Polatuzumab wedotyny

Lek przeciwnowotworowy, przeciwciało monoklonalne; koniugat przeciwciała skierowanego przeciwko CD79b z lekiem antymitotycznym – monometyloaurystatyną E (MMAE). Zbudowany z MMAE połączonej kowalencyjnie z humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym klasy IgG1 za pomocą rozszczepialnego łącznika; koniugat dostarcza silny lek antymitotyczny preferencyjnie do limfocytów B, powodując śmierć nowotworowych limfocytów B. Przeciwciało wiąże się z dużym powinowactwem i selektywnością z CD79b na powierzchni receptora komórki B; ekspresja CD79b jest ograniczona do prawidłowych i złośliwych limfocytów B (z wyjątkiem komórek plazmatycznych) i występuje w >95% chłoniaków rozlanych z dużych komórek B. Po związaniu z CD79b koniugat jest szybko internalizowany, a łącznik zostaje rozszczepiony przez proteazy lizosomalne, co umożliwia dostarczenie MMAE do wnętrza komórki. MMAE, wiążąc się z mikrotubulami, powoduje śmierć komórek przez zahamowanie podziału i indukcję apoptozy. Elektrofizjologia serca: w dwóch otwartych badaniach klinicznych u wcześniej leczonych pacjentów z nowotworami B-komórkowymi w dawkach rekomendowanych nie stwierdzono istotnego klinicznie wydłużenia średniego odstępu QTc w EKG.

Chłoniak rozlany z dużych komórek B (DLBCL) u dorosłych, wcześniej nieleczony – w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (R-CHP). Postać nawrotowa/oporna DLBCL u dorosłych niekwalifikujących się do przeszczepienia krwiotwórczych komórek macierzystych – w skojarzeniu z bendamustyną i rytuksymabem.

Podawany wyłącznie dożylnie; nie wolno podawać w szybkim wstrzyknięciu dożylnym lub bolusie. Chłoniak rozlany z dużych komórek B, pacjenci nieleczeni wcześniej: 1,8 mg/kg mc. podawana w infuzji dożylnej co 21 dni w skojarzeniu z rytuksymabem, cyklofosfamidem, doksorubicyną i prednizonem (R-CHP) przez 6 cykli. Polatuzumab wedotyny, rytuksymab, cyklofosfamid i doksorubicyna mogą być podawane w dowolnej kolejności w 1. dniu każdego cyklu po podaniu prednizonu; prednizon jest podawany w dniach 1.-5. każdego cyklu. Cykle 7 i 8 polegają na podaniu rytuksymabu jako jedynego leku. Postać nawrotowa lub oporna: 1,8 mg/kg mc. podawana w infuzji dożylnej co 21 dni w skojarzeniu z bendamustyną i rytuksymabem przez 6 cykli. Składniki mogą być podawane w dowolnej kolejności w 1. dniu każdego cyklu; zalecana dawka bendamustyny wynosi 90 mg/m² pc./dobę w 1. i 2. dniu każdego cyklu, a rytuksymabu 375 mg/m² pc. w 1. dniu każdego cyklu. Z uwagi na ograniczone doświadczenie kliniczne, u pacjentów leczonych dawką 1,8 mg/kg mc., którzy otrzymali dawkę całkowitą > 240 mg, zaleca się nieprzekraczanie 240 mg na cykl. Premedykacja: jeśli pacjent nie otrzymał wcześniejszej premedykacji, przed podaniem należy zastosować lek antyhistaminowy i przeciwgorączkowy. Pominięcie dawki: należy podać ją tak szybko, jak to możliwe, a następnie dostosować harmonogram, by utrzymać 21-dniowe odstępy między dawkami. Sposób podania: dawkę początkową podaje się we wlewie dożylnym trwającym 90 minut; w trakcie wlewu i przez co najmniej 90 minut po zakończeniu podawania dawki początkowej monitorować pod kątem reakcji związanych z infuzją i (lub) reakcji nadwrażliwości. Jeśli wcześniejsza infuzja była dobrze tolerowana, kolejną dawkę można podać we wlewie trwającym 30 minut, monitorując pacjenta w trakcie wlewu i przez co najmniej 30 minut po zakończeniu wlewu. Podawać przez oddzielną linię infuzyjną wyposażoną w jałowy, niepirogenny, wbudowany lub dołączany filtr o niskim stopniu wiązania z białkami (średnica porów 0,2 lub 0,22 µm) i cewnik. Modyfikacje dawki – neuropatia obwodowa (nieleczony DLBCL): stopień 2. neuropatii czuciowej – zmniejszyć dawkę do 1,4 mg/kg mc.; jeśli zdarzenie stopnia 2. utrzyma się lub wystąpi ponownie w 1. dniu kolejnego cyklu, zmniejszyć dawkę do 1,0 mg/kg mc.; jeśli zdarzenie stopnia 2. wystąpi w 1. dniu kolejnego cyklu po zastosowaniu dawki 1,0 mg/kg mc. zakończyć podawanie. Neuropatia ruchowa: wstrzymać podawanie do czasu uzyskania poprawy do stopnia ≤ 1; wznowić w dawce 1,4 mg/kg mc. od kolejnego cyklu; jeśli zdarzenie stopnia 2. wystąpi w 1. dniu kolejnego cyklu po zastosowaniu dawki 1,4 mg/kg mc., wstrzymać podawanie do czasu uzyskania poprawy do stopnia ≤ 1, wznowić w dawce 1,0 mg/kg mc.; jeśli zdarzenie stopnia 2. wystąpi w 1. dniu kolejnego cyklu po zastosowaniu dawki 1,0 mg/kg mc. zakończyć podawanie. W przypadku współistniejącej neuropatii czuciowej i ruchowej stosować najbardziej restrykcyjne z zaleceń. Stopień 3. neuropatii czuciowej: wstrzymać podawanie do czasu uzyskania poprawy do stopnia ≤ 2; zmniejszyć dawkę do 1,4 mg/kg mc.; jeśli jest już stosowana dawka 1,4 mg/kg mc., zmniejszyć do 1,0 mg/kg mc. Jeśli jest już stosowana dawka 1,0 mg/kg mc., zakończyć podawanie. Stopień 4. – zakończyć podawanie. Neuropatia obwodowa (postać nawrotowa/oporna): stopień 2.-3. – wstrzymać podawanie do czasu uzyskania poprawy do stopnia ≤ 1; jeśli nasilenie zmniejszy się do stopnia ≤ 1. w 14. dniu cyklu lub wcześniej, wznowić w zmniejszonej na stałe dawce 1,4 mg/kg mc.; jeśli dawka była już wcześniej zmniejszona do 1,4 mg/kg mc., zakończyć leczenie; jeśli nasilenie nie zmniejszy się do stopnia ≤ 1. w 14. dniu cyklu lub wcześniej, zakończyć leczenie. Stopień 4. – zakończyć leczenie. Modyfikacje dawki – mielosupresja (nieleczony DLBCL): neutropenia stopnia 3.-4. – wstrzymać podawanie wszystkich leków do czasu, gdy ANC osiągnie wartość > 1000/µl; jeśli ANC > 1000/µl w 7. dniu cyklu lub wcześniej, wznowić bez jakiegokolwiek dodatkowego zmniejszania dawek; jeśli ANC > 1000/µl po 7. dniu cyklu – wznowić i rozważyć zmniejszenie dawki cyklofosfamidu i (lub) doksorubicyny o 25-50%; jeśli dawka cyklofosfamidu i (lub) doksorubicyny została już wcześniej zmniejszona o 25%, rozważyć zmniejszenie jednego lub obu leków o 50%. Małopłytkowość stopnia 3.-4. – wstrzymać podawanie wszystkich leków do czasu, gdy liczba płytek krwi osiągnie wartość > 75 000/µl; jeśli > 75 000/µl w 7. dniu cyklu lub wcześniej, wznowić bez zmniejszania dawki; jeśli > 75 000/µl po 7. dniu cyklu – wznowić i rozważyć zmniejszenie dawki cyklofosfamidu i (lub) doksorubicyny o 25-50%; jeśli dawka została już wcześniej zmniejszona o 25%, rozważyć zmniejszenie jednego lub obu leków o 50%. Mielosupresja (postać nawrotowa/oporna): neutropenia stopnia 3.-4. – wstrzymać podawanie wszystkich leków do czasu, gdy ANC > 1000/µl; jeśli ANC > 1000/µl w 7. dniu cyklu lub wcześniej, wznowić bez dodatkowego zmniejszania dawek; jeśli ANC > 1000/µl po 7. dniu cyklu – wznowić, zmniejszając dawkę bendamustyny z 90 mg/m² pc. do 70 mg/m² pc. lub z 70 mg/m² pc. do 50 mg/m² pc.; jeśli bendamustynę już wcześniej zmniejszono do 50 mg/m² pc., zakończyć leczenie. Małopłytkowość stopnia 3.-4. – wstrzymać podawanie wszystkich leków do czasu, gdy liczba płytek krwi > 75 000/µl; jeśli > 75 000/µl w 7. dniu cyklu lub wcześniej, wznowić bez zmniejszania dawki; jeśli > 75 000/µl po 7. dniu cyklu – wznowić, zmniejszając dawkę bendamustyny z 90 mg/m² pc. do 70 mg/m² pc. lub z 70 mg/m² pc. do 50 mg/m² pc.; jeśli bendamustynę już wcześniej zmniejszono do 50 mg/m² pc., zakończyć całe leczenie. Modyfikacje dawki – reakcje związane z wlewem: stopień 1.-3. – przerwać wlew i włączyć leczenie objawowe; całkowicie zakończyć leczenie w przypadku wystąpienia po raz pierwszy reakcji 3. stopnia: świszczący oddech, spastyczność oskrzeli lub uogólniona pokrzywka; całkowicie zakończyć leczenie w przypadku powtórnego wystąpienia reakcji 2. stopnia (świszczący oddech lub wysypka) lub jakiegokolwiek objawu w stopniu 3. Po całkowitym ustąpieniu objawów wlew można wznowić z szybkością stanowiącą 50% szybkości wlewu przed wystąpieniem objawów; jeśli nie występują objawy związane z wlewem, szybkość można zwiększać o 50 mg/godzinę co 30 minut; w kolejnym cyklu wlew powinien trwać 90 minut; jeśli nie wystąpią reakcje związane z wlewem, kolejne wlewy mogą być podawane przez 30 minut. Premedykację stosować przed każdym cyklem leczenia. Stopień 4. – natychmiast przerwać wlew, zastosować leczenie objawowe i całkowicie zakończyć leczenie. Ponadto należy zmniejszyć szybkość wlewu lub przerwać wlew, jeśli wystąpi reakcja związana z infuzją, a przy reakcji zagrażającej życiu natychmiast przerwać i na stałe zakończyć podawanie. Szczególne grupy: u pacjentów w wieku ≥ 65 lat modyfikacja dawki nie jest wymagana. U pacjentów z klirensem kreatyniny ≥ 30 ml/min modyfikacja dawki nie jest wymagana; z powodu ograniczonych danych nie określono wielkości dawki zalecanej u pacjentów z CrCL < 30 ml/min. U dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności; brak dostępnych danych.

Bezwzględne przeciwwskazania: - aktywne, poważne zakażenie Ostrożnie: - poważna i ciężka neutropenia, gorączka neutropeniczna oraz małopłytkowość lub niedokrwistość 3.–4. stopnia - neuropatia obwodowa, z ryzykiem nasilenia przy kolejnych dawkach oraz pogorszenia stanu istniejącego wcześniej - ciężkie, zagrażające życiu lub śmiertelne zakażenia, w tym oportunistyczne, oraz reaktywacja zakażeń latentnych - jednoczesne podawanie żywych lub żywych atenuowanych szczepionek - postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML) - duża masa guza lub guz o szybkiej proliferacji ze względu na ryzyko zespołu rozpadu guza - reakcje związane z wlewem, w tym ciężkie oraz opóźnione nawet po 24 godzinach - ciąża, z uwagi na szkodliwy wpływ na płód - toksyczny wpływ na jądra oraz możliwe zaburzenia płodności u mężczyzn - ciężkie działania toksyczne na wątrobę, ze zwiększonym ryzykiem przy współistniejącej chorobie wątroby i wyjściowo podwyższonej aktywności enzymów wątrobowych - ryzyko uszkodzenia skóry i tkanek miękkich przy wynaczynieniu w miejscu infuzji

Nie przeprowadzono badań u ludzi oceniających interakcje polatuzumabu wedotyny z innymi lekami; dostępne dane wynikają z modelowania farmakokinetycznego (PBPK) oraz analiz populacyjnych. Interakcje przez CYP3A4/P-gp (dotyczą uwalnianej z koniugatu MMAE): na podstawie symulacji farmakokinetyki opartej na modelach fizjologicznych (PBPK) dotyczących uwalniania MMAE z polatuzumabu wedotyny stwierdzono, że silne inhibitory CYP3A4 i P-gp (np. ketokonazol) mogą zwiększać o 48% pole pod krzywą (AUC) zależności stężenia nieskoniugowanej MMAE od czasu. Wymaga to ostrożności w przypadku jednoczesnego leczenia z inhibitorem CYP3A4. Pacjenci otrzymujący jednocześnie silne inhibitory CYP3A4 (np. boceprewir, klarytromycynę, kobicystat, indynawir, itrakonazol, nefazodon, nelfinawir, pozakonazol, rytonawir, sakwinawir, telaprewir, telitromycynę, worykonazol) powinni być ściślej monitorowani pod kątem objawów działań toksycznych. Odwrotnie – silne induktory CYP3A4 (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ziele dziurawca zwyczajnego) mogą zmniejszyć ekspozycję nieskoniugowanej MMAE. Wpływ na substraty CYP3A4: nie przewiduje się, aby nieskoniugowana MMAE miała wpływ na AUC jednocześnie podawanych substratów CYP3A4 (np. midazolamu). Skojarzenia w schematach wielolekowych: podawany w skojarzeniu z rytuksymabem, bendamustyną, cyklofosfamidem i doksorubicyną nie wpływa na farmakokinetykę tych leków. Jednoczesne stosowanie rytuksymabu wiąże się ze zwiększeniem o 24% osoczowego AUC MMAE skoniugowanej z przeciwciałami (acMMAE) oraz ze zmniejszeniem o 37% osoczowego AUC nieskoniugowanej MMAE. Mimo to dostosowanie dawki nie jest wymagane. Bendamustyna nie wpływa na osoczowe AUC acMMAE i nieskoniugowanej MMAE.

Najczęstsze działania niepożądane u pacjentów z DLBCL nieleczonych wcześniej, otrzymujących skojarzenie z R-CHP, to neuropatia obwodowa, nudności, neutropenia i biegunka. U pacjentów poddanych wcześniejszej terapii, leczonych w skojarzeniu z BR, najczęściej (≥ 30%) zgłaszano neutropenię, biegunkę, nudności, małopłytkowość, niedokrwistość oraz neuropatię obwodową. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: bardzo często – gorączka neutropeniczna, neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość, leukopenia; często – limfopenia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: bardzo często – hipokaliemia, zmniejszone łaknienie; często – hipokalcemia, hipoalbuminemia. Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często – neuropatia obwodowa; często – zawroty głowy. Zaburzenia oka: niezbyt często – zaburzenia widzenia. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: bardzo często – kaszel; często – zapalenie płuc, duszność. Zaburzenia żołądka i jelit: bardzo często – biegunka, nudności, zaparcia, wymioty, zapalenie błony śluzowej, ból brzucha. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: bardzo często – łysienie; często – świąd, zakażenia skóry, wysypka, suchość skóry. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: często – ból stawów, ból mięśni. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: bardzo często – gorączka, uczucie zmęczenia, astenia; często – obrzęk obwodowy, dreszcze; niezbyt często – wynaczynienie w miejscu infuzji. Badania diagnostyczne: bardzo często – zmniejszenie masy ciała; często – zwiększona aktywność lipazy, hipofosfatemia. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: często – zwiększona aktywność aminotransferaz. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: bardzo często – reakcja związana z infuzją. Ciężkie działania niepożądane: w skojarzeniu z R-CHP wystąpiły u 24,1% pacjentów, a najczęstsze (≥ 5%) to gorączka neutropeniczna i zapalenie płuc; w skojarzeniu z BR wystąpiły u 41,7% pacjentów, a najczęstsze (≥ 5%) to gorączka neutropeniczna, posocznica, zapalenie płuc oraz gorączka. Mielosupresja: w skojarzeniu z BR neutropenię, małopłytkowość i niedokrwistość stopnia 3. lub wyższego zgłaszano odpowiednio u 40,4%, 25,8% i 12,6% pacjentów. Neuropatia obwodowa: w skojarzeniu z R-CHP zgłaszano głównie stopnia 1. i 2. (odpowiednio 37,2% i 15,5%), rzadko stopnia 3. (1,1%), bez przypadków stopnia 4.–5. Mediana czasu do wystąpienia pierwszej neuropatii wynosiła 2,27 miesiąca, a mediana czasu do ustąpienia objawów neuropatii obwodowej wynosiła 4,04 miesiąca. Zakażenia: w skojarzeniu z R-CHP zakażenia, w tym zapalenie płuc i inne rodzaje zakażeń, zgłaszano u 49,7% pacjentów; zakażenia stopnia 3.–4. wystąpiły u 14,0% pacjentów; poważne zakażenia zgłaszano u 14,0% pacjentów, a zakażenia prowadzące do zgonu u 1,1% pacjentów. W skojarzeniu z BR poważne zakażenia zgłaszano u 27,2% pacjentów, a zakażenia zakończone zgonem u 6,6% pacjentów. Postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (PML): opisano jeden zakończony zgonem przypadek u pacjenta otrzymującego skojarzenie z bendamustyną i obinutuzumabem, który wcześniej otrzymał trzy linie leczenia zawierające przeciwciała anty-CD20. Toksyczny wpływ na wątrobę: w skojarzeniu z R-CHP zgłaszano u 10,6% pacjentów, przeważnie stopnia 1.–2. (8,7%), stopnia 3. u 1,3% pacjentów, bez zdarzeń stopnia 4.–5. W innym badaniu zgłoszono dwa przypadki ciężkich, odwracalnych działań hepatotoksycznych (uszkodzenie komórek wątroby i stłuszczenie wątroby). Toksyczny wpływ na przewód pokarmowy: w skojarzeniu z R-CHP zgłaszano u 76,1% pacjentów, przeważnie stopnia 1.–2., stopnia ≥ 3. u 9,7% pacjentów, najczęściej jako nudności i biegunka.

Brak danych o stosowaniu u kobiet w ciąży; w badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję. Na podstawie mechanizmu działania oraz danych nieklinicznych podejrzewa się szkodliwy wpływ na płód przy stosowaniu w ciąży. Przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym należy wykonać próbę ciążową. Nie zaleca się stosowania w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji, chyba że potencjalne korzyści dla matki przewyższają możliwe ryzyko dla płodu. Antykoncepcja: u kobiet w wieku rozrodczym skuteczna antykoncepcja w trakcie leczenia i przez co najmniej 9 miesięcy po ostatniej dawce; u mężczyzn, których partnerki są w wieku rozrodczym, skuteczna antykoncepcja w trakcie leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po ostatniej dawce. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy substancja lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego; nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Zaleca się przerwanie karmienia piersią w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 3 miesiące po ostatniej dawce. Płodność: w badaniach przedklinicznych wykazano toksyczny wpływ na jądra oraz możliwe zaburzenie funkcji reprodukcyjnych i płodności u mężczyzn; zaleca się zabezpieczenie i konserwację próbek nasienia przed rozpoczęciem leczenia. Mężczyźni nie powinni płodzić dziecka w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce.

Wywiera niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia mogą wystąpić reakcje związane z infuzją, neuropatia obwodowa, uczucie zmęczenia oraz zawroty głowy.

Wchłanianie: podawany wyłącznie w infuzji dożylnej; nie badano innych dróg podania. Ekspozycja na skoniugowaną MMAE (acMMAE) oraz nieskoniugowaną MMAE w osoczu rośnie proporcjonalnie do dawki w zakresie 0,1–2,4 mg/kg mc. Po dawce 1,8 mg/kg mc. średnie Cmax acMMAE wyniosło 803 (±233) ng/ml, a AUCinf 1860 (±966) doba•ng/ml. AUC acMMAE w cyklu 3. zwiększa się o ok. 30% względem cyklu 1. i przekracza 90% wartości cyklu 6. Dla nieskoniugowanej MMAE po dawce 1,8 mg/kg mc. Cmax wyniosło 6,82 (±4,73) ng/ml, czas do maksymalnego stężenia ok. 2,5 dnia, a końcowy okres półtrwania ok. 4 dni; kinetyka MMAE ograniczona tempem jej pojawiania się w osoczu. Dystrybucja: objętość dystrybucji acMMAE w kompartmencie centralnym ok. 3,15 l, zbliżona do objętości osocza. MMAE wiąże się z białkami osocza w stopniu umiarkowanym (71–77%) in vitro. Nie umiejscawia się znacząco w erytrocytach; stosunek krew/osocze 0,79–0,98. MMAE jest substratem glikoproteiny P (P-gp), ale nie hamuje P-gp w klinicznie istotnych stężeniach. Metabolizm: polatuzumab wedotyny jest katabolizowany do małych peptydów, aminokwasów, nieskoniugowanej MMAE i jej katabolitów. MMAE jest substratem CYP3A4/5, ale nie indukuje głównych enzymów CYP. Jest słabym, zależnym od czasu inhibitorem CYP3A4/5, natomiast nie hamuje ich konkurencyjnie w klinicznie istotnych stężeniach. Nie hamuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6. Eliminacja: acMMAE wydalany głównie w mechanizmie nieswoistego klirensu liniowego, ok. 0,9 l/dobę. Końcowy okres półtrwania acMMAE w cyklu 6. ok. 12 dni (95% CI 8,1–19,5 dnia). W badaniach na szczurach większość substancji radioaktywnej usuwana z kałem, mniejsza część z moczem. Zaburzenia czynności nerek: przy łagodnych (CrCL 60–89 ml/min) lub umiarkowanych (CrCL 30–59 ml/min) zaburzeniach ekspozycja na acMMAE i nieskoniugowaną MMAE jest podobna jak przy prawidłowej czynności nerek (CrCL ≥90 ml/min). Niewystarczające dane dla ciężkiego zaburzenia nerek (CrCL 15–29 ml/min). Brak danych u pacjentów ze schyłkową chorobą nerek i (lub) dializowanych. Zaburzenia czynności wątroby: przy łagodnym zaburzeniu (AspAT lub AlAT >1,0–2,5 × GGN lub bilirubina całkowita >1,0–1,5 × GGN) ekspozycja na acMMAE podobna, a AUC nieskoniugowanej MMAE nie więcej niż o 40% większe względem prawidłowej czynności wątroby. Niewystarczające dane dla umiarkowanych zaburzeń (bilirubina całkowita >1,5–3 × GGN). Ograniczone dane u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub po transplantacji wątroby.