Ramipryl

Inhibitor konwertazy angiotensyny (ACE); prolek, którego aktywny metabolit ramiprylat hamuje enzym karboksypeptydazę dipeptydylową I (konwertaza angiotensyny, kininaza II). Enzym ten w osoczu i tkankach katalizuje konwersję angiotensyny I do naczyniokurczącej angiotensyny II oraz rozpad naczyniorozkurczowej bradykininy. Zmniejszone tworzenie angiotensyny II i zahamowanie rozkładania bradykininy prowadzi do rozkurczu naczyń. Ponadto angiotensyna II pobudza uwalnianie aldosteronu, dlatego ramiprylat zmniejsza jego wydzielanie. Skutki hemodynamiczne: znaczne obniżenie oporu w obwodowych naczyniach tętniczych, bez dużych zmian przepływu osocza przez nerki ani filtracji kłębuszkowej. U pacjentów z nadciśnieniem obniża ciśnienie w pozycji leżącej i stojącej bez kompensacyjnego wzrostu częstości pracy serca. W niewydolności serca korzystnie wpływa na hemodynamikę serca (obniżone ciśnienie napełniania prawej i lewej komory, obniżony całkowity obwodowy opór naczyniowy, podwyższona pojemność minutowa i lepszy wskaźnik sercowy) oraz zmniejsza aktywację neuroendokrynną. Odpowiedź zależna od rasy: średnia odpowiedź na monoterapię inhibitorem ACE jest mniejsza u osób rasy czarnej (pochodzenia afro-karaibskiego) z nadciśnieniem – zwykle populacji o niskiej aktywności reninowej osocza – niż u pacjentów pozostałych ras. U dzieci i młodzieży ramipryl nie wykazuje liniowej charakterystyki odpowiedzi w zależności od podanej dawki.

Nadciśnienie tętnicze. Profilaktyka sercowo-naczyniowa – zmniejszenie chorobowości i umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów z jawną chorobą układu sercowo-naczyniowego o etiologii miażdżycowej (choroba niedokrwienna serca, udar lub choroba naczyń obwodowych w wywiadzie) lub z cukrzycą i przynajmniej jednym sercowo-naczyniowym czynnikiem ryzyka. Choroby nerek: początkowe stadium glomerulopatii cukrzycowej rozpoznane na podstawie mikroalbuminurii; jawna glomerulopatia cukrzycowa stwierdzona na podstawie białkomoczu u pacjentów z przynajmniej jednym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego; jawna glomerulopatia o etiologii innej niż cukrzycowa stwierdzona na podstawie białkomoczu ≥3 g/dobę. Objawowa niewydolność serca. Prewencja wtórna po zawale – zmniejszenie umieralności w ostrej fazie zawału u pacjentów z objawami klinicznymi niewydolności serca, z włączeniem leczenia w okresie >48 godzin od wystąpienia ostrego zawału serca (od trzeciej doby po zawale).

Podanie doustne. Zaleca się przyjmowanie codziennie o tej samej porze dnia; może być przyjmowany przed, w trakcie lub po posiłku, ponieważ pokarm nie wpływa na biodostępność. Tabletkę połyka się w całości, popijając płynem; nie wolno jej kruszyć ani żuć. Dorośli Pacjenci leczeni lekami moczopędnymi: po włączeniu leczenia może wystąpić niedociśnienie, którego częstość jest większa u pacjentów jednocześnie leczonych lekami moczopędnymi. Z uwagi na ryzyko odwodnienia i (lub) hiponatremii wskazana ostrożność; jeśli to możliwe, leki moczopędne odstawia się 2–3 dni przed rozpoczęciem leczenia. W nadciśnieniu tętniczym u pacjentów przyjmujących diuretyki leczenie rozpoczyna się od dawki 1,25 mg z kontrolą czynności nerek i stężenia potasu w surowicy. Nadciśnienie tętnicze: dawkę dobiera się indywidualnie w zależności od profilu pacjenta i kontroli ciśnienia tętniczego; stosowany w monoterapii lub w skojarzeniu z lekami hipotensyjnymi z innych grup. Zalecana dawka początkowa wynosi 2,5 mg na dobę. U pacjentów z silną aktywacją układu renina–angiotensyna–aldosteron może dojść do nadmiernego obniżenia ciśnienia po dawce początkowej – w tej grupie zaleca się rozpoczęcie od 1,25 mg pod nadzorem lekarskim. Dawkę można zwiększać dwukrotnie w okresie od dwóch do czterech tygodni do osiągnięcia docelowych wartości ciśnienia; maksymalna dawka wynosi 10 mg na dobę, zwykle podawana raz na dobę. Prewencja chorób układu sercowo-naczyniowego: dawka początkowa 2,5 mg raz na dobę. Dawkę zwiększa się stopniowo w zależności od tolerancji – podwojenie po jednym do dwóch tygodni, a po kolejnych dwóch do trzech tygodni zwiększenie do docelowej dawki podtrzymującej 10 mg raz na dobę. Leczenie choroby nerek U pacjentów z cukrzycą i mikroalbuminurią: dawka początkowa 1,25 mg raz na dobę. Zaleca się podwojenie do 2,5 mg raz na dobę po dwóch tygodniach, a następnie do 5 mg po kolejnych dwóch tygodniach. U pacjentów z cukrzycą i przynajmniej jednym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego: dawka początkowa 2,5 mg raz na dobę. Podwojenie do 5 mg raz na dobę po jednym do dwóch tygodni, a następnie do 10 mg po kolejnych dwóch lub trzech tygodniach; docelowa dawka dobowa 10 mg. U pacjentów z nefropatią o etiologii innej niż cukrzycowa (białkomocz ≥3 g/dobę): dawka początkowa 1,25 mg raz na dobę. Podwojenie do 2,5 mg raz na dobę po dwóch tygodniach, a następnie do 5 mg po kolejnych dwóch tygodniach. Objawowa niewydolność serca: u pacjentów stabilnych, których stan ustabilizowano lekiem moczopędnym, dawka początkowa 1,25 mg raz na dobę. Dawkę podwaja się co jeden do dwóch tygodni do maksymalnej dawki 10 mg, preferencyjnie w dwóch dawkach podzielonych. Prewencja wtórna po ostrym zawale mięśnia sercowego z niewydolnością serca: u pacjenta stabilnego klinicznie i hemodynamicznie po 48 godzinach od zawału mięśnia sercowego dawka początkowa 2,5 mg dwa razy na dobę przez trzy dni. Przy złej tolerancji dawki 2,5 mg podaje się 1,25 mg dwa razy na dobę przez dwa dni, następnie zwiększa do 2,5 mg i do 5 mg dwa razy na dobę. Dawkę dobową podwaja się stopniowo w odstępach od jednego do trzech dni aż do dawki docelowej 5 mg dwa razy na dobę, w miarę możliwości w dwóch dawkach podzielonych. Jeśli nie można zwiększyć dawki do 2,5 mg dwa razy na dobę, leczenie należy przerwać. Brak wystarczających danych dotyczących ciężkiej niewydolności serca (NYHA IV) bezpośrednio po zawale – przy decyzji o leczeniu zaleca się rozpoczęcie od 1,25 mg raz na dobę i szczególną ostrożność podczas zwiększania dawek. Szczególne grupy pacjentów Zaburzenia czynności nerek – dawkowanie ustalane wg klirensu kreatyniny: przy klirensie ≥60 ml/min bez zmiany dawki początkowej (2,5 mg/dobę), maksymalna dawka dobowa 10 mg; przy 30–60 ml/min bez zmiany dawki początkowej (2,5 mg/dobę), maksymalna dawka 5 mg; przy 10–30 ml/min dawka początkowa 1,25 mg/dobę, maksymalna 5 mg; ramipryl jest dializowany w niewielkim stopniu. U hemodializowanych pacjentów z nadciśnieniem dawka początkowa 1,25 mg/dobę, maksymalna 5 mg, podawany kilka godzin po zakończeniu hemodializy. Zaburzenia czynności wątroby: leczenie rozpoczyna się wyłącznie pod ścisłą kontrolą lekarską, a maksymalna dawka dobowa wynosi 2,5 mg. Pacjenci w podeszłym wieku: dawki początkowe mniejsze, a zwiększanie stopniowe ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych, zwłaszcza u pacjentów w bardzo podeszłym wieku i słabych; należy rozważyć zredukowaną dawkę początkową 1,25 mg. Dzieci i młodzież: skuteczność i bezpieczeństwo nie zostały ustalone i nie można sformułować zaleceń dotyczących dawkowania.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inny inhibitor ACE - obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie – dziedziczny, idiopatyczny lub wywołany uprzednim stosowaniem inhibitorów ACE bądź antagonistów receptora angiotensyny II - pozaustrojowe procedury lecznicze prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku elektrycznym - istotne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy do jedynej czynnej nerki - drugi i trzeci trymestr ciąży - niedociśnienie lub niestabilność hemodynamiczna - jednoczesne stosowanie z aliskirenem u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniem czynności nerek (GFR<60 ml/min/1,73 m²) - jednoczesne stosowanie sakubitrylu z walsartanem, z powodu zwiększonego ryzyka obrzęku naczynioruchowego Ostrożnie: - stany ze wzmożoną aktywacją układu renina–angiotensyna–aldosteron: ciężkie nadciśnienie tętnicze, zdekompensowana zastoinowa niewydolność serca, hemodynamicznie istotne upośledzenie napływu lub odpływu z lewej komory (np. stenoza zastawki aortalnej lub mitralnej), jednostronne zwężenie tętnicy nerkowej z drugą czynną nerką, marskość wątroby i (lub) wodobrzusze - odwodnienie lub niedobór sodu, w tym u pacjentów leczonych diuretykami - duże zabiegi operacyjne lub znieczulenie środkami mogącymi wywoływać hipotonię - nefropatia cukrzycowa – bez jednoczesnego stosowania inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny II - przemijająca lub stała niewydolność serca po zawale mięśnia sercowego - podwyższone ryzyko niedokrwienia mięśnia sercowego lub mózgu w przypadku ostrej hipotonii - zastoinowa niewydolność serca lub stan po przeszczepie nerki, ze względu na ryzyko zaburzenia czynności nerek - zaburzenia czynności nerek, wymagające szczególnie dokładnego monitorowania - podwyższone ryzyko hiperkaliemii: niewydolność nerek, wiek >70 lat, źle kontrolowana cukrzyca, odwodnienie, ostra niewydolność serca lub zaostrzenie przewlekłej niewydolności serca, kwasica metaboliczna - jednoczesne stosowanie suplementów potasu, substytutów soli, diuretyków oszczędzających potas, antagonistów aldosteronu lub blokerów receptora angiotensyny, a także heparyny, trimetoprymu lub ko-trimoksazolu, ze względu na ryzyko hiperkaliemii - jednoczesne rozpoczynanie leczenia racekadotrylem, inhibitorami mTOR (syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) lub wildagliptyną – zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego - ryzyko hiponatremii wtórnej do SIADH, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku - współistniejąca kolagenoza (np. toczeń rumieniowaty lub twardzina) oraz jednoczesne stosowanie leków mogących wywoływać zmiany w morfologii krwi, wymagające częstszych kontroli liczby leukocytów - odczulanie na jad owadów i inne alergeny, ze względu na nasilenie reakcji anafilaktycznych i anafilaktoidalnych - dziedziczna nietolerancja galaktozy, brak laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Przeciwwskazane skojarzenia: jednoczesne stosowanie z sakubitrylem/walsartanem zwiększa ryzyko obrzęku naczynioruchowego; leczenia ramiprylem nie wolno rozpoczynać przed upływem 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu/walsartanu, a sakubitrylu/walsartanu – przed upływem 36 godzin od ostatniej dawki ramiprylu. Pozaustrojowe zabiegi z kontaktem krwi z ujemnie naładowanymi powierzchniami – hemodializa lub hemofiltracja z niektórymi błonami wysoce przepuszczalnymi (np. poliakrylonitrylowymi) oraz afereza LDL z użyciem siarczanu dekstranu – grożą ciężkimi reakcjami rzekomoanafilaktycznymi. Zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego: jednoczesne stosowanie z racekadotrylem, inhibitorami mTOR (syrolimus, ewerolimus, temsyrolimus) lub wildagliptyną. Podwójna blokada RAA: jednoczesne zastosowanie z antagonistą receptora angiotensyny II lub aliskirenem wiąże się z częstszym niedociśnieniem, hiperkaliemią oraz zaburzeniami czynności nerek (w tym ostrą niewydolnością nerek) w porównaniu z monoterapią antagonistą układu RAA. Leki zwiększające stężenie potasu – ryzyko hiperkaliemii: diuretyki oszczędzające potas (spironolakton, triamteren, amiloryd), suplementy potasu lub substytuty soli zawierające potas mogą istotnie zwiększać stężenie potasu w surowicy; ostrożnie także z trimetoprymem i kotrimoksazolem (trimetoprym działa jak diuretyk oszczędzający potas, taki jak amiloryd) – skojarzenie nie jest zalecane. Hiperkaliemia może wystąpić również przy jednoczesnym stosowaniu cyklosporyny – zaleca się kontrolę stężenia potasu, a także heparyny – zaleca się kontrolę stężenia potasu; z takrolimusem obserwowano zwiększoną częstość hiperkaliemii, konieczna kontrola stężenia potasu. Leki hipotensyjne i inne obniżające ciśnienie: diuretyki, azotany, trójcykliczne leki przeciwdepresyjne, leki znieczulające, alkohol, baklofen, alfuzosyna, doksazosyna, prazosyna, tamsulozyna, terazosyna – możliwe zwiększenie ryzyka hipotonii. Przeciwnie, sympatykomimetyki i inne substancje wazopresyjne (izoproterenol, dobutamina, dopamina, epinefryna) mogą osłabiać działanie hipotensyjne – wskazana kontrola ciśnienia tętniczego. Inne: allopurynol, leki immunosupresyjne, kortykosteroidy, prokainamid, cytostatyki i inne substancje mogące wpływać na liczbę krwinek – podwyższone ryzyko reakcji hematologicznych. Wydalanie litu może być zmniejszone przez inhibitory ACE, z ryzykiem nasilonej toksyczności litu – kontrola stężenia litu. Leki przeciwcukrzycowe łącznie z insuliną – możliwe reakcje hipoglikemiczne, wskazana kontrola stężenia glukozy we krwi. NLPZ i kwas acetylosalicylowy mogą osłabiać działanie hipotensyjne ramiprylu, a skojarzenie z inhibitorami ACE może zwiększać ryzyko pogorszenia czynności nerek i wzrostu stężenia potasu we krwi.

Profil bezpieczeństwa cechują przede wszystkim uporczywy suchy kaszel i reakcje wywołane hipotonią. Do ciężkich działań niepożądanych należą: obrzęk naczynioruchowy, hiperkaliemia, zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zapalenie trzustki, ciężkie reakcje skórne oraz neutropenia/agranulocytoza. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: niezbyt często eozynofilia; rzadko zmniejszenie liczby białych krwinek (w tym neutropenia lub agranulocytoza), zmniejszenie liczby czerwonych krwinek, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby płytek krwi; częstość nieznana – aplazja szpiku, pancytopenia, niedokrwistość hemolityczna. Zaburzenia układu immunologicznego (częstość nieznana): reakcje anafilaktyczne lub anafilaktoidalne, podwyższone miano przeciwciał przeciwjądrowych. Zaburzenia endokrynologiczne (częstość nieznana): zespół niewłaściwego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: często podwyższone stężenie potasu we krwi; niezbyt często jadłowstręt, zmniejszenie apetytu; częstość nieznana – obniżenie stężenia sodu w surowicy. Zaburzenia psychiczne: niezbyt często obniżenie nastroju, zaburzenia lękowe, nerwowość, niepokój, zwłaszcza ruchowy, zaburzenia snu, w tym senność; rzadko zaburzenia świadomości; częstość nieznana – zaburzenia uwagi. Zaburzenia układu nerwowego: często bóle głowy, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego; niezbyt często zawroty głowy pochodzenia błędnikowego, parestezje, brak smaku, zaburzenia smaku; rzadko drżenie, zaburzenia równowagi; częstość nieznana – niedokrwienie ośrodkowego układu nerwowego, w tym udar niedokrwienny i przemijający napad niedokrwienny, upośledzenie zdolności psychomotorycznych, uczucie pieczenia, zaburzenia węchu. Zaburzenia oka: niezbyt często zaburzenia widzenia obejmujące nieostre widzenie; rzadko zapalenie spojówek. Zaburzenia ucha i błędnika: rzadko upośledzenie słuchu, szumy uszne. Zaburzenia serca: niezbyt często niedokrwienie mięśnia sercowego, w tym dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego, tachykardia, zaburzenia rytmu serca, kołatania, obrzęki obwodowe. Zaburzenia naczyniowe: często niedociśnienie, hipotonia ortostatyczna, omdlenie; niezbyt często uderzenie gorąca; rzadko zwężenie naczyń, hipoperfuzja, zapalenie naczyń; częstość nieznana – objaw Raynauda. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: często nieproduktywny, drażniący kaszel, zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok przynosowych, duszność; niezbyt często skurcz oskrzeli, w tym zaostrzenie objawów astmy, obrzęk błony śluzowej jamy nosowej. Zaburzenia żołądka i jelit: często zapalenie błony śluzowej przewodu pokarmowego, zaburzenia trawienia, dyskomfort w jamie brzusznej, dyspepsja, biegunka, nudności i wymioty; niezbyt często zapalenie trzustki (podczas stosowania inhibitorów ACE bardzo sporadycznie stwierdzano przypadki śmiertelne), podwyższenie aktywności enzymów trzustkowych, obrzęk naczynioruchowy jelita cienkiego, ból w nadbrzuszu, w tym zapalenie błony śluzowej żołądka, zaparcia, suchość w ustach; rzadko zapalenie języka; częstość nieznana – aftowe zapalenie jamy ustnej. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: niezbyt często podwyższone aktywności transaminaz i (lub) bilirubiny sprzężonej; rzadko żółtaczka cholestatyczna, uszkodzenie hepatocytów; częstość nieznana – ostra niewydolność wątroby, cholestatyczne lub cytolityczne zapalenie wątroby (przypadki zgonu występowały niezmiernie rzadko). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: często wysypka, zwłaszcza plamisto-grudkowa; niezbyt często obrzęk naczynioruchowy, w wyjątkowych przypadkach zwężenie dróg oddechowych wywołane obrzękiem naczynioruchowym może zakończyć się zgonem, świąd, nadmierne pocenie się; rzadko złuszczające zapalenie skóry, pokrzywka, onycholiza – oddzielenie się paznokcia od łożyska; bardzo rzadko nadwrażliwość na światło; częstość nieznana – martwica toksyczno-rozpływna naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, pęcherzyca, zaostrzenie łuszczycy, łuszczycopodobne zapalenie skóry, wysypka pęcherzowa lub liszajowata na skórze lub śluzówkach, wypadanie włosów. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: często skurcze mięśni, bóle mięśniowe; niezbyt często bóle stawów. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: niezbyt często zaburzenia czynności nerek, w tym ostra niewydolność nerek, wielomocz, nasilenie uprzednio istniejącego białkomoczu, podwyższone stężenia azotu mocznikowego we krwi, podwyższone stężenie kreatyniny we krwi. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: niezbyt często przemijająca impotencja, obniżenie libido; częstość nieznana – ginekomastia. Zaburzenia ogólne: często ból w klatce piersiowej, zmęczenie; niezbyt często gorączka; rzadko astenia. Dzieci i młodzież: bezpieczeństwo stosowania monitorowano w dwóch badaniach klinicznych z udziałem 325 pacjentów, dzieci i młodzieży, w wieku od 2 do 16 lat. Charakter i nasilenie działań niepożądanych są podobne, jednak częstość niektórych była wyższa u dzieci – tachykardia, zatkany nos i zapalenie błony śluzowej nosa występowały „często”. Ponadto zapalenie spojówek występowało często u dzieci i młodzieży.

Niezalecany w I trymestrze; przeciwwskazany w II i III trymestrze ciąży. Wyniki badań epidemiologicznych dotyczących ryzyka działania teratogennego po narażeniu na inhibitory ACE w I trymestrze nie są jednoznaczne, jednak nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. U planujących ciążę – z wyjątkiem sytuacji, gdy leczenie inhibitorami ACE jest uznane za niezbędne, należy zmienić terapię na alternatywną terapię przeciwnadciśnieniową o ustalonym profilu bezpieczeństwa w ciąży. Po stwierdzeniu ciąży leczenie należy niezwłocznie przerwać i, jeśli to właściwe, rozpocząć leczenie innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi. Ekspozycja w II i III trymestrze: narażenie na inhibitor ACE/antagonistę receptora angiotensyny II uszkadza płód ludzki (zaburzenia czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia kości czaszki) oraz działa toksycznie na noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie, hiperkaliemia). Przy narażeniu począwszy od II trymestru zalecane jest kontrolne badanie ultrasonograficzne nerek i czaszki. Noworodki matek przyjmujących inhibitory ACE należy uważnie obserwować w kierunku niedociśnienia tętniczego, oligurii i hiperkaliemii. Laktacja: ograniczone – ze względu na brak danych dotyczących stosowania ramiprylu w czasie karmienia piersią nie zaleca się stosowania w tym okresie. Zaleca się alternatywną terapię przeciwnadciśnieniową o lepiej ustalonym profilu bezpieczeństwa, zwłaszcza w okresie karmienia piersią noworodka lub wcześniaka.

Niektóre działania niepożądane, zwłaszcza objawy obniżenia ciśnienia tętniczego, takie jak zawroty głowy, mogą upośledzać zdolność koncentracji i reagowania, stanowiąc zagrożenie w sytuacjach, gdy te zdolności są szczególnie istotne, np. podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Ryzyko dotyczy głównie początku leczenia oraz zmiany leczenia z innych produktów na ramipryl. Przez kilka godzin po przyjęciu pierwszej dawki lub po jej zwiększeniu nie zaleca się prowadzenia pojazdów ani obsługiwania maszyn.

Prolek; aktywność wynika z czynnego metabolitu ramiprylatu, do którego jest metabolizowany w wątrobie; pozostałe metabolity są nieaktywne. Po podaniu doustnym szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego; stężenia maksymalne ramiprylu w osoczu osiągane w ciągu jednej godziny. Stopień wchłaniania oznaczony z wchłaniania zwrotnego z moczu wynosi co najmniej 56%, a pokarm nie wpływa istotnie na jego wartość. Biodostępność czynnego metabolitu ramiprylatu po dawkach doustnych 2,5 mg i 5 mg ramiprylu wynosi 45%. Stężenia maksymalne ramiprylatu – jedynego czynnego metabolitu – osiągane po 2–4 h. Stan stacjonarny w osoczu przy dawkowaniu raz na dobę osiągany ok. 4. dnia leczenia. Wiązanie z białkami osocza: ramipryl 73%, ramiprylat ok. 56%. Szlaki metaboliczne: niemal całkowicie metabolizowany do ramiprylatu, a następnie do estru diketopiperazynowego, kwasu diketopiperazynowego oraz glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu. Eliminacja: metabolity wydalane głównie przez nerki; stężenie ramiprylatu w osoczu obniża się w sposób wielofazowy. Po podaniu doustnym wydalany głównie z moczem jako ramiprylat, inne metabolity oraz częściowo lek niezmieniony; ok. 40% dawki doustnej pojawia się w kale, co może odpowiadać zarówno wydalaniu z żółcią, jak i frakcji niewchłoniętej. Ze względu na silne, wysycalne wiązanie z ACE i powolną dysocjację od enzymu ramiprylat wykazuje przedłużoną fazę końcowej eliminacji przy bardzo niskich stężeniach w osoczu. Okres półtrwania: efektywny okres półtrwania ramiprylatu po dawkach wielokrotnych raz na dobę wynosi 13–17 h dla dawek 5–10 mg i jest dłuższy dla dawek mniejszych 1,25–2,5 mg; różnica związana ze zdolnością enzymu do wiązania ramiprylatu. Zaburzenia czynności nerek: nerkowe wydalanie ramiprylatu jest zmniejszone, a jego klirens nerkowy proporcjonalny do klirensu kreatyniny, co prowadzi do podwyższonych stężeń ramiprylatu w osoczu, obniżających się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek. W niewydolności nerek z klirensem kreatyniny <30 ml/min dawka początkowa nie powinna przekraczać 1,25 mg/dobę. Dawka podtrzymująca w niewydolności nerek nie powinna przekraczać 5 mg/dobę, a przy klirensie kreatyniny <10 ml/min – 2,5 mg/dobę. Zaburzenia czynności wątroby: metabolizm ramiprylu do ramiprylatu jest opóźniony wskutek obniżonej aktywności esteraz wątrobowych; stężenie ramiprylu w osoczu jest podwyższone, natomiast stężenia maksymalne ramiprylatu nie różnią się od stwierdzanych u osób z prawidłową czynnością wątroby. W zaburzeniach czynności wątroby dawka początkowa nie powinna przekraczać 1,25 mg/dobę, a wyższe dawki należy stosować z ostrożnością. Dzieci i młodzież: farmakokinetykę badano u 30 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem w wieku 2–16 lat, o masie ciała >10 kg; po dawkach 0,05–0,2 mg/kg ramipryl był szybko i intensywnie metabolizowany do ramiprylatu, którego maksymalne stężenia występowały w ciągu 2–3 h. Klirens ramiprylatu silnie skorelowany z masą ciała oraz z dawką; klirens i objętość dystrybucji zwiększają się wraz z wiekiem dzieci w całym zakresie dawek. Ekspozycja u dzieci po dawce 0,05 mg/kg mc. była porównywalna z ekspozycją u dorosłych leczonych dawką 5 mg, a po dawce 0,2 mg/kg mc. – większa niż u dorosłych otrzymujących maksymalną zalecaną dawkę 10 mg/dobę. Laktacja: brak danych – po podaniu pojedynczej dawki doustnej ramiprylu (10 mg) nie wykrywa się ramiprylu w mleku kobiecym, jednak wpływ podawania wielokrotnego nie jest znany.