Propranolol

Nieselektywny beta-adrenolityk; kompetycyjny antagonista receptorów beta1- i beta2-adrenergicznych. Wykazuje właściwości stabilizujące błonę komórkową, pozbawiony jest wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej (aktywności częściowego agonisty); dodatkowo działa przeciwarytmicznie. Stabilizacja błon komórkowych ujawnia się w stężeniu 1–3 mg/l, rzadko osiąganym podczas podawania doustnego. Kompetycyjny charakter antagonizmu wykazano u ludzi poprzez równoległe przesunięcie w prawo krzywej zależności częstości akcji serca od dawki dla beta-adrenomimetyku, takiego jak izoprenalina. Działanie inotropowe ujemne: propranolol, podobnie jak inne beta-adrenolityki, wykazuje ujemny efekt inotropowy. Chemicznie jest mieszaniną racemiczną, a postacią aktywną jest izomer S(-); poza hamowaniem konwersji tyroksyny do trijodotyroniny mało prawdopodobne jest, aby dodatkowe właściwości izomeru R(+) w porównaniu z mieszaniną racemiczną wywoływały inne działania terapeutyczne. Mechanizm w proliferujących naczyniakach niemowlęcych – powiązane szlaki obejmujące: miejscowe działanie hemodynamiczne (skurcz naczyń będący klasyczną konsekwencją blokady receptorów beta-adrenergicznych i zmniejszenie perfuzji naczyniaka); działanie przeciwangiogenne (zmniejszenie proliferacji komórek śródbłonka naczyń, ograniczenie neowaskularyzacji i tworzenia cewek naczyniowych, zmniejszenie wydzielania metaloproteinazy macierzy MMP-9); wyzwalanie apoptozy w komórkach śródbłonka kapilar; osłabienie szlaków sygnałowych VEGF i bFGF, a w następstwie angiogenezy/proliferacji. Farmakologicznie propranolol jest skuteczny i dobrze tolerowany w większości populacji etnicznych, chociaż u pacjentów rasy czarnej reakcja na lek może być słabsza.

Choroby układu krążenia: dławica piersiowa; nadciśnienie tętnicze; długotrwała profilaktyka ponownego zawału mięśnia sercowego u pacjentów po ostrym zawale mięśnia sercowego; kardiomiopatia przerostowa zawężająca. Zaburzenia rytmu: nadkomorowe zaburzenia rytmu serca; komorowe zaburzenia rytmu serca. Inne wskazania: drżenie samoistne; nadczynność tarczycy i tyreotoksykoza; guz chromochłonny nadnerczy (łącznie z alfa-adrenolitykiem); migrena; profilaktyka krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego u pacjentów z nadciśnieniem wrotnym i żylakami przełyku. Zastosowanie pediatryczne: leczenie proliferujących naczyniaków niemowlęcych wymagających leczenia systemowego – naczyniak zagrażający życiu lub funkcjom życiowym, wrzodziejący naczyniak z towarzyszącym bólem i (lub) brakiem odpowiedzi na przyjęte metody opatrywania ran, naczyniak z ryzykiem trwałych blizn lub zniekształcenia. Rozpoczęcie leczenia u niemowląt w wieku od 5. tygodnia do 5. miesiąca życia.

Podanie doustne. Dorośli: Nadciśnienie tętnicze: dawka początkowa 40 mg dwa lub trzy razy na dobę, zwiększana o 80 mg na dobę w odstępach tygodniowych, zależnie od reakcji pacjenta na leczenie; typowy zakres dawek 160–320 mg na dobę. Dławica piersiowa, migrena, drżenie samoistne: dawka początkowa 40 mg dwa do trzech razy na dobę, zwiększana o taką samą dawkę w odstępach tygodniowych, zależnie od reakcji pacjenta na leczenie; reakcję w migrenie uzyskuje się zwykle w zakresie 80–160 mg/dobę, a w dławicy piersiowej i drżeniu samoistnym w zakresie 120–240 mg/dobę. Arytmie, kardiomiopatia przerostowa z zawężeniem drogi odpływu, tyreotoksykoza: zwykle 10–40 mg trzy lub cztery razy na dobę. Stan po zawale mięśnia sercowego: leczenie rozpoczyna się między 5. a 21. dniem od wystąpienia zawału; dawka początkowa 40 mg cztery razy na dobę przez 2 lub 3 doby, następnie można podawać 80 mg dwa razy na dobę. Nadczynność tarczycy: dawkę dostosowuje się do uzyskanej reakcji klinicznej; u większości pacjentów reakcja występuje w zakresie 10–40 mg trzy do czterech razy dziennie. Nadciśnienie wrotne: dawkę ustala się tak, aby uzyskać w spoczynku zmniejszenie częstości rytmu serca o ok. 25%; dawka początkowa 40 mg dwa razy na dobę, zwiększana do 80 mg dwa razy na dobę zależnie od zwolnienia rytmu, w razie konieczności stopniowo aż do dawki maksymalnej 160 mg dwa razy na dobę. Guz chromochłonny (wyłącznie w skojarzeniu z lekiem blokującym receptory alfa-adrenergiczne): przed zabiegiem chirurgicznym 60 mg na dobę przez 3 doby; w guzach nieoperacyjnych, złośliwych 30 mg na dobę. Dzieci i młodzież: Zaburzenia rytmu serca: dawkowanie ustalane indywidualnie zależnie od stanu kardiologicznego i ogólnego stanu klinicznego, wg schematu 0,25–0,5 mg/kg mc. 3–4 razy na dobę, dostosowywane na podstawie uzyskanej reakcji klinicznej. Migrena: u dzieci poniżej 12 lat 20 mg doustnie dwa lub trzy razy na dobę, u dzieci powyżej 12 lat dawka jak u pacjentów dorosłych. Naczyniaki niemowlęce (roztwór doustny): dawkowanie oparte na dawce czystego propranololu; zalecana dawka początkowa 1 mg/kg mc./dobę w dwóch dawkach po 0,5 mg/kg mc. Zwiększanie do dawki terapeutycznej pod kontrolą lekarza: 1 mg/kg mc./dobę przez 1 tydzień, następnie 2 mg/kg mc./dobę przez 1 tydzień, następnie 3 mg/kg mc./dobę jako dawka podtrzymująca. Dawka terapeutyczna 3 mg/kg mc./dobę w 2 dawkach po 1,5 mg/kg mc. – jedna rano, druga późnym popołudniem, z odstępem między dawkami co najmniej 9 godzin. Podawanie w trakcie karmienia lub po karmieniu, aby uniknąć ryzyka hipoglikemii. Przy niedostatecznym jedzeniu lub wymiotach zaleca się pominięcie dawki; jeżeli dziecko wypluje dawkę lub nie zażyje jej w całości, nie podaje się nowej dawki przed kolejną zaplanowaną. Po fazie dostosowania dawka jest ponownie korygowana zależnie od zmiany masy ciała; kliniczne monitorowanie i korekta dawki co najmniej raz w miesiącu. Czas leczenia 6 miesięcy; przerwanie nie wymaga stopniowego zmniejszania dawki; w razie potrzeby leczenie można powtórzyć. Podanie doustne bezpośrednio do jamy ustnej przez wyskalowaną strzykawkę doustną, skalibrowaną na mg czystego propranololu. Nie zaleca się stosowania u niemowląt poniżej 5. tygodnia życia ze względu na brak danych; brak też danych, aby zalecić rozpoczęcie leczenia u niemowląt i dzieci powyżej 5. miesiąca życia. Populacje szczególne: Zaburzenia czynności wątroby: biodostępność propranololu może być zwiększona i może być konieczna modyfikacja dawki. W ciężkiej chorobie wątroby (np. marskość) zalecana mała dawka początkowa nieprzekraczająca 20 mg trzy razy na dobę oraz uważne monitorowanie reakcji (np. wpływu na częstość akcji serca). Zaburzenia czynności nerek: przy znacznych zaburzeniach czynności nerek i hemodializie stężenie propranololu może być zwiększone; należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania leczenia i dostosowywania dawki początkowej. Pacjenci w podeszłym wieku: należy zachować ostrożność, rozpoczynać od najmniejszej dawki i indywidualnie dostosowywać dawkę do reakcji na leczenie. Odstawienie: nie należy odstawiać nagle; dawkę zmniejsza się stopniowo w ciągu 7–14 dni, stosując w zamian odpowiednią dawkę innego beta-adrenolityku albo odstawiając propranolol stopniowo. Podczas odstawiania należy obserwować stan pacjenta, szczególnie w chorobie niedokrwiennej serca.

Bezwzględne przeciwwskazania: - wcześniaki, u których nie osiągnięto wieku skorygowanego 5 tygodni - niemowlęta karmione piersią, gdy matka przyjmuje leki przeciwwskazane przy podawaniu propranololu - astma lub skurcz oskrzeli w wywiadzie - przewlekła obturacyjna choroba płuc - blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia - zespół chorego węzła zatokowego (w tym blok zatokowo-przedsionkowy) - bradykardia poniżej wartości granicznych zależnych od wieku (100/min u dzieci 0–3 mies., 90/min 3–6 mies., 80/min 6–12 mies.) - niskie ciśnienie krwi poniżej wartości granicznych zależnych od wieku (65/45 mmHg u 0–3 mies., 70/50 u 3–6 mies., 80/55 u 6–12 mies.) - wstrząs kardiogenny - niewyrównana niewydolność serca, nieleczona lub niepoddająca się leczeniu - dławica Prinzmetala - ciężkie zaburzenia krążenia w tętnicach obwodowych (objaw Raynauda) - dzieci ze skłonnością do hipoglikemii - podatność na hipoglikemię, np. wskutek długotrwałego niedożywienia lub ograniczonej rezerwy wyrównawczej - guz chromochłonny lub przyzwojak (nieleczony) - kwasica metaboliczna Ostrożnie: - ostre zaburzenie czynności oskrzeli i płuc (odroczyć rozpoczęcie leczenia) - infekcja dolnych dróg oddechowych z dusznością i sapaniem - blok serca pierwszego stopnia - kontrolowana niewydolność serca oraz mała rezerwa czynnościowa serca - łagodniejsze zaburzenia krążenia w tętnicach obwodowych - dzieci chore na cukrzycę (częstsze monitorowanie glikemii pod kontrolą endokrynologa) - tyreotoksykoza (możliwe maskowanie objawów) - zespół PHACE z ciężkimi zaburzeniami naczyń mózgowych (ryzyko udaru) - niewydolność wątroby lub nerek (niezalecany ze względu na brak danych u dzieci) - niewyrównana marskość wątroby - nadciśnienie wrotne (ryzyko pogorszenia czynności wątroby i encefalopatii wątrobowej) - ryzyko ciężkiej reakcji anafilaktycznej, zwłaszcza po jodowych środkach kontrastujących (osłabiona odpowiedź na adrenalinę) - planowane znieczulenie ogólne i zabieg operacyjny - duże wrzodziejące naczyniaki (ryzyko hiperkaliemii) - łuszczyca - miastenia lub jej nasilenie - osoby noszące soczewki kontaktowe (zmniejszone wytwarzanie łez) - choroba niedokrwienna serca podczas odstawiania leku - dzieci z zaburzeniami rytmu serca (ostrożne, stopniowe zwiększanie dawki) - matki karmiące piersią

Antagoniści wapnia o działaniu inotropowo ujemnym: antagoniści kanału wapniowego wywołujący bradykardię (diltiazem, werapamil, beprydyl) mogą powodować zaburzenia automatyzmu (nadmierna bradykardia, zatrzymanie zatokowe), zaburzenia przewodzenia zatokowo-przedsionkowego i przedsionkowo-komorowego oraz zwiększać ryzyko komorowych zaburzeń rytmu (torsades de pointes) wraz z niewydolnością serca; skojarzenie nasila ujemny wpływ na przewodzenie przedsionkowo-komorowe i czynność węzła zatokowego, szczególnie przy zaburzeniach czynności komór lub przewodzenia, i może wywołać ciężkie niedociśnienie tętnicze i bradykardię – skojarzenia należy unikać, zwłaszcza u pacjentów z niewyrównaną niewydolnością serca. Dihydropirydyny (np. nifedypina): jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko niedociśnienia i niewydolności serca, w tym utajonej niewydolności serca; może też osłabiać odruchową reakcję współczulną przy nadmiernym rozszerzeniu naczyń tętniczych. Leki przeciwarytmiczne. Propafenon: może zwiększać stężenie propranololu w osoczu nawet do 100% (wspólny metabolizm przez CYP2D6); skojarzenie nie jest zalecane również ze względu na ujemne działanie inotropowe propafenonu. Amiodaron: może wystąpić ciężka bradykardia zatokowa; z uwagi na bardzo długi okres półtrwania amiodaronu (ok. 50 dni) interakcja może pojawić się długo po zaprzestaniu terapii. Chinidyna: osłabia metabolizm propranololu, co prowadzi do 2-3-krotnego zwiększenia jego stężenia we krwi i silniejszej blokady receptorów beta. Leki przeciwarytmiczne klasy I (dyzopiramid, chinidyna) wykazują addytywne ujemne działanie inotropowe, co może powodować niedociśnienie i ciężkie hemodynamiczne działania niepożądane u pacjentów z zaburzeniami czynności lewej komory. Lidokaina: podanie propranololu podczas infuzji lidokainy może zwiększyć stężenie lidokainy w osoczu o ok. 30%, a pacjenci otrzymujący propranolol mają zwykle wyższe stężenie lidokainy niż grupa kontrolna – należy unikać jednoczesnego stosowania; obserwowano toksyczność lidokainy (neurologiczne i kardiologiczne działania niepożądane). Glikozydy naparstnicy: zarówno glikozydy naparstnicy, jak i beta-adrenolityki spowalniają przewodzenie przedsionkowo-komorowe i obniżają częstość akcji serca, a jednoczesne stosowanie może zwiększać ryzyko bradykardii. Leki sympatykomimetyczne / adrenalina i epinefryna: sympatykomimetyki (np. adrenalina) mogą osłabiać działanie beta-adrenolityków; przy pozajelitowym podaniu adrenaliny rzadko może wystąpić skurcz naczyń, nadciśnienie tętnicze i bradykardia. Opisywano ciężkie niedociśnienie i bradykardię u pacjentów leczonych propranololem i epinefryną, potwierdzone w badaniach u zdrowych ochotników; reakcje te może wyzwalać donaczyniowe podanie epinefryny. Beta-agoniści rozszerzający oskrzela: niekardiowybiórcze beta-adrenolityki przeciwdziałają ich działaniu. Leki obniżające ciśnienie tętnicze: inhibitory ACE, antagoniści receptora angiotensyny II, leki moczopędne, alfa-blokery, leki działające ośrodkowo, rezerpina i in. w skojarzeniu z beta-adrenolitykiem mogą powodować lub nasilać niedociśnienie, zwłaszcza ortostatyczne. Alfa-adrenolityki: zwiększają ryzyko niedociśnienia, zwłaszcza ortostatycznego, oraz tachykardii i kołatania serca. Leki działające ośrodkowo (klonidyna, moksonidyna, metylodopa): mogą nasilać niewydolność serca poprzez zmniejszenie ośrodkowego napięcia współczulnego; beta-adrenolityk może pogorszyć nadciśnienie z odstawienia klonidyny, dlatego propranolol należy odstawić kilka dni przed przerwaniem stosowania klonidyny. Przy zastępowaniu klonidyny beta-adrenolitykiem należy go wprowadzić kilka dni po odstawieniu klonidyny. Inhibitory MAO: jednoczesne stosowanie inhibitorów MAO (poza MAO-B) z lekami przeciwnadciśnieniowymi może osłabiać działanie przeciwnadciśnieniowe i prowadzić do reakcji nadciśnieniowych. NLPZ: osłabiają przeciwnadciśnieniowe działanie beta-adrenolityków (dane głównie dla indometacyny; dla diklofenaku nie stwierdzono interakcji, brak danych dla inhibitorów COX-2). Induktory enzymów wątrobowych: stężenie propranololu we krwi może się zmniejszyć przy jednoczesnym podawaniu induktorów enzymów, takich jak ryfampicyna lub fenobarbital. Barbiturany zmniejszają stężenie beta-adrenolityków w osoczu i osłabiają ich działanie, będąc silnymi induktorami enzymów nasilającymi metabolizm propranololu. Inhibitory metabolizmu. Cymetydyna: zwiększa stężenie propranololu w osoczu prawdopodobnie poprzez hamowanie metabolizmu pierwszego przejścia, z ryzykiem np. bradykardii przy podaniu doustnym. Fluwoksamina: hamuje metabolizm oksydacyjny i zwiększa stężenie propranololu w osoczu, co może wywołać ciężką bradykardię. Leki obniżające poziom lipidów: jednoczesne podawanie kolestyraminy lub kolestypolu może zmniejszać stężenie propranololu nawet o 50%. Warfaryna: propranolol może zmniejszać klirens warfaryny i zwiększać jej stężenie w osoczu. Chlorpromazyna: jednoczesne stosowanie może znacznie zwiększać stężenie obu leków w osoczu, nasilając wpływ na częstość akcji serca i ciśnienie tętnicze oraz działanie przeciwpsychotyczne chlorpromazyny i przeciwnadciśnieniowe propranololu. Leki przeciwmigrenowe: propranolol hamuje metabolizm pierwszego przejścia ryzatryptanu, zwiększając jego AUC o 70-80%, dlatego w leczeniu skojarzonym zaleca się dawkę 5 mg ryzatryptanu; u niektórych pacjentów stosujących ergotaminę z propranololem zgłaszano reakcje naczynioskurczowe. Teofilina: propranolol zmniejsza klirens metaboliczny teofiliny o ok. 30% przy dawce 120 mg/dobę i o 50% przy dawce 720 mg/dobę. Leki hipoglikemizujące (insulina, doustne leki przeciwcukrzycowe): beta-adrenolityki mogą maskować niektóre objawy hipoglikemii (kołatanie serca, tachykardię), a propranolol może wydłużać hipoglikemiczną odpowiedź na insulinę – u chorych na cukrzycę stosować ostrożnie. Kortykosteroidy: u pacjentów z naczyniakiem niemowlęcym stosowanie lub jednoczesne przyjmowanie kortykosteroidów może zwiększać ryzyko hipoglikemii, ponieważ supresja nadnerczy skutkuje utratą przeciwregulacyjnej odpowiedzi kortyzolu. Fingolimod: nasilenie bradykardii, w tym przypadki zakończone zgonem – u pacjentów otrzymujących beta-adrenolityki nie należy rozpoczynać leczenia fingolimodem, a w razie konieczności skojarzenia monitorować stan pacjenta przy rozpoczęciu leczenia, przynajmniej przez noc. Środki znieczulające: skojarzenie z beta-adrenolitykiem może osłabić odruchową tachykardię i zwiększyć ryzyko niedociśnienia tętniczego; halogenowe wziewne środki znieczulające mogą zmniejszać kurczliwość mięśnia sercowego i naczyniową odpowiedź kompensacyjną, a efekty beta-adrenolityku można równoważyć lekami stymulującymi receptory beta-adrenergiczne. Z zasady należy unikać nagłego przerwania terapii beta-adrenolitykiem, poinformować anestezjologa o jej stosowaniu oraz unikać leków znieczulających powodujących depresję mięśnia sercowego. Leki wywołujące niedociśnienie ortostatyczne: efekty leków wywołujących niedociśnienie ortostatyczne (pochodne azotanów, inhibitory 5-fosfodiesterazy, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne, leki przeciwpsychotyczne, agoniści dopaminy, lewodopa, amifostyna, baklofen) mogą się nasilić w skojarzeniu z beta-adrenolitykiem. Tytoń: palenie tytoniu może zmniejszać korzystny wpływ beta-adrenolityków na częstość akcji serca i ciśnienie tętnicze. Wpływ na badania laboratoryjne: propranolol zaburza oznaczanie bilirubiny w surowicy metodą diazowania oraz katecholoamin metodą fluorescencyjną.

Ciąża: nie powinno się stosować w ciąży, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne; brak dowodów na działanie teratogenne. Beta-adrenolityki zmniejszają przepływ krwi przez łożysko, co może prowadzić do obumarcia płodu, poronienia lub porodu przedwczesnego. Możliwe działania niepożądane u płodu i noworodka: hipoglikemia i bradykardia u noworodka oraz bradykardia u płodu; zwiększone ryzyko powikłań sercowo-płucnych u noworodka w okresie poporodowym. Laktacja: przeciwwskazany – większość beta-adrenolityków, szczególnie związki lipofilne, przenika w różnym stopniu do mleka kobiecego, dlatego karmienie piersią w trakcie ich przyjmowania nie jest zalecane. Płodność: w piśmiennictwie opisano pewien odwracalny wpływ na płodność u dorosłych samców i samic szczurów otrzymujących duże dawki propranololu, natomiast w badaniu na zwierzętach młodocianych nie stwierdzono wpływu na płodność. Brak danych o wpływie na płodność u ludzi.

Nieistotny lub żaden wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługę maszyn; sporadycznie mogą jednak pojawić się zawroty głowy oraz uczucie zmęczenia.

Wchłanianie: po podaniu doustnym wchłania się prawie całkowicie, jednak podlega znacznemu metabolizmowi pierwszego przejścia w wątrobie i średnio zaledwie 25% osiąga krążenie ogólnoustrojowe. Szczytowe stężenie w osoczu występuje od 1 do 4 godzin po podaniu dawki doustnej; u pacjentów na czczo po 1 do 2 godzinach. Pokarm bogaty w białko zwiększa biodostępność o około 50%, bez zmiany czasu do stężenia maksymalnego. Substrat jelitowej glikoproteiny P, która jednak nie ogranicza wchłaniania w typowym zakresie dawek terapeutycznych. Dystrybucja: około 90% wiąże się z białkami osocza (albuminą i alfa-1-kwaśną glikoproteiną); stopień wiązania 80–95%. Objętość dystrybucji około 4 L/kg. Szeroka i szybka dystrybucja, największe stężenia w płucach, wątrobie, nerkach, mózgu i sercu. Wysoka lipofilność; przenika przez barierę krew-mózg oraz łożysko i przenika do mleka kobiecego. Metabolizm: około 90% dawki doustnej ulega przemianie w wątrobie. Trzy główne szlaki: aromatyczna hydroksylacja (głównie 4-hydroksylacja), N-dealkilacja z dalszym utlenianiem łańcucha bocznego oraz bezpośrednia glukuronidacja – o udziale odpowiednio 42%, 41% i 17%, ze znaczną zmiennością osobniczą. In vitro w metabolizmie uczestniczą CYP2D6 (aromatyczna hydroksylacja), CYP1A2 (oksydacja łańcucha) oraz w mniejszym stopniu CYP2C19. U zdrowych osób nie stwierdzono różnic klirensu doustnego ani okresu półtrwania między osobami intensywnie a słabo metabolizującymi z udziałem CYP2D6. Aktywny metabolit: 4-hydroksypropranolol uznawany za czynny, choć udział metabolitów w całkowitej aktywności jest niepewny. Eliminacja: okres półtrwania w osoczu 3 do 6 godzin. Droga nerkowa: metabolity i niewielkie ilości leku w postaci niezmienionej wydalane z moczem; mniej niż 1% dawki wydalane w postaci niezmienionej. Podanie dożylne: okres półtrwania w osoczu około 2 godzin, stosunek metabolitów do leku macierzystego mniejszy niż po podaniu doustnym, nie stwierdza się obecności 4-hydroksypropranololu. Nie ulega istotnej eliminacji w dializie. Dzieci: w stanie stacjonarnym szybkie wchłanianie, maksymalne stężenie zwykle po 2 godzinach. Po korekcie względem masy ciała podstawowe parametry (m.in. klirens osoczowy) u niemowląt zbliżone do wartości podawanych dla dorosłych; ekspozycja na 4-hydroksypropranolol stanowi mniej niż 7% ekspozycji na lek macierzysty. Niewydolność wątroby: u chorych z marskością stwierdzono średnio trzykrotny wzrost stężeń niezwiązanego propranololu we krwi oraz wydłużenie okresu półtrwania (średnio 11,2 wobec 4 godzin); u ciężkich chorób wątroby proponowano rozpoczęcie od małej dawki, np. 20 mg trzy razy na dobę, z monitorowaniem stopnia blokady beta poprzez kontrolę częstości akcji serca lub próbę wysiłkową. Niewydolność nerek: u chorych z przewlekłą niewydolnością nerek nie stwierdzono zaburzenia kinetyki eliminacji propranololu w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek; stężenia szczytowe w przewlekłej niewydolności nerek były 2–3 razy wyższe niż u pacjentów dializowanych lub zdrowych, a dane wskazują na brak farmakokinetycznych podstaw do modyfikacji dawki w niewydolności nerek.