Pemigatynib

Lek przeciwnowotworowy z grupy inhibitorów kinazy białkowej (kod ATC L01EN02). Pemigatynib jest inhibitorem kinazy FGFR1, FGFR2 i FGFR3; hamuje fosforylację FGFR oraz aktywność szlaku sygnałowego, a także zmniejsza żywotność komórek z obecnymi zmianami genetycznymi FGFR – mutacjami punktowymi, amplifikacjami oraz fuzjami i rearanżacjami. Fuzje lub rearanżacje FGFR2 stanowią silne czynniki onkogenne i najczęstsze zmiany w obrębie FGFR, występujące zwykle samodzielnie w 10–16% raka z nabłonka wewnątrzwątrobowych przewodów żółciowych. Działanie farmakodynamiczne: w następstwie hamowania FGFR pemigatynib podwyższa stężenie fosforanów w surowicy.

Monoterapia dorosłych z miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym rakiem dróg żółciowych z fuzją albo rearanżacją receptora czynnika wzrostu fibroblastów 2 (FGFR2), po progresji po co najmniej jednej wcześniejszej linii leczenia ogólnoustrojowego.

Doustnie. Zalecana dawka to 13,5 mg pemigatynibu raz na dobę przez 14 dni, po których następuje 7 dni bez stosowania leku. Leczenie kontynuuje się do progresji choroby albo wystąpienia niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Pominięcie/wymioty: w razie nieprzyjęcia dawki w ciągu czterech albo więcej godzin od planowej pory lub zwymiotowania po przyjęciu nie należy przyjmować dodatkowej dawki, a kolejną dawkę przyjąć w planowym czasie. Postępowanie w hiperfosfatemii: dieta niskofosforanowa przy stężeniu fosforanów w surowicy >5,5 mg/dl; przy >7 mg/dl rozważenie leku obniżającego stężenie fosforanów. Przy >5,5–≤7 mg/dl kontynuacja bieżącej dawki. Przy >7–≤10 mg/dl kontynuacja bieżącej dawki z włączeniem leku obniżającego stężenie fosforanów, cotygodniowym monitorowaniem i dostosowaniem jego dawki; wstrzymanie, gdy stężenie nie powróci; po ponownym wystąpieniu >7 mg/dl mimo leczenia obniżającego fosforany dawkę zmniejsza się o jeden poziom. Przy >10 mg/dl wstrzymanie, jeśli stężenie utrzymuje się >10 mg/dl przez tydzień, po czym wznowienie o jeden poziom dawki niżej; przy ponownym wystąpieniu >10 mg/dl po dwóch obniżeniach dawki ostateczne zakończenie stosowania. Zmniejszanie dawki wg toksyczności: w razie toksyczności rozważenie modyfikacji dawki albo wstrzymania podawania. Redukcja do 4,5 mg raz na dobę przez 14 dni, po których następuje 7 dni bez leku; przy nietolerancji dawki 4,5 mg raz na dobę leczenie trwale przerwać. Surowicze odwarstwienie siatkówki: choroba bezobjawowa – kontynuacja bieżącej dawki. Po stwierdzeniu poprawy w kolejnym badaniu wznowienie o kolejny niższy poziom dawki; przy wznowie, utrzymywaniu się objawów lub braku poprawy rozważenie ostatecznego zakończenia stosowania. Przy znacznym zmniejszeniu ostrości widzenia po stwierdzeniu poprawy wznowienie o dwa poziomy dawki niżej. Przerwanie stosowania do ustąpienia objawów, po stwierdzeniu poprawy wznowienie o dwa poziomy dawki niżej. Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4: należy unikać silnych inhibitorów CYP3A4, w tym soku grejpfrutowego. Gdy konieczne – dawkę zmniejsza się z 13,5 mg do 9 mg raz na dobę, a z 9 mg do 4,5 mg raz na dobę. Szczególne grupy: u osób w podeszłym wieku dawka jak u młodszych dorosłych. Bez dostosowania dawki w łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek oraz w schyłkowej niewydolności nerek u hemodializowanych. W ciężkich zaburzeniach czynności nerek zmniejszenie z 13,5 mg do 9 mg raz na dobę, a z 9 mg do 4,5 mg raz na dobę. Bez dostosowania w łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby. W ciężkich zaburzeniach czynności wątroby zmniejszenie z 13,5 mg do 9 mg raz na dobę, a z 9 mg do 4,5 mg raz na dobę. Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności u osób w wieku poniżej 18 lat – brak dostępnych danych. Sposób podania: tabletki przyjmuje się mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Tabletek nie należy rozgniatać, żuć, łamać ani rozpuszczać. Można przyjmować niezależnie od posiłków. Wymóg diagnostyczny przed leczeniem: przed rozpoczęciem należy potwierdzić dodatni status fuzji FGFR 2 w próbce tkanki guza przy użyciu odpowiedniego badania diagnostycznego.

Bezwzględne przeciwwskazania: - jednoczesne stosowanie ziela dziurawca zwyczajnego Ostrożnie: - ciąża, z uwagi na ryzyko uszkodzenia płodu - hiperfosfatemia, mogąca prowadzić do wytrącania kryształów fosforanu wapnia, hipokalcemii, mineralizacji tkanki miękkiej i zaburzeń rytmu serca - hipofosfatemia, w postaci ciężkiej z ryzykiem drgawek, niewydolności serca i oddechowej oraz rozpadu mięśni szkieletowych - surowicze odwarstwienie siatkówki z zaburzeniami widzenia - klinicznie istotne zaburzenia oka, w tym centralna retinopatia surowicza, zwyrodnienie plamki żółtej, retinopatia cukrzycowa i wcześniejsze odwarstwienie siatkówki - zespół suchego oka - możliwość podwyższenia stężenia kreatyniny w surowicy wskutek zmniejszenia jej sekrecji kanalikowej - jednoczesne stosowanie inhibitorów pompy protonowej, którego należy unikać - jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4, wymagające dostosowania dawki, oraz spożywanie grejpfrutów i soku grejpfrutowego - jednoczesne stosowanie silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A4 - przerzuty do mózgu lub innych części ośrodkowego układu nerwowego, wobec braku oceny skuteczności w tej populacji

Silne inhibitory CYP3A4 (np. itrakonazol) zwiększają ekspozycję na pemigatynib – itrakonazol w dawce 200 mg raz na dobę zwiększył średnie geometryczne AUC pemigatynibu o 88%, co grozi nasileniem ciężkich działań niepożądanych; wymagane zmniejszenie dawki: z 13,5 mg do 9 mg raz na dobę, a z 9 mg do 4,5 mg raz na dobę. Silne induktory CYP3A4 osłabiają działanie pemigatynibu – ryfampicyna 600 mg raz na dobę zmniejszyła średnie geometryczne AUC pemigatynibu o 85%, co może obniżać jego skuteczność. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4, np. karbamazepiny, fenytoiny, fenobarbitalu, ryfampicyny. Skojarzenie z zielem dziurawca zwyczajnego jest przeciwwskazane. Inne induktory enzymów (np. efawirenz) należy stosować pod ścisłym nadzorem. Inhibitory pompy protonowej: esomeprazol nie powodował klinicznie istotnej zmiany ekspozycji na pemigatynib, jednak u ponad jednej trzeciej pacjentów obserwowano istotne jej zmniejszenie; należy unikać stosowania inhibitorów pompy protonowej. Natomiast antagonista receptora H2 (ranitydyna) nie wpływał klinicznie istotnie na ekspozycję na pemigatynib. Wpływ na inne leki. Substraty CYP2B6 – pemigatynib indukuje CYP2B6 (dane in vitro), przez co może zmniejszać ekspozycję na cyklofosfamid, ifosfamid, metadon, efawirenz; wskazany ścisły nadzór kliniczny, zwłaszcza dla substratów CYP2B6 o wąskim indeksie terapeutycznym. Substraty P-glikoproteiny – pemigatynib jest inhibitorem P-glikoproteiny in vitro; może zwiększać ekspozycję i toksyczność digoksyny, dabigatranu, kolchicyny. Między podaniem pemigatynibu a substratami P-glikoproteiny o wąskim indeksie terapeutycznym musi upłynąć co najmniej sześć godzin, niezależnie od kolejności podania.

Bardzo często: hiperfosfatemia, będąca najczęstszym działaniem, oraz hipofosfatemia i hiponatremia; nieprawidłowe odczuwanie smaku; suchość oczu; nudności, zapalenie jamy ustnej, biegunka, zaparcie i suchość w jamie ustnej; zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, toksyczny wpływ na paznokcie, łysienie i suchość skóry; ból stawów; zmęczenie oraz wzrost stężenia kreatyniny we krwi. Często: surowicze odwarstwienie siatkówki, punkcikowate zapalenie rogówki, niewyraźne widzenie i nieprawidłowy wzrost rzęs; nieprawidłowy wzrost włosów. Niezbyt często: zwapnienie skóry. Ciężkie działania niepożądane: najczęściej hiponatremia i podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi. Wśród ciężkich zaburzeń oka opisano odwarstwienie siatkówki, nietętniczą postać przedniej niedokrwiennej neuropatii nerwu wzrokowego oraz zamknięcie tętnicy siatkówki. Hiperfosfatemia: zgłaszana u znacznego odsetka leczonych. Stężenie fosforu powyżej 7 mg/dl i 10 mg/dl obserwowano odpowiednio u części pacjentów. Zazwyczaj rozwija się w ciągu pierwszych 15 dni. Nie osiągała stopnia ≥ 3, nie miała charakteru poważnego ani nie prowadziła do zakończenia leczenia. Surowicze odwarstwienie siatkówki: występuje głównie w stopniu 1. lub 2., a postać o stopniu ≥ 3. i poważna jest rzadka. Pojęcie to obejmuje m.in. odwarstwienie nabłonka barwnikowego siatkówki, pogrubienie siatkówki, płyn podsiatkówkowy, fałdy i bliznę naczyniówkowo-siatkówkową oraz zwyrodnienie plamki. Toksyczny wpływ na paznokcie obejmuje m.in. odbarwienie, dystrofię, przerost, powstawanie bruzd, łamliwość, onycholizę, onychomadezę, onychomykozę oraz zanokcicę.

Ciąża: brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. Na podstawie mechanizmu działania oraz badania reprodukcyjnego na zwierzętach ustalono, że podanie kobiecie ciężarnej może powodować uszkodzenie płodu; badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety bezwzględnie tego wymaga. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać test ciążowy w celu wykluczenia ciąży. Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni, których partnerkami są kobiety zdolne do posiadania potomstwa, muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez tydzień po jego zakończeniu. Wpływu na metabolizm i skuteczność środków antykoncepcyjnych nie zbadano, dlatego zaleca się dodatkowo metodę barierową. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy substancja lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią, dlatego karmienie należy przerwać na czas leczenia i przez tydzień po jego zakończeniu. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi; nie przeprowadzono badań płodności u zwierząt. Na podstawie właściwości farmakologicznych nie można wykluczyć zaburzeń płodności u mężczyzn i kobiet.

Umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Wynika to z możliwości wystąpienia zmęczenia oraz zaburzeń widzenia, co uzasadnia zachowanie ostrożności.

Farmakokinetyka liniowa w zakresie dawek 1–20 mg; stan stacjonarny osiągany przed czwartym dniem, ze średnim geometrycznym współczynnikiem akumulacji 1,6. Wchłanianie: mediana tmax od jednej do dwóch godzin. Posiłek o wysokiej zawartości tłuszczu i dużej kaloryczności nie wpływa klinicznie istotnie na farmakokinetykę. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza 90,6%, głównie z albuminą; pozorna objętość dystrybucji ok. 235 l. Metabolizm: in vitro metabolizowany głównie przez CYP3A4. Po podaniu doustnym dominującą cząsteczką w osoczu jest niezmieniony pemigatynib, bez metabolitów przekraczających 10% krążącej radioaktywności. Eliminacja: okres półtrwania ok. 15,4 h, pozorny klirens ok. 10,6 l/h. Wydalanie głównie z kałem (82,4%; 1,4% w postaci niezmienionej), w mniejszym stopniu z moczem (12,6%; 1% w postaci niezmienionej). Zaburzenia czynności wątroby: przy umiarkowanych zaburzeniach (Child-Pugh B) AUC0-∞ zwiększone do 146%, Cmax 96,7% wobec grupy kontrolnej; przy ciężkich zaburzeniach (Child-Pugh C) AUC0-∞ do 174%, Cmax 94,2%. Nie zaleca się dostosowania dawki w łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby, natomiast w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby dawkę należy zmniejszyć. Interakcje transporterowe/enzymatyczne: w klinicznie istotnych stężeniach nie jest inhibitorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP3A4 ani induktorem CYP1A2 i CYP3A4. Substrat P-glikoproteiny i BCRP; nie oczekuje się, by inhibitory P-gp i BCRP wpływały na ekspozycję w klinicznie istotnych stężeniach. In vitro inhibitor OATP1B3, OCT2 i MATE1; hamowanie OCT2 może zwiększać stężenie kreatyniny w surowicy.