Ponatynib

Lek przeciwnowotworowy z grupy inhibitorów kinaz białkowych (kod ATC L01EA05). Ponatynib jest silnym inhibitorem pan BCR-ABL, z elementami budowy chemicznej – w tym potrójnym wiązaniem węglowym – zapewniającymi duże powinowactwo zarówno do naturalnej BCR-ABL, jak i do zmutowanych form kinazy ABL. Hamuje aktywność kinazy tyrozynowej ABL oraz jej mutacji T315I z wartościami IC50 wynoszącymi odpowiednio 0,4 i 2,0 nM. W testach komórkowych pokonuje oporność na imatynib, dazatynib i nilotynib zależną od mutacji domeny kinazy BCR-ABL. Aktywność wobec mutacji: w nieklinicznych testach mutagenezy stężenie 40 nM było wystarczające, aby zmniejszyć żywotność komórek z ekspresją wszystkich badanych mutacji BCR-ABL (w tym T315I) o >50% i zahamować powstawanie klonów mutacji. W komórkowym teście przyspieszonej mutagenezy nie wykryto żadnej mutacji BCR-ABL, która wykazywałaby oporność na ponatynib w stężeniu 40 nM. Działanie wobec innych kinaz: ponatynib hamuje aktywność innych klinicznie znaczących kinaz przy wartościach IC50 poniżej 20 nM i wykazuje aktywność komórkową wobec RET, FLT3 i KIT oraz członków rodzin kinaz FGFR, PDGFR i VEGFR. Biomarker inhibicji: po dawkach 15 mg lub większych u 94% pacjentów wykazano ≥50% zmniejszenie fosforylacji CRK-like (CRKL), biologicznego wskaźnika inhibicji BCR-ABL, w jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej.

Przewlekła białaczka szpikowa (CML) – w fazie przewlekłej, fazie akceleracji lub fazie przełomu blastycznego u dorosłych, z opornością lub nietolerancją leczenia dazatynibem lub nilotynibem, u których kolejne leczenie imatynibem nie jest właściwe ze względów klinicznych, lub z mutacją T315I. Ostra białaczka limfoblastyczna z obecnością chromosomu Filadelfia (Ph+ ALL) – u dorosłych z opornością lub nietolerancją leczenia dazatynibem, u których kolejne leczenie imatynibem nie jest właściwe ze względów klinicznych, lub z mutacją T315I. Nowo rozpoznana Ph+ ALL – w skojarzeniu z chemioterapią o zmniejszonej intensywności u dorosłych.

Podanie doustne; tabletki połyka się w całości, bez kruszenia i rozpuszczania; przyjmowanie jednocześnie z posiłkiem lub niezależnie od niego. Leczenie inicjowane przez lekarza z doświadczeniem w rozpoznawaniu i leczeniu pacjentów z białaczką. CML oraz Ph+ ALL po wcześniejszym leczeniu innymi inhibitorami kinazy tyrozynowej lub z mutacją T315I: zalecana dawka początkowa 45 mg raz na dobę. Leczenie kontynuowane do stwierdzenia oznak progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności. Przerwanie do rozważenia w razie nieosiągnięcia pełnej odpowiedzi hematologicznej w ciągu 3 miesięcy (90 dni). Redukcja dawki: ryzyko zdarzeń związanych z niedrożnością tętnic prawdopodobnie zależne od dawki. Zmniejszenie dawki do 15 mg u pacjentów z fazą przewlekłą (CP) CML, którzy osiągnęli odpowiedź molekularną (MR2, tj. ≤ 1% BCR-ABL1IS), z uwzględnieniem ryzyka sercowo-naczyniowego, działań niepożądanych, czasu do odpowiedzi oraz poziomu transkryptów BCR-ABL. Przy utracie odpowiedzi dawkę można ponownie zwiększyć do wcześniej tolerowanej dawki 30 mg lub 45 mg raz na dobę; kontynuacja do czasu utraty odpowiedzi po ponownym zwiększeniu dawki lub wystąpienia ciężkiej toksyczności. Nowo zdiagnozowana Ph+ ALL w skojarzeniu z chemioterapią: dawka początkowa 30 mg raz na dobę, ze zmniejszeniem do 15 mg raz na dobę po uzyskaniu całkowitej odpowiedzi z ujemną MRD (≤0,01% BCR-ABL1) na końcu leczenia indukcyjnego. Przy utracie ujemnej MRD ponowne zwiększenie do wcześniej tolerowanej dawki, maksymalnie do 30 mg raz na dobę. Po zakończeniu leczenia skojarzonego kontynuacja w monoterapii aż do utraty odpowiedzi po dawce ponownie podwyższonej lub wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Przerwanie do rozważenia, jeśli po fazie leczenia indukcyjnego nie wystąpiła całkowita odpowiedź molekularna. Postępowanie w toksyczności: w toksyczności hematologicznej i niehematologicznej rozważyć modyfikację dawki lub przerwanie podawania; przy ciężkich działaniach niepożądanych wstrzymać leczenie. Po ustąpieniu lub zmniejszeniu nasilenia działań niepożądanych można wznowić podawanie i stopniowo zwiększać do dawki dobowej sprzed danego działania niepożądanego, jeśli uzasadnione klinicznie. Mielosupresja: wstrzymać podawanie i wznowić tę samą dawkę po powrocie do BLN ≥ 1,5 x 109/l i liczby płytek ≥ 75 x 109/l; ponowne wystąpienie po dawce 45 mg – wznowić 30 mg (po tych samych progach powrotu), ponowne wystąpienie po dawce 30 mg – wznowić 15 mg. Niedrożność tętnic i żylna choroba zakrzepowo-zatorowa: przy podejrzeniu natychmiast przerwać leczenie; decyzja o wznowieniu po ustąpieniu zdarzenia w oparciu o ocenę stosunku korzyści do ryzyka. Nadciśnienie: może zwiększać ryzyko zdarzeń związanych z niedrożnością tętnic; jeśli niekontrolowane farmakologicznie, tymczasowo wstrzymać leczenie. Zapalenie trzustki / zwiększenie aktywności lipazy: zapalenie trzustki stopnia 2. i (lub) zwiększenie aktywności lipazy stopnia 2. (> 1,5–2,0 x GGN lub > 2,0–5,0 x GGN i bezobjawowe) – kontynuować w tej samej dawce; bezobjawowe zwiększenie aktywności lipazy stopnia 3. (> 5,0 x GGN): po dawce 45 mg wstrzymać i wznowić 30 mg po powrocie do ≤ stopnia 1., po dawce 30 mg wznowić 15 mg, po dawce 15 mg rozważyć przerwanie; zapalenie trzustki stopnia 4. lub zwiększenie aktywności lipazy stopnia 4. (> 5,0 x GGN i objawowe) – przerwać leczenie. Hepatotoksyczność: przy zwiększeniu aktywności aminotransferazy wątrobowej > 3 × GGN (długotrwałe utrzymywanie się stopnia 2. powyżej 7. dni lub stopień 3. lub wyższy): po dawce 45 mg przerwać podawanie i monitorować czynność wątroby, wznowić 30 mg po powrocie do ≤ stopnia 1.; po dawce 30 mg wznowić 15 mg po powrocie do ≤ stopnia 1. lub wartości sprzed leczenia; po dawce 15 mg przerwać leczenie. Przed rozpoczęciem: ocena stanu układu krążenia z wywiadem i badaniem przedmiotowym oraz czynne działania ograniczające czynniki ryzyka sercowo-naczyniowego. Możliwe wspomaganie układu krwiotwórczego przez przetaczanie płytek krwi i hematopoetyczne czynniki wzrostu, jeśli wskazane klinicznie.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - zawał mięśnia sercowego, zabieg rewaskularyzacji lub udar w wywiadzie, chyba że korzyści przeważają nad ryzykiem - niedokrwienie, nadciśnienie, cukrzyca lub hiperlipidemia w wywiadzie - podeszły wiek pacjenta - nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie - migotanie przedsionków - przebyte zapalenie trzustki lub nadużywanie alkoholu w wywiadzie - ciężka lub bardzo ciężka hipertriglicerydemia - przewlekłe nosicielstwo wirusa zapalenia wątroby typu B - zaburzenia czynności wątroby - zaburzenia czynności nerek - jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych u pacjentów zagrożonych krwawieniem - jednoczesne stosowanie z umiarkowanymi i silnymi inhibitorami lub induktorami CYP3A - skojarzenie z chemioterapią

Metabolizowany przez CYP3A4. Silne inhibitory CYP3A (ketokonazol 400 mg/d) zwiększają ekspozycję układową na ponatynib – AUC o ok. 78%, Cmax o ok. 47%. Przy jednoczesnym stosowaniu silnych inhibitorów CYP3A (klarytromycyna, indynawir, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, nelfinawir, rytonawir, sakwinawir, telitromycyna, troleandomycyna, worykonazol, sok grejpfrutowy) – ostrożność i rozważenie zmniejszenia dawki początkowej do 30 mg. Silne induktory CYP3A (ryfampicyna 600 mg/d) zmniejszają ekspozycję na ponatynib – AUC o ok. 62%, Cmax o ok. 42%. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 (karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfabutyna, ryfampicyna, ziele dziurawca) i poszukiwać alternatyw, chyba że korzyści przewyższają ryzyko zmniejszonej ekspozycji. Wpływ na inne leki: in vitro inhibitor P-gp i BCRP. Może teoretycznie zwiększać stężenie w osoczu jednocześnie podawanych substratów P-gp (digoksyna, dabigatran, kolchicyna, prawastatyna) oraz substratów BCRP (metotreksat, rozuwastatyna, sulfasalazyna), nasilając ich działanie lecznicze i niepożądane. Przy takich skojarzeniach zalecana ścisła obserwacja kliniczna.

Niedrożność naczyń: poważne przypadki niedrożności naczyń – zdarzenia sercowo-naczyniowe, naczyniowo-mózgowe i dotyczące naczyń obwodowych, a także zakrzepica żylna. Zdarzenia występowały u pacjentów z czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego i bez nich, także w wieku 50 lat i młodszych; niedrożność tętnic częściej u starszych oraz przy niedokrwieniu, nadciśnieniu, cukrzycy lub hiperlipidemii w wywiadzie. Częstość zdarzeń zakrzepowo-zatorowych większa u pacjentów z Ph+ ALL lub BP-CML niż u AP-CML lub CP-CML. Mielosupresja: często obserwowana we wszystkich populacjach; małopłytkowość, neutropenia i niedokrwistość stopnia 3.–4. częstsze u AP-CML i BP-CML/Ph+ ALL niż u CP-CML; występowała zarówno przy prawidłowych, jak i wyjściowo nieprawidłowych wynikach laboratoryjnych. Bardzo często: zakażenie górnych dróg oddechowych; niedokrwistość, zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie liczby neutrofili; zmniejszenie apetytu, hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia; bezsenność; ból głowy, zawroty głowy; nadciśnienie tętnicze; duszność, kaszel; ból jamy brzusznej, biegunka, wymioty, zaparcie, nudności, zwiększenie stężenia lipazy; zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej i asparaginianowej; wysypka, suchość skóry, świąd; ból kości, ból stawów, ból mięśni, ból kończyn, ból pleców, kurcze mięśni; zmęczenie, astenia, obrzęk obwodowy, gorączka, ból. Często: zapalenie płuc, posocznica, zapalenie mieszków włosowych, zapalenie tkanki łącznej, półpasiec; pancytopenia, gorączka neutropeniczna, zmniejszenie liczby białych krwinek, zmniejszenie liczby limfocytów, mielosupresja; niedoczynność tarczycy; odwodnienie, zatrzymanie płynów, hipokalcemia, hiperglikemia, hiperurykemia, hipofosfatemia, hipokaliemia, zmniejszenie masy ciała, hiponatremia, dyslipidemia, upośledzona tolerancja glukozy, zwiększenie masy ciała, zespół rozpadu guza; lęk. Zdarzenie naczyniowo-mózgowe, udar niedokrwienny mózgu, neuropatia obwodowa, ospałość, migrena, hiperestezja, hipestezja, parestezja, przemijający napad niedokrwienny, zaburzenie nerwu twarzowego, zwężenie tętnicy szyjnej; nieostre widzenie, suchość oka, obrzęk okołooczodołowy, obrzęk powiek, zapalenie spojówek, zaburzenia widzenia, ból oka, niedrożność żyły siatkówki. Niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, zastoinowa niewydolność serca, choroba niedokrwienna serca, dusznica bolesna, wysięk osierdziowy, migotanie przedsionków, zmniejszenie frakcji wyrzutowej, ostry zespół wieńcowy, trzepotanie przedsionków, dysfunkcja lewej komory, przerost lewej komory, bradykardia zatokowa, tachykardia, niestabilna dławica piersiowa, niedokrwienie mięśnia sercowego, skurcze dodatkowe nadkomorowe i komorowe, wydłużenie odstępu QT, przewlekła niewydolność serca. Choroba zarostowa tętnic obwodowych, niedokrwienie obwodowe, stenoza tętnic obwodowych, chromanie przestankowe, zakrzepica żył głębokich, uderzenia gorąca (niekiedy z zaczerwienieniem skóry), przełom nadciśnieniowy; zatorowość płucna, wysięk opłucnowy, krwawienie z nosa, dysfonia, nadciśnienie płucne, ból jamy ustnej i gardła, produktywny kaszel. Zapalenie trzustki, zwiększenie stężenia amylazy we krwi, choroba refluksowa przełyku, zapalenie jamy ustnej, niestrawność, rozdęcie i dyskomfort w jamie brzusznej, suchość ust, krwotok żołądkowy, zapalenie żołądka, wrzód żołądka, krwawienie z dziąseł; zwiększenie stężenia bilirubiny, fosfatazy alkalicznej, gamma-glutamylotranspeptydazy, hepatotoksyczność. Swędząca, złuszczająca, plamisto-grudkowa, rumieniowa, plamista i grudkowa wysypka, rumień, łysienie, łuszczenie się skóry, nocne poty, nadmierna potliwość, wybroczyny, krwawe podbiegnięcia, ból skóry, złuszczające zapalenie skóry, hiperkeratoza, hiperpigmentacja skóry, zapalenie podskórnej tkanki tłuszczowej (w tym rumień guzowaty), rumień wielopostaciowy, alergiczne zapalenie skóry, brodawczak skóry. Ból mięśniowo-szkieletowy, ból szyi, ból klatki piersiowej, osłabienie mięśniowe, sztywność mięśniowo-szkieletowa, ból kręgosłupa, zapalenie ścięgna; zaburzenia wzwodu; dreszcze, choroba grypopodobna, ból w klatce piersiowej pochodzenia pozasercowego, powstanie wyczuwalnego guzka, obrzęk twarzy, podwyższone białko C-reaktywne. Niezbyt często: zwężenie tętnic mózgowych, krwotok mózgowy, krwotok śródczaszkowy, zespół odwracalnej tylnej encefalopatii; zakrzepica żył siatkówki, niedrożność tętnic siatkówki; dyskomfort ze strony serca, kardiomiopatia niedokrwienna, skurcz tętnic wieńcowych; słabe krążenie obwodowe, zawał śledziony, zatorowość żylna, zakrzepica żylna, zwężenie tętnicy nerkowej; niewydolność wątroby, żółtaczka. Częstość nieznana: tętniak i rozwarstwienie tętnicy. W skojarzeniu z chemioterapią (nowo rozpoznana Ph+ ALL): mielosupresja u 83% pacjentów; najczęściej małopłytkowość (47%), neutropenia (44%) i niedokrwistość (44%); hepatotoksyczność u 64%. W porównaniu z monoterapią większa częstość mielosupresji związanej z chemioterapią (gorączka neutropeniczna, gorączka, zapalenie płuc, sepsa), a także obwodowej neuropatii czuciowej i zapalenia jamy ustnej. W tym schemacie bardzo często: małopłytkowość, niedokrwistość, neutropenia, gorączka neutropeniczna, leukopenia, leukocytoza; hipokaliemia, hiperglikemia, hipokalcemia, hipofosfatemia, hiperurykemia; bezsenność; ból głowy, neuropatia obwodowa, parestezja, obwodowa neuropatia czuciowa, zawroty głowy; nadciśnienie; kaszel.

Przeciwwskazany w ciąży, chyba że podanie ponatynibu jest konieczne ze względu na stan kliniczny kobiety; gdy mimo to jest stosowany w okresie ciąży, pacjentkę należy poinformować o możliwym zagrożeniu dla płodu. Dane u ludzi ograniczone – na podstawie mniej niż 50 znanych ciąż zgłaszano przypadki wrodzonej okrężnicy olbrzymiej (choroby Hirschsprunga) u dzieci urodzonych przez kobiety narażone na działanie ponatynibu w pierwszym trymestrze ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję. Kobietom zdolnym do poczęcia odradza się zajście w ciążę, a mężczyznom leczonym ponatynibem – spłodzenie dziecka w okresie leczenia. W trakcie leczenia konieczna skuteczna antykoncepcja. Nie wiadomo, czy ponatynib wpływa na skuteczność ogólnoustrojowych hormonalnych środków antykoncepcyjnych, dlatego zaleca się metodę alternatywną lub dodatkową. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy ponatynib przenika do mleka kobiecego, a dostępne dane farmakodynamiczne i toksykologiczne nie wykluczają możliwości takiego przenikania; w trakcie leczenia karmienie piersią należy przerwać. Płodność: brak danych dotyczących wpływu ponatynibu na płodność u ludzi; u szczurów leczenie wpływało na płodność samic, natomiast płodność samców pozostawała niezmieniona, a znaczenie kliniczne tych obserwacji dla płodności człowieka jest nieznane.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Możliwa ospałość, zawroty głowy oraz nieostre widzenie; zalecana ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: maksymalne stężenie w osoczu po ok. 4 godzinach od podania doustnego. W zakresie dawek klinicznych (15–60 mg) wykazuje proporcjonalne do dawki zwiększenie Cmax i AUC. Ekspozycja po posiłku wysoko- i niskotłuszczowym nie różni się od ekspozycji na czczo; może być przyjmowany z posiłkiem lub niezależnie od niego. Jednoczesne podanie silnego inhibitora wydzielania kwasu solnego powoduje niewielkie zmniejszenie Cmax bez wpływu na AUC. Dystrybucja: silnie wiąże się (>99%) z białkami osocza in vitro; stosunek stężeń krew/osocze wynosi 0,96. Ibuprofen, nifedypina, propranolol, kwas salicylowy i warfaryna nie wypierają go z połączeń z białkami. Duża pozorna objętość dystrybucji w stanie równowagi (ok. 1101 L), co wskazuje na silną dystrybucję do przestrzeni pozanaczyniowej. Nie jest substratem lub jest słabym substratem P-gp i BCRP; nie jest substratem OATP1B1, OATP1B3 ani OCT-1. Metabolizm: metabolizowany do nieaktywnego kwasu karboksylowego przez esterazy i/lub amidazy oraz przez CYP3A4 do N-demetylowego metabolitu, 4-krotnie mniej aktywnego od ponatynibu. Kwas karboksylowy i N-demetylowy metabolit stanowią odpowiednio 58% i 2% stężenia ponatynibu we krwi. W stężeniach terapeutycznych in vitro nie hamuje OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3 ani BSEP, więc kliniczne interakcje z tego tytułu są bardzo mało prawdopodobne. Kliniczne interakcje wynikające z hamowania metabolizmu substratów CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A lub CYP2D6 są bardzo mało prawdopodobne. Eliminacja: końcowy okres półtrwania ok. 22 godziny; stan równowagi osiągany zwykle w ciągu tygodnia nieprzerwanego podawania. Przy dawkowaniu raz na dobę ekspozycja wzrasta ok. 1,5-krotnie od pierwszej dawki do stanu równowagi. Wydalanie głównie ze stolcem – ok. 87% dawki znakowanej [14C], a ok. 5% z moczem. Zaburzenia czynności nerek: nie przeprowadzono badań u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek. Wydalanie nerkowe nie jest główną drogą eliminacji; nie oceniano wpływu umiarkowanego lub ciężkiego zaburzenia czynności nerek na eliminację wątrobową. Zaburzenia czynności wątroby: po pojedynczej dawce 30 mg Cmax był porównywalny u pacjentów z łagodnym zaburzeniem i u zdrowych; przy umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniu stwierdzono mniejsze Cmax i AUC, a czas połowicznej eliminacji był dłuższy przy łagodnym, umiarkowanym i ciężkim zaburzeniu, choć różnica nie była istotna klinicznie. Nie jest konieczne zmniejszenie dawki początkowej u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby. Zaleca się ostrożność podczas stosowania u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby. Nie badano dawek powyżej 30 mg u pacjentów z zaburzeniem czynności wątroby (klasy A, B i C wg Childa-Pugha). Czynniki demograficzne: płeć, rasa i masa ciała nie są wskaźnikami prognostycznymi międzyosobniczej zmienności farmakokinetyki.