Piracetam

Lek nootropowy z grupy pirolidonów; cykliczna pochodna kwasu gamma-aminomasłowego (GABA). Podstawowy mechanizm działania nie jest swoisty ani dla określonego rodzaju komórek, ani dla określonego narządu. W modelach błon fosfolipidowych wiąże się fizycznie, proporcjonalnie do wielkości dawki, z grupą polarną, zapoczątkowując odtwarzanie struktury błony przez tworzenie ruchomych kompleksów cząsteczek leku i fosfolipidów; prawdopodobnie poprawia to stabilność błony, dzięki czemu białka błonowe lub przezbłonowe utrzymują lub odzyskują odpowiednią strukturę trójwymiarową pozwalającą na spełnianie prawidłowych funkcji. Działanie na OUN: oddziałuje na komórki nerwowe, poprawia neuroprzekaźnictwo cholinergiczne i glutaminergiczne oraz zwiększa odporność komórek nerwowych na hipoksję. Działa na OUN i bywa opisywany jako nootropowy; przypisuje mu się ochronę kory mózgu przed hipoksją. U ludzi przyjmujących piracetam stwierdzono poprawę czynności związanych z procesami poznawczymi, takimi jak uczenie się, pamięć, koncentracja; w badaniach nie powodował sedacji. Wpływ na właściwości reologiczne krwi: modyfikuje właściwości reologiczne krwi, oddziałując na płytki krwi, krwinki czerwone i ścianki naczyń; zwiększa elastyczność erytrocytów, zmniejsza agregację płytek krwi, zmniejsza przyleganie erytrocytów do ścian naczyń i skurcz naczyń włosowatych. Zgłaszano również hamowanie agregacji płytek krwi i zmniejszanie lepkości krwi w dużych dawkach. Erytrocyty: u chorych na niedokrwistość sierpowatokrwinkową korzystnie wpływa na zdolność błony erytrocytów do odkształcania się (elastyczność), zmniejsza lepkość krwi i zapobiega zlepianiu się krwinek czerwonych. Płytki krwi: w badaniach otwartych u zdrowych ochotników i osób z objawem Raynauda leczenie zwiększanymi dawkami (maksymalnie 12 g) powodowało proporcjonalne do dawki hamowanie czynności płytek krwi (testy agregacji pod wpływem ADP, kolagenu, adrenaliny i βTG) bez znamiennego zmniejszenia ich liczby, z wydłużeniem czasu krwawienia. Naczynia krwionośne: u zdrowych ochotników zmniejszał przyleganie erytrocytów do śródbłonka oraz bezpośrednio pobudzał syntezę prostacykliny w niezmienionym śródbłonku. Czynniki krzepnięcia: u zdrowych ochotników w dawkach do 9,6 g zmniejszał w osoczu stężenie fibrynogenu i czynników von Willebranda (VIII:C; VIII R:AG; VIII R:vW) o 30–40% oraz wydłużał czas krwawienia. U osób z samoistnym i wtórnym zjawiskiem Raynauda w dawce 8 g/dobę przez 6 miesięcy zmniejszał stężenie fibrynogenu i czynników von Willebranda o 30–40%, zmniejszał lepkość osocza i wydłużał czas krwawienia. W innym badaniu u zdrowych ochotników nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic między piracetamem (w dawkach do 12 g 2 razy na dobę) a placebo pod względem wpływu na hemostazę i czas krwawienia.

Mioklonie pochodzenia korowego; zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego i obwodowego; zaburzenia dyslektyczne u dzieci – łącznie z terapią logopedyczną. Wspomagająco w zaburzeniach procesów poznawczych związanych z wiekiem (z wyłączeniem choroby Alzheimera), po wcześniejszej ocenie neurologicznej/geriatrycznej przez lekarza specjalistę.

Droga podania: doustnie, w trakcie lub pomiędzy posiłkami; tabletkę należy połknąć, popijając płynem; zalecane jest stosowanie dawki dobowej w 2–3 dawkach podzielonych. Jeżeli w leczeniu mioklonii konieczne jest podanie pozajelitowe, można zastosować piracetam w postaci dożylnej w tej samej zalecanej dawce. Mioklonie pochodzenia korowego: leczenie powinno rozpoczynać się od dawki 7,2 g na dobę, zwiększając, co 3 lub 4 dni, o 4,8 g na dobę do dawki maksymalnej 24 g na dobę. Piracetam powinien być podawany w dawkach podzielonych 2 lub 3 razy na dobę. W leczeniu skojarzonym z innymi lekami przeciwmioklonicznymi dawki innych leków powinny być utrzymywane w zalecanych dawkach terapeutycznych; jeżeli uzyska się poprawę kliniczną i jest to możliwe, dawki innych leków powinny być zmniejszone. Ze względu na możliwą ewolucję objawów co 6 miesięcy należy podejmować próbę zmniejszenia dawki lub odstawienia, zmniejszając dawkę o 1,2 g co dwa dni, by zapobiec nagłemu nawrotowi choroby. Zaburzenia dyslektyczne u dzieci (łącznie z terapią logopedyczną): u dzieci w wieku od 8 do 13 roku życia 3,2 g na dobę w 2 dawkach podzielonych. Zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego i obwodowego: 2,4 g na dobę w 3 dawkach podzielonych po 0,8 g przez 8 tygodni. Zaburzenia procesów poznawczych związanych z wiekiem (z wykluczeniem choroby Alzheimera), po dokładnej ocenie neurologicznej/geriatrycznej dokonanej przez lekarza specjalistę: 2,4 g do 4,8 g na dobę w 2 lub 3 dawkach podzielonych. Osoby w podeszłym wieku: zaleca się dostosowanie dawki u osób w podeszłym wieku z zaburzeniem czynności nerek. U osób w podeszłym wieku leczonych przez dłuższy okres niezbędne jest regularne oznaczanie klirensu kreatyniny i ewentualne dostosowanie dawki. Zaburzenia czynności nerek: piracetam jest eliminowany przez nerki, dlatego wymaga szczególnej ostrożności; istnieje odwrotna zależność pomiędzy okresem półtrwania a klirensem kreatyniny. Dostosowanie wg klirensu kreatyniny (CLkr, ml/min): czynność prawidłowa (>80) – zazwyczaj zalecana dawka, podzielona na 2 do 4 dawek na dobę; łagodne zaburzenie (50–79) – 2/3 zazwyczaj zalecanej dawki, podzielone na 2 do 3 dawek na dobę; umiarkowane (30–49) – 1/3 zazwyczaj zalecanej dawki, podzielona na 2 dawki na dobę; ciężkie zaburzenie – raz na dobę; schyłkowa niewydolność nerek – przeciwwskazany. Niewydolność wątroby: nie ma potrzeby dostosowania dawki. Przy jednoczesnej niewydolności nerek i wątroby – dawkowanie według powyższego schematu.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne pochodne pirolidonu - krwawienie śródmózgowe - schyłkowa niewydolność nerek - pląsawica Huntingtona Ostrożnie: - ciężkie krwotoki oraz stany ze zwiększonym ryzykiem krwawienia, ze względu na wpływ piracetamu na agregację płytek krwi - choroba wrzodowa żołądka i jelit oraz zaburzenia hemostazy - udar krwotoczny w wywiadzie - poważne zabiegi chirurgiczne, w tym stomatologiczne - jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych lub inhibitorów agregacji płytek, w tym małych dawek kwasu acetylosalicylowego - zaburzenia czynności nerek, gdyż piracetam jest wydalany przez nerki - osoby w podeszłym wieku leczone długotrwale, wymagające regularnej kontroli klirensu kreatyniny i ewentualnej modyfikacji dawki - nagłe odstawienie u pacjentów leczonych z powodu mioklonii, grożące nagłym nawrotem mioklonii lub drgawek uogólnionych - pacjenci na diecie ubogosodowej

Hormony tarczycy: opisywano splątanie, drażliwość i bezsenność podczas jednoczesnego stosowania z hormonami tarczycy (T3 + T4). Doustne antykoagulanty (acenokumarol): u pacjentów z ciężką, nawracającą zakrzepicą żylną piracetam w dawce 9,6 g/dobę nie zmieniał zapotrzebowania na acenokumarol niezbędnego do utrzymania INR w zakresie 2,5–3,5; dołączenie piracetamu w tej dawce, w porównaniu z samym acenokumarolem, istotnie zmniejszało agregację płytek, uwalnianie β-tromboglobuliny, stężenie fibrynogenu oraz czynników von Willebranda (VIII:C; VIII:vW:Ag; VIII:vW:RCo), a także lepkość krwi pełnej i osocza. Leki przeciwpadaczkowe: w dawce dobowej 20 g przez 4 tygodnie piracetam nie zmieniał wartości maksymalnego i minimalnego stężenia w surowicy karbamazepiny, fenytoiny, fenobarbitalu i kwasu walproinowego u pacjentów z padaczką przyjmujących stałe dawki tych leków. Interakcje farmakokinetyczne: nie należy oczekiwać istotnych zmian farmakokinetyki piracetamu pod wpływem innych leków, ponieważ około 90% dawki wydala się z moczem w postaci niezmienionej. In vitro w stężeniach 142, 426 i 1422 µg/ml piracetam nie hamuje izoform CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 4A9/11; w stężeniu 1422 µg/ml obserwowano jedynie słabe hamowanie CYP 2A6 (21%) oraz 3A4/5 (11%). Wartości Ki dla tych dwóch izoform są prawdopodobnie znacznie wyższe niż 1422 µg/ml, dlatego prawdopodobieństwo zaburzeń metabolizmu innych leków przez piracetam jest niewielkie.

Często: nerwowość; hiperkinezja; zwiększenie masy ciała. Niezbyt często: depresja; senność; astenia. Częstość nieznana: zaburzenia krwotoczne; ze strony układu immunologicznego – reakcje anafilaktoidalne, nadwrażliwość; ze strony psychiki – pobudzenie, lęk, splątanie, omamy; ze strony układu nerwowego – ataksja, zaburzenia równowagi, nasilenie padaczki, ból głowy, bezsenność; zawroty głowy; ze strony przewodu pokarmowego – bóle w obrębie jamy brzusznej, bóle w nadbrzuszu, biegunka, nudności, wymioty; ze strony skóry – obrzęk naczynioruchowy, zapalenie skóry, świąd, pokrzywka.

Brak wystarczających danych o stosowaniu w ciąży u ludzi; badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój zarodka i płodu, przebieg porodu oraz rozwój pourodzeniowy. Przenika przez barierę łożyskową; stężenie we krwi noworodków sięga ok. 70–90% stężenia u matki. Nie należy podawać w ciąży, chyba że istnieją wyraźne wskazania, a korzyści przewyższają ryzyko i stan kliniczny ciężarnej wymaga takiego leczenia. Laktacja: ograniczone – przenika do mleka kobiecego, dlatego należy unikać stosowania w okresie karmienia piersią lub przerwać karmienie na czas leczenia. Decyzja o kontynuacji albo przerwaniu leczenia powinna uwzględniać korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki.

Analiza działań niepożądanych obserwowanych podczas leczenia piracetamem wskazuje na możliwy wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, co należy brać pod uwagę.

Farmakokinetyka o charakterze liniowym w zakresie dawek 0,8–12 g; parametry takie jak okres półtrwania i klirens nie zmieniają się w zależności od wielkości dawki ani czasu trwania leczenia. Mała zmienność międzyosobnicza, potwierdzająca dużą przenikalność, rozpuszczalność i minimalny metabolizm. Wchłanianie: szybkie i rozległe po podaniu doustnym. Na czczo maksymalne stężenie w osoczu osiągane po godzinie od podania. Bezwzględna biodostępność postaci doustnych bliska 100%. Posiłek nie wpływa na zakres wchłaniania, lecz zmniejsza Cmax o 17% i wydłuża tmax z 1 h do 1,5 h; Cmax zwykle ok. 84 µg/ml po pojedynczej dawce doustnej 3,2 g i 115 µg/ml po wielokrotnym podaniu 3,2 g 3 razy na dobę. Dystrybucja: brak wiązania z białkami osocza; objętość dystrybucji ok. 0,6 l/kg. Przenika przez barierę krew–mózg, co potwierdza wykrywanie w płynie mózgowo-rdzeniowym po podaniu dożylnym. W płynie mózgowo-rdzeniowym tmax wynosi ok. 5 h, a okres półtrwania ok. 8,5 h. Przenika do wszystkich tkanek z wyjątkiem tłuszczowej, przez barierę łożyskową oraz przez błony izolowanych erytrocytów. Przenika także do mleka kobiecego. Metabolizm: brak danych wskazujących na metabolizm w ustroju – potwierdzeniem jest znaczne wydłużenie okresu półtrwania u pacjentów z bezmoczem oraz wykrywanie większości dawki w moczu. Eliminacja: okres półtrwania w osoczu u dorosłych ok. 5 h, zarówno po podaniu doustnym, jak i dożylnym. Całkowity klirens ustrojowy 80–90 ml/min; wydalanie głównie z moczem (80–100% dawki) w procesie przesączania kłębuszkowego. Zaburzenie czynności nerek: klirens piracetamu skorelowany z klirensem kreatyniny, dlatego zaleca się modyfikację dawki dobowej odpowiednio do klirensu kreatyniny. Zależnie od klirensu kreatyniny (CC): CC 50–79 ml/min – dwie trzecie dawki zwykłej w 2 lub 3 dawkach podzielonych; CC 30–49 ml/min – jedna trzecia dawki w 2 dawkach podzielonych; CC 20–29 ml/min – jedna szósta dawki jednorazowo; CC poniżej 20 ml/min – przeciwwskazany. U osób z bezmoczem w schyłkowej niewydolności nerek okres półtrwania wydłużony do 59 h; podczas typowej 4-godzinnej dializy usuwane jest 50–60% piracetamu. Osoby w podeszłym wieku: wydłużony okres półtrwania związany ze zmniejszeniem czynności nerek w tej grupie. Zaburzenie czynności wątroby: wpływu nie badano; ponieważ 80–100% dawki wydala się z moczem, nie należy oczekiwać istotnych zmian wydalania z powodu niewydolności wątroby. Mimo to piracetam nie powinien być podawany pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby. Farmakokinetyka wg płci: Cmax i AUC o ok. 30% większe u kobiet niż u mężczyzn, przy porównywalnym klirensie po uwzględnieniu różnic masy ciała. Nie przeprowadzano badań farmakokinetyki u dzieci.