Plozasiran

Lek modyfikujący stężenie lipidów. Małe interferujące RNA (siRNA) – dwuniciowy oligonukleotyd sprzężony z N-acetylogalaktozaminą, co ułatwia dostarczanie do hepatocytów i ich wychwyt. W hepatocytach selektywnie degraduje mRNA apolipoproteiny C3 (APOC3) na drodze interferencji RNA, obniżając stężenie białka APOC3 w wątrobie i surowicy. Skutkuje to nasileniem aktywności lipazy lipoproteinowej oraz zwiększonym wychwytem przez hepatocyty resztek lipoprotein bogatych w triglicerydy, a w efekcie obniżeniem stężenia triglicerydów w surowicy.

Rodzinny zespół chylomikronemii (FCS) u dorosłych – jako środek wspomagający dietę w celu zmniejszenia stężenia triglicerydów.

Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz posiadający doświadczenie w leczeniu pacjentów z FCS. Dorośli: zalecana dawka plozasiranu to 25 mg podawane w postaci pojedynczego wstrzyknięcia podskórnego co 3 miesiące. Pominięcie dawki: podać jak najszybciej, następnie wznowić dawkowanie co 3 miesiące, licząc od daty podania ostatniej dawki. Osoby w podeszłym wieku: u pacjentów w wieku ≥ 65 lat nie jest konieczne dostosowanie dawki. Zaburzenia czynności nerek: u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR ≥ 60) nie jest konieczne dostosowanie dawki. Zaburzenia czynności wątroby: przy stężeniu bilirubiny 1,0 do 1,5 × GGN i dowolnej aktywności AspAT nie jest konieczne dostosowywanie dawki; nie badano plozasiranu u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby – stosowanie wyłącznie wtedy, gdy przewidywane korzyści kliniczne przewyższają możliwe ryzyko. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci w wieku < 18 lat; dane niedostępne. Droga i miejsce podania: wyłącznie do podawania podskórnego; nie podawać domięśniowo ani dożylnie. Miejsca wstrzyknięcia: ramię (przy podaniu przez opiekuna), udo oraz brzuch, z wyjątkiem obszaru w odległości mniejszej niż 5 cm od pępka. Nie wstrzykiwać w miejsca, gdzie skóra jest tkliwa, zasiniona, zaczerwieniona, stwardniała lub skaleczona, ani w miejsca pokryte bliznami lub rozstępami. Nie wstrzykiwać w to samo miejsce, w które podawane są inne leki. Każda ampułko-strzykawka przeznaczona wyłącznie do jednorazowego użytku. Pierwsze wstrzyknięcie wykonywane przez pacjenta lub opiekuna powinno odbywać się pod nadzorem odpowiednio wykwalifikowanego członka fachowego personelu medycznego.

Bezwzględne przeciwwskazania: - brak istotnych klinicznie Ostrożnie: - u pacjentów z cukrzycą lub z podwyższonym ryzykiem jej wystąpienia, u których może dojść do hiperglikemii wymagającej leczenia zgodnie z zaleceniami dotyczącymi cukrzycy - możliwy wzrost glikemii, występujący częściej niż przy placebo - konieczne monitorowanie kliniczne i biochemiczne zgodnie z krajowymi wytycznymi

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Bardzo często: hiperglikemia. Najczęstsze zdarzenia niepożądane: hiperglikemia (12,8%), ból głowy, nudności oraz reakcja w miejscu wstrzyknięcia. Często: ból głowy; nudności; reakcja w miejscu wstrzyknięcia. W obrębie hiperglikemii obserwowano: podwyższone stężenie glukozy we krwi, cukrzycę, podwyższone stężenie hemoglobiny glikowanej, hiperglikemię oraz cukrzycę typu 2. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia: miały łagodny przebieg; nie prowadziły do przerwania leczenia ani nie wymagały zmian lub opóźnień w dawkowaniu. Obejmowały rumień w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia oraz reakcję w miejscu wstrzyknięcia. Częstość tych zdarzeń była najwyższa po pierwszej dawce i malała wraz z kolejnymi dawkami. Niezbyt często: zaburzenie wątroby. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych – podwyższona aktywność AlAT i AspAT – niezbyt często. Odchylenia laboratoryjne: zwiększona aktywność aminotransferaz wątrobowych w surowicy do poziomu > GGN występowała częściej niż w grupie placebo. Bezobjawowa, przemijająca podwyższona aktywność AlAT i AspAT > 3 x GGN wystąpiła odpowiednio u 1,5% i 0,7% leczonych; wartości te nie przekroczyły progu > 5 × GGN i nie wymagały dostosowania dawki ani przerwania leczenia. Ponadto leczenie może powodować wzrost stężenia LDL-C – mediana wzrosła z około 0,55 mmol/L w punkcie wyjściowym do 1,0–1,1 mmol/L w miesiącu 10, po czym zasadniczo się ustabilizowała. Przerwanie leczenia: działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia były hiperglikemia i pokrzywka.

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania w ciąży; badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Mimo to ze względów bezpieczeństwa zaleca się unikanie stosowania w okresie ciąży. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy substancja lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego; brak też danych o przenikaniu do mleka zwierząt. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i dzieci. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią albo o wstrzymaniu podawania należy podjąć z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki. Płodność: brak danych klinicznych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. Nie stwierdzono wpływu na płodność u szczurów. Zbiorcze dane z badań na małpach i szczurach wskazują, że kliniczne znaczenie obserwowanej u części samców małp mniejszej masy narządów rozrodczych jest mało prawdopodobne, a ryzyko wpływu na płodność mężczyzn i rozwój narządów rozrodczych u ludzi jest niskie.

Plozasiran nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po jednorazowym wstrzyknięciu podskórnym 25 mg C max 68,5 ng/mL; mediana T max 6 godzin. U małp cynomolgus bezwzględną dostępność biologiczną po podaniu podskórnym oszacowano na 40%. Dystrybucja: rozmieszczenie w osoczu i wodzie pozakomórkowej; pozorna objętość dystrybucji w końcowej fazie eliminacji (Vz/F) 146 L; po przedostaniu się do krążenia ogólnoustrojowego przenoszony głównie do wątroby. Frakcja niezwiązana w osoczu 22%. Metabolizm: metabolizowany głównie przez nukleazy w wątrobie do krótszych oligonukleotydów o różnej długości. Nie jest substratem, inhibitorem ani induktorem enzymów CYP450, w związku z czym nie przewiduje się interakcji związanych z tymi enzymami. Nie jest też substratem, inhibitorem ani induktorem transporterów, dlatego nie przewiduje się interakcji na tym poziomie. Eliminacja: końcowy okres półtrwania w osoczu ok. 3–4 godzin; średni pozorny klirens ogólnoustrojowy 33,8 L/godz.; z moczem wydalane ok. 16–19% dawki. Zależności PK/PD: aktywność wewnątrz hepatocytów z przedłużonym działaniem farmakodynamicznym niepowiązanym z profilem farmakokinetycznym w osoczu; działanie wykracza poza okres półtrwania w osoczu wynoszący 3–4 godzin. Odpowiedź farmakodynamiczna prawdopodobnie nasycona przy dawce 25 mg co 3 miesiące. Liniowość: farmakokinetyka po wielokrotnych wstrzyknięciach podskórnych niezmienna w czasie; C max, AUC0-t i AUC0-inf wzrastają proporcjonalnie do dawki w zakresie 10–50 mg. Zaburzenia czynności nerek: w analizie farmakokinetyki populacyjnej obejmującej pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce. Zaburzenia czynności wątroby: przy łagodnych zaburzeniach nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce. Nie badano działania u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Masa ciała i BMI: stężenie w osoczu (C max i AUC) zwykle mniejsze u pacjentów o większej masie ciała lub wyższym BMI, bez obniżenia skuteczności, dlatego nie zaleca się dostosowywania dawki. Podeszły wiek: nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce zależnych od wieku. Płeć, rasa, pochodzenie etniczne: nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce zależnych od tych czynników. Immunogenność: u żadnego z 50 pacjentów z FCS leczonych przez 12 miesięcy nie wystąpiły przeciwciała przeciwlekowe wywołane lub nasilone przez leczenie.