy ciała wiek i płeć nie są istotnymi współzmiennymi. Masa ciała ma minimalny wpływ (<20%) na ekspozycję przy dawkowaniu opartym na masie ciała. Przeciwciała przeciwlekowe przeciw PEG istotnie wpływają na klirens, jednak efekt dotyczy dawek początkowych i nie oczekuje się wpływu na ekspozycję w stanie stacjonarnym. Zaburzenia czynności nerek: nie badano w tej populacji; nie można wykluczyć zmniejszenia eliminacji PEG. Zaburzenia czynności wątroby: nie badano; z uwagi na metabolizm w szlakach katabolicznych należy spodziewać się zmian klirensu enzymu.