Pitolizant

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki wpływające na układ nerwowy. Antagonista/odwrotny agonista receptora histaminowego H3, aktywny po podaniu doustnym; poprzez blokadę autoreceptorów histaminowych nasila aktywność neuronów histaminergicznych mózgu – głównego układu pobudzenia o projekcjach do całego mózgu. Moduluje ponadto inne układy neuroprzekaźnikowe, zwiększając uwalnianie acetylocholiny, noradrenaliny i dopaminy w mózgu. Nie zwiększa natomiast uwalniania dopaminy w prążkowiu, w tym w jądrze półleżącym. Działanie farmakodynamiczne: u pacjentów z narkolepsją z katapleksją lub bez poprawia jakość i wydłuża czas czuwania oraz zwiększa czujność w ciągu dnia, oceniane obiektywnymi skalami zdolności utrzymania czuwania (Test utrzymania czuwania, MWT) i uwagi (test SART).

Narkolepsja z katapleksją lub bez, u dorosłych, młodzieży i dzieci od 6. roku życia.

Podanie doustne. Całkowitą dawkę dobową przyjmuje się jednorazowo, rano podczas śniadania. Leczenie powinien rozpocząć lekarz mający doświadczenie w leczeniu zaburzeń snu. Dorośli: dawkowanie według schematu stopniowego zwiększania, w najniższej skutecznej dawce zależnej od odpowiedzi i tolerancji; maksymalna dawka dobowa 36 mg; tydzień 1 – dawka początkowa 9 mg/dobę. Tydzień 2 – możliwe zwiększenie do 18 mg/dobę lub zmniejszenie do 4,5 mg/dobę. Tydzień 3 – możliwe zwiększenie do 36 mg/dobę. W dowolnym momencie dawkę można zmniejszyć do 4,5 mg/dobę lub zwiększyć do 36 mg/dobę zależnie od odpowiedzi pacjenta. Dzieci i młodzież: dawka optymalna zależna od odpowiedzi i tolerancji, nie przekraczając 36 mg/dobę (18 mg/dobę u dzieci o masie ciała <40 kg). Tydzień 1 – dawka początkowa 4,5 mg/dobę. Tydzień 2 – zwiększenie do 9 mg/dobę. Tydzień 3 – zwiększenie do 18 mg/dobę. Tydzień 4 – u dzieci o masie ciała >40 kg zwiększenie do 36 mg/dobę. W dowolnym momencie dawkę można zmniejszyć do 4,5 mg/dobę lub zwiększyć do 36 mg/dobę (dzieci >40 kg) albo 18 mg/dobę (dzieci <40 kg). Osoby w podeszłym wieku: ograniczone dane; dawkowanie dostosować do stanu nerek i wątroby. Zaburzenia czynności nerek: maksymalna dawka dobowa 18 mg. Zaburzenia czynności wątroby: w łagodnych – bez modyfikacji dawki. W umiarkowanych (klasa B wg skali Childa-Pugha) po dwóch tygodniach leczenia dawkę można zwiększyć do maksymalnie 18 mg/dobę. Przeciwwskazany w ciężkiej niewydolności wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha). Osoby wolno metabolizujące CYP2D6: większe (do 3-krotnie) narażenie ogólnoustrojowe niż u osób szybko metabolizujących – należy to uwzględnić w schemacie zwiększania dawki. Utrzymywanie skuteczności: dalszą skuteczność leczenia lekarz powinien oceniać regularnie.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężka niewydolność wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha) - karmienie piersią Ostrożnie: - zaburzenia psychiczne w wywiadzie, w tym poważne zaburzenia lękowe lub ciężka depresja z ryzykiem myśli samobójczych - zaburzenia czynności nerek lub umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (klasa B wg skali Childa-Pugha) - zaburzenia żołądkowo-jelitowe związane z nadkwaśnością - znaczna otyłość lub ciężka anoreksja - choroba serca oraz jednoczesne stosowanie leków wydłużających odstęp QT lub zwiększających ryzyko zaburzeń repolaryzacji - ciężka padaczka

Trój- i czteropierścieniowe leki przeciwdepresyjne (m.in. imipramina, klomipramina, mirtazapina) mogą osłabiać działanie pitolisantu, gdyż wykazują aktywność antagonisty receptora histaminowego H1 oraz mogą neutralizować działanie endogennej histaminy uwolnionej w mózgu w wyniku leczenia. Analogicznie leki przeciwhistaminowe (antagoniści receptora H1) przenikające przez barierę krew-mózg (np. maleinian feniraminy, chlorfeniramina, difenhydramina, prometazyna, mepyramina, doksylamina) mogą wpłynąć na skuteczność pitolisantu. Substancje wydłużające odstęp QT lub zwiększające ryzyko zaburzeń repolaryzacji – należy dokładnie monitorować jednoczesne przyjmowanie tych substancji z pitolisantem. Interakcje farmakokinetyczne. Induktory: jednoczesne podawanie z ryfampicyną w dawkach wielokrotnych znacząco zmniejsza średnią wartość Cmax pitolisantu oraz wskaźnik AUC, odpowiednio, o około 39% oraz 50%. Ostrożność wymagana z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyną, fenobarbitalem, karbamazepiną, fenytoiną). Także z dziurawcem zwyczajnym (Hypericum perforatum) ze względu na jego silne działanie indukujące CYP3A4; jednoczesne podawanie należy monitorować klinicznie oraz ewentualnie dostosować dawkowanie podczas jednoczesnego podawania i jeden tydzień po zakończeniu leczenia induktorem. Jednoczesne przyjmowanie z probenecydem zmniejsza wskaźnik AUC pitolisantu o około 34%. Inhibitory CYP2D6: jednoczesne podawanie z paroksetyną znacząco zwiększa średnią wartość Cmax oraz wskaźnik AUC 0-72h pitolisantu, odpowiednio, o około 47% oraz 105%. Ze względu na dwukrotny wzrost narażenia należy zachować ostrożność z inhibitorami CYP2D6 (np. paroksetyną, fluoksetyną, wenlafaksyną, duloksetyną, bupropionem, chinidyną, terbinafiną, cynakalcetem) i rozważyć dostosowanie dawki. Wpływ pitolisantu na metabolizm innych leków. In vitro pitolisant oraz jego główne metabolity w stężeniach terapeutycznych mogą pobudzać CYP3A4 oraz CYP2B6 oraz – przez ekstrapolację – CYP2C, UDP-glukuronylotransferazy oraz P-gp. Dlatego należy unikać jednoczesnego podawania z substratami CYP3A4 o wąskim marginesie terapeutycznym (np. z lekami immunosupresyjnymi, docetakselem, inhibitorami kinazy, cyzaprydem, pimozydem, halofantryną). Ostrożność i monitorowanie skuteczności zalecane wobec innych substratów: CYP3A4, CYP2B6 (np. efawirenz, bupropion), CYP2C (np. repaglinid, fenytoina, warfaryna), P-gp (np. dabigatran, digoksyna) i UDP-glukuronylotransferazy (np. morfina, paracetamol, irynotekan). Antykoncepcja hormonalna: w razie przyjmowania doustnych środków antykoncepcyjnych należy unikać stosowania pitolisantu oraz zastosować dodatkową skuteczną metodę antykoncepcyjną. Substraty OCT1: zaleca się ostrożność w razie podawania pitolisantu wraz z substratem OCT1 (np. metforminą (biguanidami)). Brak istotnych klinicznie interakcji: u zdrowych ochotników oceniano jednoczesne przyjmowanie z modafinilem lub hydroksymaślanem sodu w dawkach terapeutycznych – nie wykazano klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych typu lek-lek.

Najczęstsze: bezsenność (8,4%), ból głowy (7,7%), nudności (4,8%), zaburzenia lękowe (2,1%), rozdrażnienie (1,8%), zawroty głowy (1,4%), depresja (1,3%), drżenia (1,2%), zaburzenia snu (1,1%), zmęczenie (1,1%), wymioty (1,0%), zawroty głowy pochodzenia błędnikowego/zaburzenia równowagi (1,0%), niestrawność (1,0%), zwiększenie masy ciała (0,9%), ból w nadbrzuszu (0,9%). Najpoważniejsze: nietypowe zmniejszenie masy ciała (0,09%) oraz spontaniczne poronienia (0,09%). Zaburzenia psychiczne – często: bezsenność, zaburzenia lękowe, rozdrażnienie, depresja, zaburzenia snu; niezbyt często: pobudzenie, omamy, omamy wzrokowe i słuchowe, chwiejność emocjonalna, nietypowe sny, bezsenność śródnocna, trudności w zasypianiu, nerwowość, napięcie, apatia, koszmary senne, niepokój, atak paniki, zmniejszone lub zwiększone libido, myśli samobójcze; rzadko: nietypowe zachowanie, stan splątania, obniżony nastrój, pobudliwość, obsesyjne myśli, dysforia, halucynacje hipnopompiczne i hipnagogiczne, objawy depresyjne. Zaburzenia układu nerwowego – często: bóle głowy, zawroty głowy, drżenia; niezbyt często: dyskineza, zaburzenia równowagi, katapleksja, zaburzenia uwagi, dystonia, zespół on-off, hipersomnia, migrena, nadpobudliwość psychoruchowa, zespół niespokojnych nóg, senność, padaczka, bradykinezja, parestezje; rzadko: utrata przytomności, napięciowy ból głowy, zaburzenia pamięci, słaba jakość snu. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania – niezbyt często: zmniejszony i zwiększony apetyt, zatrzymanie płynów; rzadko: jadłowstręt, żarłoczność, zaburzenia łaknienia. Zaburzenia żołądka i jelit – często: nudności, wymioty, niestrawność; niezbyt często: suchość w jamie ustnej, ból brzucha, biegunka, dyskomfort w jamie brzusznej, ból w nadbrzuszu, zaparcie, choroba refluksowa przełyku, nieżyt żołądka, nadkwaśność, dolegliwości żołądkowe; rzadko: wzdęcia, dysfagia, odynofagia, zapalenie jelit. Zaburzenia serca – niezbyt często: skurcze dodatkowe, bradykardia. Zaburzenia naczyniowe – niezbyt często: nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie, uderzenia gorąca. Zaburzenia oka – niezbyt często: zmniejszona ostrość widzenia, kurcz powiek. Zaburzenia ucha – często: uczucie wirowania; niezbyt często: szumy uszne. Zaburzenia skóry – niezbyt często: rumień, świąd, wysypka, nadmierna potliwość; rzadko: wykwity skórne o podłożu toksycznym, nadwrażliwość na światło. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe – niezbyt często: bóle stawów, ból pleców, sztywność mięśni, osłabienie mięśni, mialgia, bóle kończyn; rzadko: ból szyi, ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej. Ponadto niezbyt często: częstomocz; ziewanie oraz krwotoki maciczne. Zaburzenia ogólne – często: zmęczenie; niezbyt często: astenia, ból w klatce piersiowej, nietypowe samopoczucie, złe samopoczucie, obrzęki, obrzęk obwodowy; rzadko: ból, nocne poty, poczucie ucisku. Badania diagnostyczne – niezbyt często: zwiększenie masy ciała, zmniejszenie masy ciała, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, wydłużenie odstępu QT w badaniu EKG, zwiększenie częstości rytmu serca, zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy; rzadko: zwiększenie stężenia fosfokinazy kreatynowej, nieprawidłowy ogólny stan fizyczny, nieprawidłowa repolaryzacja w EKG, odwrócenie załamka T w EKG. Rzadko również: poronienie spontaniczne. Bóle głowy i bezsenność zgłaszano z częstością od 7,7% do 8,4%; większość z tych działań niepożądanych miała charakter łagodny do umiarkowanego, a jeśli objawy się utrzymują, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. U 3,5% pacjentów przyjmujących pitolisant zgłoszono zaburzenia żołądka spowodowane nadkwaśnością, o charakterze łagodnym do umiarkowanego; jeśli objawy nie ustępują, może być konieczne rozpoczęcie leczenia inhibitorem pompy protonowej. Dzieci i młodzież (6.–17. rż.): częstość, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci i młodzieży były podobne jak u osób dorosłych; najczęstszymi związanymi z leczeniem działaniami niepożądanymi w tej populacji były: ból głowy (11%), bezsenność (5,5%) i nadciśnienie tętnicze (2,7%).

Brak lub jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży; w badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwe działanie na reprodukcję, w tym działanie teratogenne, oraz przenikanie substancji/metabolitów przez łożysko u szczurów. Nie zaleca się stosowania w ciąży, o ile potencjalne korzyści nie przewyższają ryzyka dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym: konieczna skuteczna antykoncepcja w trakcie leczenia i przez co najmniej 21 dni po jego zakończeniu, ze względu na okres półtrwania substancji/metabolitów. możliwe osłabienie skuteczności antykoncepcji hormonalnej – przy jej stosowaniu wskazana dodatkowa, alternatywna skuteczna metoda zapobiegania ciąży. Laktacja: przeciwwskazany – u zwierząt stwierdzono przenikanie substancji/metabolitów do mleka, dlatego karmienie piersią w trakcie leczenia jest przeciwwskazane. Płodność: w badaniach na zwierzętach obserwowano wpływ na parametry nasienia bez istotnego wpływu na zdolności rozrodcze samców oraz zmniejszenie odsetka żywych płodów u samic.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługę maszyn. U osób z utrzymującą się nadmierną sennością poziom czuwania może nie powrócić do normy. Konieczna częsta ocena stopnia senności; w razie potrzeby zalecenie powstrzymania się od prowadzenia pojazdów oraz innych potencjalnie niebezpiecznych czynności.

Wchłanianie szybkie i dobre; maksymalne stężenie w osoczu osiągane po ok. 3 godzinach. Wiązanie z białkami surowicy wysokie (>90%), zbliżona dystrybucja między erytrocytami a osoczem. Metabolizm: główne niesprzężone metabolity to pochodne hydroksylowane oraz produkty rozszczepienia prowadzące do nieaktywnego głównego metabolitu – kwasu karboksylowego (obecnego w moczu i surowicy); powstają przy udziale CYP3A4 i CYP2D6. Główne metabolity sprzężone (nieaktywne): dwa koniugaty metabolitu kwasowego z glicyną oraz glukuronid metabolitu ketonowego. Profil enzymatyczny: umiarkowanie silny inhibitor CYP2D6 (IC50 = 2,6 µM). In vitro indukuje CYP3A4, CYP1A2 i CYP2B6; spodziewane klinicznie istotne interakcje z substratami CYP3A4 i CYP2B6 oraz – przez ekstrapolację – z substratami UDP-glukuronylotransferazy, CYP2C i P-gp. Nie jest substratem ani inhibitorem P-gp i BCRP; nie jest substratem OATP1B1 ani OATP1B3; nie jest znaczącym inhibitorem OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 ani MATE2K. Hamuje w >50% OCT1 przy 1,33 µM (ekstrapolowane IC50 = 0,795 µM). Eliminacja: okres półtrwania w osoczu 10–12 godzin. Stan stacjonarny po 5–6 dobach, ze zwiększeniem stężenia w surowicy o ok. 100%. Wydalanie głównie z moczem (ok. 63%) w postaci nieaktywnego niesprzężonego metabolitu oraz metabolitu sprzężonego z glicyną. Ok. 25% dawki usuwane z powietrzem wydychanym. Zaburzenia czynności nerek: przy zaburzeniach stopnia 2–4 (klirens kreatyniny 15–89 ml/min) wartości Cmax i AUC zwiększają się ok. 2,5-krotnie, bez wpływu na okres półtrwania. Zaburzenia czynności wątroby: w łagodnych zaburzeniach (klasa A wg Childa-Pugha) brak istotnych zmian farmakokinetyki. W umiarkowanych zaburzeniach (klasa B wg Childa-Pugha) AUC wzrasta ok. 2,4-krotnie, a okres półtrwania jest dwukrotnie dłuższy. Osoby w podeszłym wieku: w wieku 68–80 lat farmakokinetyka nie różni się od młodszych (18–45 lat); powyżej 80 lat niewielka zmienność bez znaczenia klinicznego. Dawkowanie należy dostosować do stanu nerek i wątroby. Osoby wolno metabolizujące CYP2D6: większa ekspozycja (Cmax i AUC ok. 2,7- i 3,2-krotnie większe w dniu 1., 2,1- i 2,4-krotnie większe w dniu 7.) oraz dłuższy okres półtrwania niż u szybko metabolizujących. Dzieci i młodzież: narażenie ogólnoustrojowe po dawce 18 mg ok. 3-krotnie większe u dzieci o masie <40 kg i ok. 2-krotnie większe u młodzieży o masie >40 kg niż u dorosłych.