Ramidilan HCT

Ramidilan HCT, 5 mg + 5 mg + 12,5 mg, kapsułki, twarde: Każda kapsułka, twarda zawiera 5 mg ramiprylu, 5 mg amlodypiny (w postaci 6,934 mg amlodypiny bezylanu) i 12,5 mg hydrochlorotiazydu.

Ramidilan HCT, 5 mg + 5 mg + 25 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka, twarda zawiera 5 mg ramiprylu, 5 mg amlodypiny (w postaci 6,934 mg amlodypiny bezylanu) i 25 mg hydrochlorotiazydu.

Ramidilan HCT, 10 mg + 5 mg + 25 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka, twarda zawiera 10 mg ramiprylu, 5 mg amlodypiny (w postaci 6,934 mg amlodypiny bezylanu) i 25 mg hydrochlorotiazydu.

Ramidilan HCT, 10 mg + 10 mg + 25 mg, kapsułki, twarde Każda kapsułka, twarda zawiera 10 mg ramiprylu, 10 mg amlodypiny (w postaci 13,868 mg amlodypiny bezylanu) i 25 mg hydrochlorotiazydu.

Pełny wykaz substancji pomocniczych, patrz punkt 6.1.

Kapsułka, twarda

Ramidilan HCT, 5 mg + 5 mg + 12,5 mg, kapsułki, twarde Nieprzezroczysta kapsułka z wieczkiem w kolorze różowym i korpusem w kolorze jasnoszarym.

Ramidilan HCT, 5 mg + 5 mg + 25 mg, kapsułki, twarde Nieprzezroczysta kapsułka z wieczkiem w kolorze różowym i korpusem w kolorze kości słoniowej.

Ramidilan HCT, 10 mg + 5 mg + 25 mg, kapsułki, twarde: Nieprzezroczysta kapsułka z wieczkiem w ciemnoróżowym i korpusem w kolorze żółtym.

Ramidilan HCT, 10 mg + 10 mg + 25 mg, kapsułki, twarde: Nieprzezroczysta kapsułka z wieczkiem w kolorze brązowym i korpusem w kolorze karmelowym.

Produkt leczniczy Ramidilan HCT wskazany jest w leczeniu nadciśnienia tętniczego, jako leczenie zastępcze, u pacjentów, u których uzyskano właściwą kontrolę ciśnienia stosując każdą z substancji czynnych w takiej samej dawce, jak w produkcie złożonym, ale w postaci oddzielnych tabletek (patrz punkty 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).

Dawkowanie Zalecaną dawką dobową jest jedna kapsułka o danej mocy. Kapsułki można przyjmować przed posiłkiem, w trakcie lub po posiłku, gdyż pokarm nie zmienia biodostępności produktu leczniczego (patrz punkt 5.2). Stosowanie produktu złożonego nie jest odpowiednie do leczenia początkowego. U pacjentów, u których jednocześnie rozpoczyna się stosowanie ramiprylu, amlodypiny i leku moczopędnego, może wystąpić objawowe niedociśnienie tętniczego. Jeśli konieczne jest dostosowanie dawki, należy indywidualnie dostosować dawki poszczególnych substancji czynnych, a następnie zmienić leczenie na produkt Ramidilan HCT o odpowiedniej mocy.

Szczególne grupy pacjentów Pacjenci otrzymujący leki moczopędne Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów otrzymujących leki moczopędne ze względu na możliwość niedoboru płynów i (lub) soli. Należy kontrolować czynność nerek i stężenie potasu w surowicy.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Produktu Ramidilan HCT nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, gdyż dawka zawartego w nim ramiprylu jest większa niż maksymalna dawka, dozwolona w tych zaburzeniach.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek W celu ustalenia optymalnej dawki początkowej i podtrzymującej dla pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy osobno ustalać dawki ramiprylu, amlodypiny i hydrochlorotiazydu (szczegółowe informacje znajdują się w ChPL, produktów jednoskładnikowych, zawierających te substancje czynne). Dawkę dobową produktu Ramidilan HCT dla pacjentów z zaburzeniami czynności nerek należy dostosować do wartości klirensu kreatyniny:

• jeśli klirens kreatyniny jest ≥60 mL/min, maksymalna dawka dobowa to 10 mg + 10 mg + 25 mg;
• jeśli klirens kreatyniny wynosi od 30 do 60 mL/min, maksymalna dawka dobowa to 5 mg + 10 mg + 25 mg;
• u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego [GFR] <30 mL/min/1,73 m2) stosowanie produktu Ramidilan HCT jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.2);
• u pacjentów poddawanych hemodializoterapii: maksymalna dawka dobowa wynosi 5 mg + 10 mg + 25 mg; produkt leczniczy należy podać po kilku godzinach od zakończenia hemodializy.

Podczas stosowania produktu Ramidilan HCT należy kontrolować czynność nerek i stężenie potasu w surowicy. W razie pogorszenia się czynności nerek stosowanie produktu Ramidilan HCT należy przerwać i podawać osobno jego substancje czynne w odpowiednio dostosowanych dawkach.

Osoby w podeszłym wieku Ze względu na ograniczoną liczbę danych, u osób w podeszłym wieku zaleca się zachowanie ostrożności, w tym częstsze kontrolowanie ciśnienia tętniczego, zwłaszcza w przypadku stosowania maksymalnej dawki 10 mg + 10 mg + 25 mg. Podczas zmiany leczenia pacjentów w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym (patrz punkt 4.1) na produkt Ramidilan HCT należy stosować najmniejszą dostępną dawkę ramiprylu i amlodypiny.

Dzieci i młodzież Nie zaleca się stosowania produktu Ramidilan HCT u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności.

Sposób podawania

Kapsułki należy przyjmować doustnie, jeden raz na dobę, codziennie o tej samej porze, z posiłkiem lub niezależnie od posiłków. Kapsułek nie należy żuć ani rozgryzać. Kapsułek nie należy popijać sokiem grejpfrutowym.

• Obrzęk naczynioruchowy w wywiadzie (dziedziczny, samoistny lub związany z wcześniejszym leczeniem inhibitorami ACE lub antagonistami receptora angiotensyny II [AIIRA]).
• Wstrząs (w tym wstrząs kardiogenny).
• Drugi i trzeci trymestr ciąży (patrz punkty 4.4 i 4.6).
• Karmienie piersią (patrz punkt 4.6).
• Pozaustrojowe procedury lecznicze prowadzące do kontaktu krwi z powierzchniami o ujemnym ładunku elektrycznym (patrz punkt 4.5).
• Istotne obustronne zwężenie tętnic nerkowych lub zwężenie tętnicy jedynej czynnej nerki.
• Ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny <30 mL/min).
• Niedociśnienie tętnicze lub stan niestabilny hemodynamicznie.
• Oporna na leczenie hipokaliemia, hiponatremia, hiperkalcemia i objawowa hiperurykemia.
• Zwężenie drogi odpływu z lewej komory (np. znaczne zwężenie zastawki aorty).
• Jednoczesne stosowanie z antagonistami receptora angiotensyny II (AIIRA) u pacjentów z nefropatią cukrzycową (patrz punkty 4.4 i 4.5).
• Jednoczesne stosowanie z produktem złożonym zawierającym sakubitryl i walsartan. Nie rozpoczynać leczenia ramiprylem wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu z walsartanem (patrz punkty 4.4 i 4.5).
• Jednoczesne stosowanie z produktami leczniczymi zawierającymi aliskiren u pacjentów z cukrzycą lub zaburzeniami czynności nerek (GFR <60 mL/min/1,73 m2), patrz punkty 4.5 i 5.1.
• Nadwrażliwość na amlodypinę, pochodne dihydropirydyny, ramipryl, na inne inhibitory konwertazy angiotensyny (ACE), na hydrochlorotiazyd lub inne tiazydowe leki moczopędne, na pochodne sulfonamidowe, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną w punkcie 6.1.
• Zaburzenia czynności wątroby

Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności amlodypiny u pacjentów z przełomem nadciśnieniowym.

Szczególne grupy pacjentów

Kobiety w ciąży Nie należy rozpoczynać leczenia inhibitorami ACE (takimi jak ramipryl) lub antagonistami receptorów angiotensyny II (AIIRA) w okresie ciąży. Z wyjątkiem przypadków wymagających kontynuowania leczenia inhibitorem ACE lub AIIRA, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. W razie stwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać podawanie inhibitora ACE lub AIIRA i rozpocząć alternatywne leczenie (patrz punkty 4.3 i 4.6), jeśli jest to wskazane.

Pacjenci ze szczególnym ryzykiem niedociśnienia tętniczego

• U pacjentów ze wzmożoną aktywacją układu renina-angiotensyna-aldosteron występuje ryzyko nagłego znacznego obniżenia ciśnienia tętniczego i pogorszenia czynności nerek na skutek zahamowania aktywności konwertazy angiotensyny, zwłaszcza gdy inhibitor ACE lub jednocześnie stosowany lek moczopędny podawany jest po raz pierwszy lub po pierwszym zwiększeniu dawki. Należy spodziewać się znaczącej aktywacji układu renina-angiotensyna-aldosteron i koniecznie zastosować nadzór medyczny z monitorowaniem ciśnienia tętniczego, np. u pacjentów:

• z ciężkim nadciśnieniem tętniczym

• z niewyrównaną zastoinową niewydolnością serca

• z hemodynamicznie istotnym zmniejszeniem napływu lub odpływu z lewej komory (np. ze zwężeniem zastawki aorty lub zastawki dwudzielnej)

• z jednostronnym zwężeniem tętnicy nerkowej i z drugą czynną nerką

• z istniejącym lub możliwym niedoborem płynów lub soli (w tym u pacjentów otrzymujących leki moczopędne)

• z marskością wątroby i (lub) wodobrzuszem

• poddawanych rozległym zabiegom chirurgicznym lub otrzymujących środki znieczulające, które powodują niedociśnienie tętnicze.

Ogólnie, przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wyrównanie odwodnienia, hipowolemii lub niedoboru soli (jednak u pacjentów z niewydolnością serca wdrożenie takiego działania trzeba uważnie rozważyć wobec ryzyka przeciążenia objętościowego).

• Pacjenci z ryzykiem niedokrwienia mięśnia sercowego lub mózgu w razie ostrego niedociśnienia tętniczego. Początkowa faza leczenia wymaga szczególnego nadzoru medycznego.

Pacjenci z niewydolnością serca U pacjentów z niewydolnością serca należy zachować ostrożność. W długoterminowym badaniu kontrolowanym placebo, z działem pacjentów z ciężką niewydolnością serca (klasy III i IV wg NYHA) zgłaszana częstość obrzęku płuc był większa w grupie otrzymującej amlodypinę niż w grupie placebo (patrz punkt 5.1). Antagonistów wapnia, w tym amlodypinę, należy stosować ostrożnie u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca ze względu na zwiększone ryzyko zdarzeń sercowo naczyniowych i śmiertelności.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby Produktu leczniczego Ramidilan HCT nie wolno stosować u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, ponieważ dawka zawartego w nim ramiprylu jest większa niż maksymalna dawka dobowa (2,5 mg) dopuszczalna do stosowania w zaburzeniach czynności wątroby.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek Przed rozpoczęciem i podczas stosowania produktu Ramidilan HCT należy ocenić czynność nerek oraz dostosowywać dawkę, zwłaszcza w pierwszych tygodniach leczenia. Szczególnie uważna kontrola jest konieczna u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2). Tiazydowe leki moczopędne mogą wywołać azotemię u pacjentów z przewlekłą chorobą nerek. Jeśli produkt Ramidilan HCT stosowany jest u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, zaleca się okresowe kontrolowanie stężenia elektrolitów (w tym potasu), kreatyniny i kwasu moczowego w surowicy. Stosowanie produktu Ramidilan HCT u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, obustronnym zwężeniem tętnic nerkowych lub tętnicy jedynej czynnej nerki jest przeciwwskazane. Nie zaleca się również jego stosowania u pacjentów z jedną czynną nerką i u pacjentów z hipokaliemią. Istnieje ryzyko zaburzeń czynności nerek, zwłaszcza u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca lub po przeszczepieniu nerki.

Pacjenci w podeszłym wieku Patrz punkt 4.2.

Zabiegi chirurgiczne Jeśli to możliwe, inhibitory konwertazy angiotensyny, takie jak ramipryl, należy odstawić na dzień przed operacją.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) Dowiedziono, że jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu zwiększa ryzyko niedociśnienia tętniczego, hiperkaliemii i zaburzeń czynności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek). Dlatego nie zaleca się stosowania podwójnej blokady układu RAA przez jednoczesne podawanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu (patrz punkty 4.5 i 5.1). Jeśli zastosowanie podwójnej blokady jest bezwzględnie konieczne, leczenie takie powinno być prowadzone pod nadzorem specjalisty, z częstą i ścisłą kontrolą czynności nerek, stężenia elektrolitów i ciśnienia tętniczego. Inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II nie należy stosować jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową.

Obrzęk naczynioruchowy U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, obserwowano obrzęk naczynioruchowy (patrz punkt 4.8). Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i racekadotrylu, inhibitorów mTOR (np. syrolimusu, ewerolimusu, temsyrolimusu) lub wildagliptyny może prowadzić do zwiększenia ryzyka obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęku dróg oddechowych lub języka, z zaburzeniami oddychania lub bez zaburzeń) (patrz punkt 4.5). Jeśli pacjent już przyjmuje jakiś inhibitor ACE, należy zachować ostrożność rozpoczynając leczenie racekadotrylem, inhibitorami mTOR (np. syrolimusem, ewerolimusem, temsyrolimusem) lub wildagliptyną. Jednoczesne stosowanie ramiprylu i skojarzenia sakubitrylu z walsartanem jest przeciwwskazane ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego. Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i sakubitrylu z walsartanem jest przeciwwskazane z powodu zwiększonego ryzyka obrzęku naczynioruchowego. Nie rozpoczynać leczenia sakubitrylem z walsartanem wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki produktu leczniczego Ramidilan HCT. Nie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym Ramidilan HCT wcześniej niż po upływie 36 godzin od przyjęcia ostatniej dawki sakubitrylu z walsartanem (patrz punkt 4.3 i 4.5). W przypadku wystąpienia obrzęku naczynioruchowego należy zaprzestać leczenia produktem leczniczym Ramidilan HCT. Należy niezwłocznie podjąć niezbędne działania ratunkowe. Pacjent powinien pozostać pod obserwacją przez co najmniej 12 do 24 godzin. Pacjenta należy wypisać ze szpitala dopiero po całkowitym ustąpieniu objawów. U pacjentów leczonych inhibitorami ACE, w tym ramiprylem, opisywano obrzęk naczynioruchowy jelit (patrz punkt 4.8). Pacjenci zgłaszali ból brzucha (z nudnościami lub wymiotami, lub bez takich objawów).

Reakcje anafilaktyczne podczas odczulania Prawdopodobieństwo i nasilenie reakcji anafilaktycznych i rzekomoanafilaktycznych na jad owadów i inne alergeny zwiększa się na skutek zahamowania aktywności ACE. Przed zabiegiem odczulania należy rozważyć czasowe odstawienie ramiprylu.

Zmiany stężenia elektrolitów w surowicy Inhibitory ACE mogą powodować hiperkaliemię, ponieważ hamują uwalnianie aldosteronu. Działanie to jest zazwyczaj nieistotne u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Jednak u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i (lub) u pacjentów przyjmujących suplementy potasu (w tym substytuty soli), leki moczopędne oszczędzające potas, trimetoprym lub ko-trimoksazol (znany także jako trimetoprim z sulfametoksazolem), a zwłaszcza leczonych antagonistami aldosteronu lub antagonistami receptora angiotensyny, może wystąpić hiperkaliemia. Leki moczopędne oszczędzające potas i antagonistów receptora angiotensyny należy stosować z zachowaniem ostrożności u pacjentów otrzymujących inhibitory ACE oraz należy kontrolować stężenie potasu w surowicy i czynność nerek (patrz punkt 4.5). U niektórych pacjentów leczonych ramiprylem obserwowano zespół nieadekwatnego wydzielania wazopresyny (SIADH) z hiponatremią. U osób w podeszłym wieku i innych pacjentów z ryzykiem hiponatremii zaleca się regularne kontrolowanie stężenia sodu w surowicy.

Stosowanie produktu Ramidilan HCT można rozpocząć tylko po wyrównaniu hipokaliemii i występującej jednocześnie hipomagnezemii dowolnego stopnia. Tiazydowe i pokrewne leki moczopędne mogą spowodować hipokaliemię lub nasilić istniejącą hipokaliemię. Tiazydowe leki moczopędne należy stosować ostrożnie u pacjentów z chorobami, które przebiegają ze znaczną utratą potasu (takimi jak choroba nerek z utratą sodu lub przednerkowe [kardiogenne] zaburzenia czynności nerek). Należy zapobiegać wystąpieniu hipokaliemii (<3,5 mmol/l) u pacjentów z grup ryzyka, takich jak pacjenci w podeszłym wieku i (lub) niedożywieni i (lub) przyjmujący wiele leków, pacjenci z marskością wątroby, obrzękami i wodobrzuszem, pacjenci z niewydolnością wieńcową i z niewydolnością serca. W takim przypadku hipokaliemia zwiększa toksyczne działanie glikozydów naparstnicy na serce i ryzyko zaburzeń rytmu serca. Ryzyko występuje również u pacjentów z wrodzonym lub spowodowanym przez leki wydłużonym odstępem QT w EKG. Hipokaliemia (a także bradykardia) jest czynnikiem sprzyjającym wystąpieniu ciężkich zaburzeń rytmu serca, zwłaszcza zaburzeń rytmu typu torsade de pointes, które mogą zagrażać życiu, zwłaszcza w przypadku bradykardii. Przed rozpoczęciem stosowania tiazydowych leków moczopędnych zaleca się wyrównanie hipokaliemii i towarzyszącej jej hipomagnezemii dowolnego stopnia. Pierwszą kontrolę stężenia potasu w osoczu należy wykonać w pierwszym tygodniu po rozpoczęciu leczenia, a następnie zaleca się regularne kontrolowanie stężenia potasu w surowicy. U wszystkich pacjentów otrzymujących tiazydowe leki moczopędne należy kontrolować równowagę elektrolitową, zwłaszcza stężenie potasu. W przypadku długotrwałego leczenia stężenie potasu w surowicy należy kontrolować na początku terapii. Na podstawie czynników ryzyka można rozważyć kontrolę do 3-4 tygodni, a następnie zaleca się regularne kontrole, zwłaszcza u pacjentów z grup ryzyka.

Należy kontrolować stężenie sodu przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnych odstępach. Tiazydowe leki moczopędne mogą wywołać lub nasilić istniejącą hiponatremię. U osób ze znacznym zmniejszeniem stężenia sodu w surowicy i (lub) znacznym zmniejszeniem objętości krwi krążącej (co obserwuje się u pacjentów otrzymujących duże dawki leków moczopędnych), po rozpoczęciu stosowania hydrochlorotiazydu rzadko mogą wystąpić objawy niedociśnienia tętniczego. Zmniejszenie stężenia sodu w osoczu może początkowo przebiegać bezobjawowo, dlatego zasadniczą rolę odgrywają regularne kontrole, które powinny być częstsze u pacjentów z grup ryzyka, np. osób w podeszłym wieku, zwłaszcza niedożywionych i u pacjentów z marskością wątroby (patrz punkty 4.8 i 4.9).

Obserwowano pojedyncze przypadki hiponatremii z objawami neurologicznymi (nudności, postępująca dezorientacja, apatia). Tiazydowe leki moczopędne należy stosować tylko po wyrównaniu objętości krwi krążącej. W przeciwnym razie leczenie należy rozpocząć pod ścisłym nadzorem lekarza. U wszystkich pacjentów otrzymujących tiazydowe leki moczopędne należy okresowo kontrolować, czy nie występują zaburzenia równowagi elektrolitowej, zwłaszcza stężenia potasu, sodu i magnezu.

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry W dwóch badaniach epidemiologicznych z wykorzystaniem danych z duńskiego krajowego rejestru nowotworów złośliwych stwierdzono zwiększenie ryzyka nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (ang. non-melanoma skin cancer, NMSC) [raka podstawnokomórkowego (ang. basal cell carcinoma, BCC) i raka kolczystokomórkowego (ang. squamous cell carcinoma, SCC)] w warunkach zwiększającego się łącznego narażenia organizmu na hydrochlorotiazyd. W mechanizmie rozwoju NMCS mogą odgrywać rolę fotouczulające właściwości hydrochlorotiazydu. Pacjentów przyjmujących hydrochlorotiazyd należy poinformować o ryzyku NMSC i zalecić regularne sprawdzanie, czy na skórze nie pojawiły się nowe zmiany, i szybki kontakt z lekarzem w przypadku stwierdzenia jakichkolwiek podejrzanych zmian skórnych. Pacjentom należy zalecić podejmowanie możliwych działań zapobiegawczych w celu minimalizacji ryzyka rozwoju nowotworów złośliwych skóry, jak ograniczanie narażania się na działanie światła słonecznego i promieniowania UV, a w przypadku narażenia - odpowiednią ochronę. Niepokojące zmiany skórne należy niezwłocznie badać z możliwością wykonania biopsji z oceną histologiczną. U osób, u których w przeszłości występowały NMSC, może być konieczne ponowne rozważenie stosowania hydrochlorotiazydu (patrz również punkt 4.8).

Neutropenia lub agranulocytoza Rzadko obserwowano neutropenię lub agranulocytozę, a także małopłytkowość, niedokrwistość i zahamowanie czynności szpiku kostnego. Zaleca się kontrolowanie liczby krwinek białych w celu wykrycia ewentualnej leukopenii. Częstsze kontrole zaleca się na początku leczenia i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ze współistniejącą kolagenozą (np. toczniem rumieniowatym lub twardziną) oraz u wszystkich osób leczonych innymi lekami, które mogą zmieniać obraz krwi (patrz punkty 4.5 i 4.8).

Różnice etniczne Inhibitory ACE częściej powodują obrzęk naczynioruchowy u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras. Podobnie, jak inne inhibitory ACE, ramipryl może mniej skutecznie zmniejszać ciśnienie tętnicze krwi u pacjentów rasy czarnej niż u pacjentów innych ras. Przyczyną może być większa częstość nadciśnienia tętniczego z małą aktywnością reninową osocza u osób rasy czarnej z nadciśnieniem tętniczym.

Kaszel Podczas stosowania inhibitorów ACE notowano występowanie kaszlu. Typowo jest to kaszel suchy, uporczywy i ustępujący po przerwaniu leczenia. W diagnostyce różnicowej kaszlu należy uwzględnić kaszel wywołany stosowaniem inhibitorów ACE.

Nadwrażliwość na światło Podczas stosowania tiazydowych leków moczopędnych opisywano przypadki nadwrażliwości na światło (patrz punkt 4.8).

Jeśli w trakcie leczenia wystąpi reakcja nadwrażliwości na światło, zaleca się przerwanie terapii. Jeśli powtórne podanie leku moczopędnego zostanie uznane za konieczne, zaleca się ochronę obszarów skóry narażonych na światło słoneczne lub sztuczne promieniowanie UVA.

Nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką, ostra krótkowzroczność i ostra jaskra z zamkniętym kątem Hydrochlorotiazyd (sulfonamid) może wywoływać reakcję idiosynkratyczną, powodującą nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką z ograniczeniem pola widzenia, ostrą, przemijającą krótkowzroczność i ostrą jaskrę z zamkniętym kątem. Do objawów należy nagłe pogorszenie ostrości widzenia lub ból oka, występujące zwykle w okresie od kilku godzin do tygodni po rozpoczęciu stosowania produktu leczniczego. Nieleczona ostra jaskra z zamkniętym kątem może prowadzić do trwałej utraty wzroku. Podstawowym postępowaniem jest możliwie szybkie odstawienie hydrochlorotiazydu. Czynnikiem ryzyka rozwoju ostrej jaskry z zamkniętym kątem może być uczulenie na sulfonamidy lub penicylinę w wywiadzie.

Glikemia i lipidemia Tiazydowe leki moczopędne mogą zmieniać tolerancję glukozy i zwiększać stężenie cholesterolu i triglicerydów w surowicy. U pacjentów z cukrzycą może być konieczna modyfikacja dawki insuliny lub doustnych leków przeciwcukrzycowych.

Kwas moczowy Hydrochlorotiazyd, tak jak inne leki moczopędne, może spowodować zwiększenie stężenia kwasu moczowego w osoczu, w wyniku zmniejszenia jego wydalania w moczu, i prowadzić do rozwoju hiperurykemii, a u podatnych pacjentów może w konsekwencji zaostrzać występujące wcześniej napady dny. Dawkę należy dostosować do stężenia kwasu moczowego w osoczu.

Skojarzone leczenie przeciwnadciśnieniowe Zaleca się zmniejszenie dawki podczas stosowania z innym przeciwnadciśnieniowym produktem leczniczym, przynajmniej na początku leczenia. Przeciwnadciśnieniowe działanie inhibitorów ACE, antagonistów angiotensyny II lub inhibitorów reniny jest nasilane przez leczenie, które zwiększa aktywność reniny w osoczu (leki moczopędne). Należy zachować ostrożność, gdy inhibitor ACE, antagonista angiotensyny II lub bezpośredni inhibitor reniny stosuje się w skojarzeniu z hydrochlorotiazydem, zwłaszcza u pacjentów z niedoborem sodu i (lub) pacjentów z hipowolemią.

Sportowcy Sportowcy powinni zwrócić szczególną uwagę na fakt, że produkt Ramidilan HCT zawiera substancję czynną, która może dawać dodatnią reakcję w kontrolnych badaniach antydopingowych.

Ostra toksyczność na układ oddechowy

Po przyjęciu hydrochlorotiazydu notowano bardzo rzadko poważne przypadki ostrej toksyczności na układ oddechowy, w tym zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS, ang. acute respiratory distress syndrome). Obrzęk płuc zwykle rozwija się w ciągu kilku minut do kilku godzin po przyjęciu hydrochlorotiazydu. Początkowo objawy obejmują duszność, gorączkę, osłabioną czynność płuc i niedociśnienie tętnicze. Jeśli podejrzewa się rozpoznanie ARDS, należy odstawić Ramidilan HCT i zastosować odpowiednie leczenie. Hydrochlorotiazydu nie należy podawać pacjentom, u których wcześniej po przyjęciu hydrochlorotiazydu wystąpił ARDS.

Inne Toczeń: podczas stosowania tiazydowych leków moczopędnych, w tym hydrochlorotiazydu, zgłaszano przypadki zaostrzenia lub uaktywnienia tocznia rumieniowatego układowego. Reakcje nadwrażliwości na hydrochlorotiazyd są częstsze u pacjentów z alergią lub astmą oskrzelową.

Sód Lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy lek uznaje się za „wolny od sodu”.

Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji produktu Ramidilan HCT z innymi produktami leczniczymi, dlatego w tym punkcie przedstawiono tylko informacje dotyczące znanych interakcji poszczególnych substancji czynnych.

Jednak ważne jest, aby brać pod uwagę możliwość nasilenia przez Ramidilan HCT hipotensyjnego działania innych leków przeciwnadciśnieniowych (np. leków moczopędnych).

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Substancje czynne	Znane interakcje	Skutek interakcji
produktu Ramidilan HCT
Ramipryl i	Sole litu	Inhibitory ACE i tiazydowe leki moczopędne
hydrochlorotiazyd		mogą zmniejszać wydalanie litu, zwiększając w
		ten sposób jego działanie toksyczne. Dlatego nie
		zaleca się łączenia ramiprylu i hydrochlorotiazydu
		z litem. Podczas jednoczesnego stosowania zaleca
		się uważne kontrolowanie stężenia litu w
		surowicy.
Ramipryl
	Produkt złożony	Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i
	zawierający sakubitryl i	sakubitrylu z walsartanem jest przeciwwskazane,
	walsartan	ponieważ zwiększa ryzyko obrzęku
		naczynioruchowego (patrz punkt 4.3 i
		4.4).Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i
		produktu złożonego zawierającego sakubitryl i
		walsartan jest przeciwwskazane ze względu na

Błony o dużej Pozaustrojowe zabiegi prowadzące do kontaktu przepuszczalności krwi z ujemnie naładowanymi powierzchniami, stosowane do takie jak dializoterapia lub hemofiltracja z dializoterapii lub zastosowaniem pewnych błon o dużej hemofiltracji przepuszczalności (np. błon poliakrylonitrylowych) i afereza lipoprotein o małej gęstości z użyciem siarczanu dekstranu mogą zwiększać ryzyko ciężkich reakcji rzekomoanafilaktycznych (patrz punkt 4.3). Jeśli przeprowadzenie takich zabiegów jest konieczne, należy rozważyć zastosowanie innego typu błon dializacyjnych lub leków przeciwnadciśnieniowych z innej grupy.

	zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego
	(patrz punkty 4.3 i 4.4). Leczenia ramiprylem nie
	wolno rozpoczynać przed upływem 36 godzin od
	podania ostatniej dawki produktu złożonego
	zawierającego sakubitryl i walsartan, a stosowania
	produktu złożonego zawierającego sakubitryl i
	walsartan nie należy rozpoczynać przed upływem
	36 godzin od podania ostatniej dawki produktu
	Ramidilan HCT.
Amlodypina Jednoczesne stosowanie wymagające ostrożności

Grejpfrut lub sok Nie zaleca się podawania amlodypiny grejpfrutowy jednocześnie z grejpfrutem lub z sokiem grejpfrutowym ze względu na możliwość zwiększenia jej biodostępności u niektórych pacjentów i nasilenia działania zmniejszającego ciśnienie tętnicze.

Substancje czynne	Znane interakcje	Skutek interakcji
produktu Ramidilan HCT
Ramipryl i	Niesteroidowe leki	Należy uwzględnić możliwość osłabienia
hydrochlorotiazyd	przeciwzapalne i kwas	hipotensyjnego działania ramiprylu i
	acetylosalicylowy	hydrochlorotiazydu. Ponadto jednoczesne
		stosowanie produktu Ramidilan HCT i NLPZ
		może zwiększać ryzyko pogorszenia
		czynności nerek i zwiększenia stężenia
		potasu we krwi. Dlatego zaleca się
		kontrolowanie czynności nerek na początku
		leczenia oraz odpowiednie nawodnienie
		pacjenta.
	Heparyna	Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów
		ACE i heparyny może wystąpić hiperkaliemia.
		Zaleca się kontrolowanie stężenia potasu w
		surowicy

Leki moczopędne Mimo że stężenie potasu w surowicy zazwyczaj oszczędzające potas, utrzymuje się w granicach normy, u niektórych suplementy potasu lub pacjentów leczonych ramiprylem może wystąpić substytuty soli zawierające hiperkaliemia. Leki moczopędne oszczędzające potas potas (np. spironolakton, triamteren lub amiloryd), suplementy potasu lub substytuty soli zawierające potas mogą prowadzić do istotnego zwiększenia stężenia potasu w surowicy. Należy również zachować ostrożność podając ramipryl jednocześnie z innymi lekami zwiększającymi stężenie potasu w surowicy, takimi jak trimetoprym i ko-trimoksazol (trimetoprym z sulfametoksazolem), ponieważ wiadomo, że trimetoprym działa jak lek moczopędny oszczędzający potas, taki jak amiloryd. Z tego względu, leczenie skojarzone ramiprylem i wymienionymi wyżej lekami nie jest zalecane. Jeśli jednoczesne stosowanie tych leków jest wskazane, należy je podawać z zachowaniem ostrożności i często kontrolować stężenie potasu w surowicy.

	Cyklosporyna	Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów
		ACE i cyklosporyny może wystąpić
		hiperkaliemia. Zaleca się kontrolowanie stężenia
		potasu w surowicy.
	Azotany, trójpierścieniowe	Należy brać pod uwagę możliwość zwiększenia
	leki przeciwdepresyjne,	ryzyka niedociśnienia tętniczego (patrz punkt
	leki znieczulające, ostre	4.2).
	zatrucie alkoholem, baklofen, alfuzosyna, doksazosyna, prazosyna, tamsulosyna, terazosyna
	Allopurynol, leki	Zwiększone prawdopodobieństwo reakcji
	immunosupresyjne,	hematologicznych (patrz punkt 4.4).
	kortykosteroidy, prokainamid, cytostatyki i inne substancje, które mogą zmienić liczbę komórek krwi
	Inhibitory mTOR (np.	Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i
	temsyrolimus, ewerolimus,	racekadotrylu, inhibitorów mTOR (np.
	syrolimus) lub	syrolimusu, ewerolimusu, temsyrolimusu) lub
	wildagliptyna	wildagliptyny może prowadzić do zwiększenia
		ryzyka obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt
		4.4).
Amlodypina	Inhibitory CYP3A4 (tj.	Jednoczesne stosowanie amlodypiny i silnych lub
	inhibitory proteazy,	umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 może
	azolowe leki	powodować zwiększenie, w tym znaczne,
	przeciwgrzybicze,	narażenia na amlodypinę. Znaczenie kliniczne
	makrolidy, takie jak	tych zmian farmakokinetycznych może być
	erytromycyna,	większe u pacjentów w podeszłym wieku, dlatego
	klarytromycyna;	może być konieczna kontrola stanu klinicznego
	werapamil lub diltiazem)	pacjenta i dostosowanie dawki.

Sympatykomimetyki i inne Zaleca się kontrolowanie ciśnienia tętniczego. substancje o działaniu Hydrochlorotiazyd może osłabiać wazopresyjne wazopresyjnym (np. działanie sympatykomimetyków. izoproterenol, dobutamina, dopamina, adrenalina), które mogą osłabiać hipotensyjne działanie ramiprylu

Leki przeciwcukrzycowe, w Inhibitory ACE mogą zmniejszyć tym insulina insulinooporność. W pojedynczych przypadkach działanie to może prowadzić do reakcji hipoglikemicznych u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki przeciwcukrzycowe. Dlatego zaleca się uważne kontrolowanie stężenia glukozy we krwi, zwłaszcza na początku leczenia skojarzonego.

Inhibitory neprylizyny Podczas jednoczesnego stosowania inhibitorów (NEP) (np. racekadrotryl) ACE i inhibitora NEP (takiego jak racekadotryl) zgłaszano możliwość zwiększenia ryzyka obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.4). Produkt złożony Jednoczesne stosowanie inhibitorów ACE i zawierający sakubitryl i sakubitrylu z walsartanem jest przeciwwskazane, walsartan ponieważ zwiększa ryzyko obrzęku naczynioruchowego (patrz punkt 4.3 i 4.4).

	Dantrolen (w infuzji)	Po podaniu werapamilu i dożylnym podaniu
		dantrolenu obserwowano u zwierząt, prowadzące
		do śmierci i związane z hiperkaliemią, migotanie
		komór i zapaść krążeniową. Ze względu na
		ryzyko hiperkaliemii zaleca się unikanie
		jednoczesnego podawania antagonistów wapnia
		(takich jak amlodypina) pacjentom podatnym na
		hipertermię złośliwą i w leczeniu hipertermii
		złośliwej.
	Cyklosporyna	Nie przeprowadzono badań interakcji
		cyklosporyny z amlodypiną ani u zdrowych
		ochotników, ani w innych populacjach, z
		wyjątkiem pacjentów po przeszczepieniu nerki, u
		których obserwowano zmienne zwiększenie
		minimalnego stężenia cyklosporyny (średnio
		0%-40%). Należy rozważyć kontrolowanie
		stężenia cyklosporyny u leczonych amlodypiną
		pacjentów po przeszczepieniu nerki i w razie
		konieczności zmniejszyć dawkę cyklosporyny.
	Inhibitory kinazy mTOR	Inhibitory kinazy mTOR, np. syrolimus,
	(ssaczy cel rapamycyny)	temsyrolimus i ewerolimus są substratami
		CYP3A. Amlodypina jest słabym inhibitorem
		CYP3A. W przypadku jednoczesnego stosowania
		inhibitorów kinazy mTOR, amlodypina może
		zwiększać narażenie na te inhibitory.
Hydrochlorotiazyd	Leki, które mogą	Hipokaliemia jest czynnikiem sprzyjającym
	spowodować hipokaliemię	zaburzeniom rytmu serca (zwłaszcza typu
		torsades de pointes) i zwiększeniu toksyczności
		niektórych leków, takich jak digoksyna. Leki,
		które mogą spowodować hipokaliemię, wchodzą
		w liczne interakcje. Należą do nich kaliuretyczne
		leki moczopędne (w monoterapii lub w leczeniu
		skojarzonym), leki przeczyszczające,
		glikokortykosteroidy, tetrakozaktyd i
		amfoterycyna B (podawana dożylnie).

Induktory CYP3A4 (tj. Brak dostępnych danych dotyczących wpływu ryfampicyna, ziele induktorów CYP3A4 na amlodypinę. Jednoczesne dziurawca zwyczajnego - stosowanie induktorów CYP3A4 może Hypericum perforatum) powodować zmniejszenie stężenia amlodypiny w osoczu. Dlatego podczas stosowania amlodypiny razem z induktorami CYP3A4 należy zachować ostrożność.

Symwastatyna Jednoczesne wielokrotne podawanie amlodypiny w dawce 10 mg i symwastatyny w dawce 80 mg powodowało zwiększenie narażenia na symwastatynę o 77% w porównaniu z podawaniem samej symwastatyny. U pacjentów otrzymujących amlodypinę dawkę symwastatyny należy zmniejszyć do 20 mg na dobę.

Takrolimus Podczas jednoczesnego stosowania amlodypiny istnieje ryzyko zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi. W celu uniknięcia toksycznego działania takrolimusu, podczas stosowania amlodypiny u pacjentów leczonych takrolimusem, konieczne jest kontrolowanie jego stężenia we krwi i dostosowanie dawki, gdy jest to wskazane.

Leki, które mogą	Stosowanie niektórych leków częściej wiąże się z
spowodować hiponatremię	wystąpieniem hiponatremii. Należą do nich leki
	moczopędne, desmopresyna, leki
	przeciwdepresyjne z grupy SSRI, karbamazepina i
	okskarbazepina. Skojarzenie z tymi lekami
	zwiększa ryzyko hiponatremii.
Leki, które mogą	Ze względu na ryzyko hipokaliemii
spowodować zaburzenia	hydrochlorotiazyd należy stosować ostrożnie
rytmu serca typu torsades	razem z produktami leczniczymi, które mogą
de pointes	spowodować zaburzenia rytmu serca typu
	torsades de pointes, zwłaszcza z lekami
	przeciwarytmicznymi klasy Ia i III i niektórymi
	lekami przeciwpsychotycznymi. Przed
	zastosowaniem produktu leczniczego
	należy wyrównać hipokaliemię, obserwować stan
	kliniczny pacjenta oraz monitorować stężenie
	elektrolitów i zapis EKG.
Leki przeciwcukrzycowe, w	Możliwe jest wystąpienie reakcji
tym insulina	hipoglikemicznych. Hydrochlorotiazyd może
	osłabić działanie leków przeciwcukrzycowych.
	Dlatego na początku leczenia skojarzonego zaleca
	się szczególnie uważne kontrolowanie stężenia
	glukozy we krwi.
Doustne leki	Hydrochlorotiazyd może osłabić działanie
przeciwzakrzepowe	jednocześnie stosowanych leków
	przeciwzakrzepowych.
Glikozydy naparstnicy,	Zaburzenia elektrolitowe (np. hipokaliemia,
substancje czynne	hipomagnezemia) mogą zwiększyć ich działanie
powodujące wydłużenie	proarytmiczne lub osłabić działanie
odstępu QT i leki	przeciwarytmiczne. Należy kontrolować stężenie
przeciwarytmiczne	potasu w surowicy przed rozpoczęciem
	stosowania, obserwować stan kliniczny pacjenta
	oraz monitorować stężenie elektrolitów i zapis
	EKG.
Leki moczopędne	Racjonalne leczenie skojarzone, korzystne u
oszczędzające potas (w	niektórych pacjentów, nie wyklucza możliwości
monoterapii lub w leczeniu	wystąpienia hipokaliemii lub (zwłaszcza u
skojarzonym)	pacjentów z niewydolnością nerek i cukrzycą)
	hiperkaliemii. Należy kontrolować stężenie potasu
	w surowicy, wykonywać badanie EKG i, jeśli to
	wskazane, ponownie rozważyć stosowane
	leczenie.
Sole wapnia i produkty	W przypadku jednoczesnego stosowania z
lecznicze zwiększające	hydrochlorotiazydem należy uwzględnić
stężenie wapnia w osoczu	możliwość zwiększenia stężenia wapnia w
	surowicy, dlatego należy kontrolować stężenie
	wapnia w surowicy.
Leki powodujące	Leki przeciwnadciśnieniowe mogą spowodować
niedociśnienie	niedociśnienie ortostatyczne. Działanie takie
ortostatyczne	dotyczy takich leków, jak azotany, inhibitory
	5-fosfodiesterazy, alfa-adrenolityki (również
	stosowane we wskazaniach urologicznych
	[alfuzosyna, doksazosyna, prazosyna, sylodosyna,
	tamsulosyna i terazosyna]), trójpierścieniowe leki
	przeciwdepresyjne i neuroleptyki pochodne
	fenotiazyny, agoniści dopaminy, lewodopa,
	baklofen, amifostyna.
Karbamazepina	Ryzyko hiponatremii w wyniku addytywnego
	działania z hydrochlorotiazydem. Zaleca się
	monitorowanie stanu klinicznego i parametrów
	laboratoryjnych.
Leki wiążące kwasy	Żywice jonowymienne wiążą tiazydowe leki
żółciowe - żywice	moczopędne w jelicie i zmniejszają ich
jonowymienne (np.	wchłanianie z przewodu pokarmowego o
kolestyramina)	43-85%. Podawanie hydrochlorotiazydu 4
	godziny po przyjęciu leku wiążącego kwasy
	żółciowe powodowało zmniejszenie wchłaniania
	hydrochlorotiazydu o 30-35%.
	Tiazydowy lek moczopędny należy podawać 2 do
	4 godzin przed lub 6 godzin po przyjęciu leku
	wiążącego kwasy żółciowe. Należy
	konsekwentnie utrzymywać ten schemat
	stosowania, a także kontrolować ciśnienie
	tętnicze, i w razie konieczności, zwiększyć dawkę
	leku moczopędnego.
Środki kontrastujące	U pacjentów z odwodnieniem wywołanym przez
zawierające jod	leki moczopędne, w tym hydrochlorotiazyd,
	stosowanie dużych dawek jodowanych środków
	kontrastujących wiąże się ze zwiększonym
	ryzykiem ostrej niewydolności nerek. Przed
	zastosowaniem takiego środka zawierającego jod
	zaleca się ponowne nawodnienie pacjenta.
Cyklosporyna	Istnieje ryzyko zwiększenia stężenia kreatyniny
	we krwi bez zmiany stężenia cyklosporyny we
	krwi, nawet bez niedoboru sodu. Możliwe jest
	również ryzyko hiperurykemii i takich powikłań,
	jak dna moczanowa.

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAA) przez inhibitory ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskiren Dane z badań klinicznych wykazały, że podwójna blokada układu RAA przez jednoczesne zastosowanie inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z częstszym występowaniem działań niepożądanych, takich jak niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia i zmniejszona czynność nerek (w tym ostra niewydolność nerek) niż po zastosowaniu jednego leku wpływającego na czynność układu RAA (patrz punkty 4.3, 4.4 i 5.1).

Ciąża

Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Ramidilan HCT w pierwszym trymestrze ciąży (patrz punkt 4.4). Stosowanie produktu Ramidilan HCT w drugim i trzecim trymestrze ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Informacje dotyczące ramiprylu Dane epidemiologiczne dotyczące ryzyka działania teratogennego w przypadku narażenia na inhibitory ACE w pierwszym trymestrze ciąży nie są rozstrzygające, jednak nie można wykluczyć nieznacznego zwiększenia ryzyka. Z wyjątkiem konieczności kontynuowania leczenia inhibitorem ACE, u pacjentek planujących ciążę należy zastosować alternatywne leczenie przeciwnadciśnieniowe, o ustalonym profilu bezpieczeństwa stosowania w ciąży. W razie stwierdzenia ciąży należy natychmiast przerwać podawanie inhibitora ACE i rozpocząć leczenie alternatywne, jeśli jest to wskazane. Wiadomo, że stosowanie inhibitora ACE/antagonisty receptora angiotensyny II (AIIRA) w drugim i trzecim trymestrze ciąży powoduje toksyczne działanie na ludzki płód (pogorszenie czynności nerek, małowodzie, opóźnienie kostnienia czaszki) i noworodka (niewydolność nerek, niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia), patrz punkt 5.3. Jeśli narażenie na inhibitor ACE wystąpiło od drugiego trymestru ciąży, zaleca się badanie ultrasonograficzne czaszki i czynności nerek. Należy uważnie obserwować noworodki, których matki przyjmowały inhibitor ACE, ze względu na możliwość wystąpienia niedociśnienia tętniczego, skąpomoczu i hiperkaliemii (patrz także punkty 4.3 i 4.4).

Informacje dotyczące amlodypiny Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania amlodypiny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po zastosowaniu dużych dawek (patrz punkt 5.3). Stosowanie amlodypiny w czasie ciąży zaleca się tylko w przypadkach, gdy nie ma bezpieczniejszego leku oraz gdy sama choroba stwarza większe zagrożenie dla matki i płodu.

Informacje dotyczące hydrochlorotiazydu Hydrochlorotiazyd stosowany długotrwale w drugim i trzecim trymestrze ciąży może powodować niedokrwienie płodu i łożyska, z ryzykiem opóźnienia rozwoju płodu. Ponadto u noworodków narażonych na hydrochlorotiazyd w okresie poprzedzającym poród zgłaszano rzadkie przypadki hipoglikemii i małopłytkowości. Hydrochlorotiazyd może zmniejszyć objętość osocza i przepływ maciczno-łożyskowy.

Informacje dotyczące ramiprylu+amlodypiny+hydrochlorotiazydu Nie ma doświadczenia dotyczącego podawania produktu Ramidilan HCT kobietom w ciąży. Na podstawie dostępnych danych odnoszących się do poszczególnych substancji czynnych nie zaleca się jego stosowania w pierwszym trymestrze ciąży, a stosowanie w drugim i trzecim trymestrze ciąży jest przeciwwskazane (patrz punkty 4.3 i 4.4).

Karmienie piersią

Stosowanie produktu Ramidilan HCT w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane. Należy uwzględnić korzyści z karmienia piersią dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki i podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy odstawić lub nie rozpoczynać leczenia produktem Ramidilan HCT. Jednoczesne stosowanie ramiprylu i hydrochlorotiazydu w czasie karmienia piersią jest przeciwwskazane. Obie substancje czynne przenikają do mleka kobiecego w takich ilościach, że przyjmowane przez matkę w dawkach leczniczych mogą działać na karmione piersią dziecko. Dostępne są niewystarczające informacje o stosowaniu ramiprylu w okresie karmienia piersią; preferowane jest alternatywne leczenie produktami o lepszym profilu bezpieczeństwa stosowania w okresie karmienia piersią, zwłaszcza podczas karmienia noworodka lub wcześniaka. Hydrochlorotiazyd przenika do mleka kobiecego. Stosowanie leków tiazydowych w czasie karmienia piersią wiązało się ze zmniejszeniem, a nawet zahamowaniem laktacji. Możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości na substancje czynne, będące pochodnymi sulfonamidowymi, rozwój hipokaliemii i żółtaczki. Ze względu na ryzyko ciężkich reakcji wywołanych przez obie substancje czynne u karmionego piersią dziecka należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać leczenie, biorąc pod uwagę znaczenie leczenia dla matki. Nie wiadomo, czy amlodypina przenika do mleka kobiecego.

Płodność Informacje dotyczące amlodypiny U niektórych pacjentów leczonych antagonistami wapnia obserwowano odwracalne zmiany biochemiczne w główkach plemników. Dane kliniczne dotyczące potencjalnego działania amlodypiny na płodność są niewystarczające. W jednym badaniu na szczurach obserwowano wystąpienie działań niepożądanych związanych z płodnością u samców (patrz punkt 5.3).

Informacje dotyczące hydrochlorotiazydu Brak danych dotyczących wpływu hydrochlorotiazydu na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach hydrochlorotiazyd nie wpływał na płodność ani na zapłodnienie (patrz punkt 5.3).

Niektóre działania niepożądane (np. objawy zmniejszenia ciśnienia tętniczego, takie jak zawroty głowy) mogą zaburzać zdolność koncentracji i reagowania, i stanowią w ten sposób zagrożenie w sytuacjach, gdy te zdolności są szczególnie istotne (np. podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn). Sytuacje te mają miejsce głównie na początku leczenia oraz po zmianie z innych leków. Przez kilka godzin po przyjęciu pierwszej dawki lub po zwiększeniu dawki leku nie zaleca się prowadzenia pojazdów ani obsługiwania maszyn.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa Ramipryl Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi ramiprylu są: zwiększone stężenie potasu we krwi, ból głowy, zawroty głowy, niedociśnienie tętnicze, niedociśnienie ortostatyczne, omdlenie, suchy, drażniący kaszel, zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, duszność, zapalenie żołądka i jelit, zaburzenia trawienia, odczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, niestrawność, biegunka, nudności, wymioty, wysypka (zwłaszcza plamkowo-grudkowa), kurcze mięśni, ból mięśni, ból w klatce piersiowej, zmęczenie. Do ciężkich działań niepożądanych należą: agranulocytoza, pancytopenia, niedokrwistość hemolityczna, zawał mięśnia sercowego, obrzęk naczynioruchowy, zapalenie naczyń krwionośnych, skurcz oskrzeli, ostre zapalenie trzustki, niewydolność wątroby, ostra niewydolność nerek, zapalenie wątroby, złuszczające zapalenie skóry, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona i rumień wielopostaciowy.

Amlodypina Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi amlodypiny są: senność, zawroty głowy, ból głowy, kołatanie serca, zaczerwienienie skóry, ból brzucha, nudności, obrzęk okolicy kostek, obrzęki i zmęczenie. Do ciężkich działań niepożądanych należą: leukopenia, małopłytkowość, zawał mięśnia sercowego, migotanie przedsionków, tachykardia komorowa, zapalenie naczyń krwionośnych, ostre zapalenie trzustki, zapalenie wątroby, obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry i zespół Stevensa-Johnsona.

Hydrochlorotiazyd Hydrochlorotiazyd może spowodować pogorszenie metabolizmu glukozy, lipidów i kwasu moczowego, a także ma ujemny wpływ na stężenie potasu w osoczu.

Działania niepożądane obserwowane podczas oddzielnego stosowania substancji czynnych pogrupowano zgodnie z następującą częstością występowania: bardzo często (≥1/10); często (≥1/100 do <1/10); niezbyt często (≥1/1000 do <1/100); rzadko (≥1/10 000 do <1/1000); bardzo rzadko (<1/10 000); częstość nieznana: (nie może być określona na podstawie dostępnych danych).

Częstość	Ramipryl	Amlodypina	Hydrochlorotiazyd
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Niezbyt często	Eozynofilia
Rzadko	Zmniejszenie liczby krwinek białych (w tym neutropenia lub agranulocytoza), zmniejszenie liczby krwinek czerwonych, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby płytek krwi		Małopłytkowość (czasami z plamicą)
Bardzo rzadko		Leukopenia, małopłytkowość	Zahamowanie czynności szpiku kostnego, agranulocytoza, niedokrwistość hemolityczna, leukopenia
Częstość nieznana	Niewydolność szpiku kostnego, pancytopenia, niedokrwistość hemolityczna		Niedokrwistość aplastyczna
Zaburzenia układu immunologicznego
Rzadko			Reakcje nadwrażliwości
Bardzo rzadko		Reakcje alergiczne
Częstość nieznana	Reakcje anafilaktyczne lub rzekomoanafilak tyczne, zwiększenie miana przeciwciał przeciwjądrowych
Zaburzenia endokrynologiczne
Częstość nieznana	Zespół nieadekwatnego wydzielania wazopresyny (SIADH)
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często			Hipokaliemia, hiperlipidemia
Często	Zwiększenie stężenia potasu we krwi		Hiperurykemia, hipomagnezemia, hiponatremia
Niezbyt często	Jadłowstręt, zmniejszenie apetytu
Rzadko			Hiperkalcemia, hiperglikemia, glukozuria, zaostrzenie stanu metabolicznego w przebiegu cukrzycy
Bardzo rzadko		Hiperglikemia	Zasadowica hipochloremiczna
Częstość nieznana	Zmniejszenie stężenia sodu we krwi
Zaburzenia psychiczne
Niezbyt często	Nastrój depresyjny, lęk, nerwowość, niepokój ruchowy, zaburzenia snu, w tym senność	Zmiany nastroju (w tym lęk), bezsenność, depresja
Rzadko	Stan splątania	Splątanie	Zaburzenia snu, depresja
Częstość nieznana	Zaburzenia uwagi
Zaburzenia układu nerwowego
Często	Ból głowy, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego	Ból głowy, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, senność (zwłaszcza na początku leczenia)
Niezbyt często	Zawroty głowy pochodzenia obwodowego, parestezja, utrata czucia smaku, zaburzenia smaku	Drżenie, zaburzenia smaku, omdlenie, niedoczulica, parestezja
Rzadko	Drżenie, zaburzenia równowagi		Ból głowy, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, parestezja
Bardzo rzadko		Hipertonia, neuropatia obwodowa
Częstość nieznana	Niedokrwienie mózgu, w tym udar niedokrwienny i przemijający napad niedokrwienny, zaburzenia umiejętności psychoruchowych, odczucie pieczenia, zaburzenia węchu	Zaburzenia pozapiramidowe
Zaburzenia oka
Często		Zaburzenia widzenia (w tym podwójne widzenie)
Niezbyt często	Zaburzenia widzenia, w tym niewyraźne widzenie		Zaburzenia widzenia
Rzadko	Zapalenie spojówek
Częstość nieznana			Ostra krótkowzroczność, ostra jaskra zamkniętego kąta, nadmierne nagromadzenie płynu między naczyniówką a twardówką
Zaburzenia ucha i błędnika
Niezbyt często		Szum uszny
Rzadko	Zaburzenia słuchu, szum uszny
Zaburzenia serca
Często		Kołatanie serca
Niezbyt często	Niedokrwienie mięśnia sercowego, w tym dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego, tachykardia, zaburzenia rytmu serca, kołatanie serca, obrzęki obwodowe	Zaburzenia rytmu serca (w tym bradykardia, tachykardia komorowa i migotanie przedsionków)
Rzadko			Zaburzenia rytmu serca
Bardzo rzadko		Zawał mięśnia sercowego
Zaburzenia naczyniowe
Często	Niedociśnienie, niedociśnienie ortostatyczne, omdlenie	Nagłe zaczerwienienie skóry	Niedociśnienie ortostatyczne
Niezbyt często	Nagłe zaczerwienienie skóry	Niedociśnienie tętnicze	Martwicze zapalenie naczyń (zapalenie naczyń krwionośnych, zapalenie naczyń skóry)
Rzadko	Zwężenie naczyń, hipoperfuzja, zapalenie naczyń krwionośnych
Bardzo rzadko		Zapalenie naczyń krwionośnych
Częstość nieznana	Objaw Raynauda
Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
Często	Suchy, drażniący kaszel, zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok, duszność	Duszność
Niezbyt często	Skurcz oskrzeli, w tym zaostrzenie astmy, przekrwienie błony śluzowej nosa	Kaszel, zapalenie błony śluzowej nosa
Bardzo rzadko			Zespół zaburzeń oddechowych (w tym zapalenie płuc i obrzęk płuc), Zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS) (patrz punkt 4.4)
Zaburzenia żołądka i jelit
Często	Zapalenie żołądka i jelit, zaburzenia trawienia, odczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, niestrawność, biegunka, nudności, wymioty	Nudności, ból brzucha, niestrawność, zmiany rytmu wypróżnień (w tym biegunka i zaparcie)	Nudności, wymioty, biegunka, skurcze jelit, utrata apetytu
Niezbyt często	Zapalenie trzustki (podczas stosowania inhibitorów ACE zgłaszano wyjątkowe przypadki zakończone zgonem), zwiększenie aktywności enzymów trzustkowych, obrzęk naczynioruchowy jelita cienkiego, ból w nadbrzuszu, w tym zapalenie błony śluzowej żołądka, zaparcie, suchość w jamie ustnej	Wymioty, suchość w jamie ustnej
Rzadko	Zapalenie języka		Odczucie dyskomfortu w jamie brzusznej, zaparcie
Bardzo rzadko		Zapalenie trzustki, zapalenie błony śluzowej żołądka, rozrost dziąseł	Zapalenie trzustki
Częstość nieznana	Aftowe zapalenie jamy ustnej
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Niezbyt często	Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i (lub) stężenia bilirubiny związanej
Rzadko	Żółtaczka zastoinowa, uszkodzenie komórek wątrobowych		Wewnątrzwątrobowy zastój żółci, żółtaczka
Bardzo rzadko		Żółtaczka, zapalenie wątroby, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych*
Częstość nieznana	Ostra niewydolność wątroby, cholestatyczne lub cytolityczne zapalenie wątroby (wyjątkowo zakończone zgonem)
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często	Wysypka, zwłaszcza plamkowo-grudkowa		Pokrzywka i inne postacie wysypki
Niezbyt często	Obrzęk naczynioruchowy; w wyjątkowych przypadkach zwężenie dróg oddechowych na skutek obrzęku naczynioruchowego może zakończyć się zgonem; świąd, nadmierne pocenie się	Łysienie, plamica, odbarwienie skóry, nadmierne pocenie się, świąd, wysypka, wykwit, pokrzywka
Rzadko	Złuszczające zapalenie skóry, pokrzywka, oddzielanie się płytki paznokciowej od łożyska		Reakcja nadwrażliwości na światło
Bardzo rzadko	Reakcja nadwrażliwości na światło	Obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevensa Johnsona, obrzęk Quinckego, nadwrażliwość na światło	Reakcja typu tocznia rumieniowatego, reaktywacja tocznia rumieniowatego, martwicze zapalenie naczyń krwionośnych i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka
Częstość nieznana	Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy, pęcherzyca, zaostrzenie łuszczycy, łuszczycopodobne zapalenie skóry, wysypka pęcherzowa lub liszajowata na skórze lub błonach śluzowych, łysienie	Toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka	Rumień wielopostaciowy
Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy)
Częstość nieznana			Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry (rak podstawnokomórko wy i rak kolczystokomór kowy skóry)**
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Często	Kurcze mięśni, ból mięśni	Obrzęk okolicy kostek, kurcze mięśni
Niezbyt często	Ból stawów	Ból stawów, ból mięśni, ból pleców	Kurcze mięśni
Zaburzenia nerek i dróg moczowych
Niezbyt często	Zaburzenia czynności nerek, w tym ostra niewydolność nerek, zwiększenie objętości wydalanego moczu, nasilenie istniejącego białkomoczu, zwiększenie stężenia mocznika we krwi, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi	Zaburzenia mikcji, oddawanie moczu w nocy, zwiększenie częstości oddawania moczu	Glikozuria, śródmiąższowe zapalenie nerek, zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek
Zaburzenia układu rozrodczego i piersi
Często			Impotencja
Niezbyt często	Przemijająca impotencja, zmniejszenie popędu płciowego	Impotencja, ginekomastia
Częstość nieznana	Ginekomastia
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Bardzo często		Obrzęk
Często	Ból w klatce piersiowej, zmęczenie	Zmęczenie, astenia
Niezbyt często	Gorączka	Ból w klatce piersiowej, ból, złe samopoczucie	Gorączka
Rzadko	Astenia
Częstość nieznana			Osłabienie
Badania diagnostyczne
Niezbyt często		Zwiększenie masy ciała, zmniejszenie masy ciała

• Najczęściej z zastojem żółci ** Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry. Na podstawie danych dostępnych z badań epidemiologicznych stwierdzono związek między łączną dawką hydrochlorotiazydu a występowaniem nieczerniakowych nowotworów złośliwych skóry (patrz również punkty 4.4 i 5.1).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych: Al. Jerozolimskie 181C, 02-222 Warszawa tel.: + 48 22 49 21 301 faks: + 48 22 49 21 309 Strona internetowa: https://smz.ezdrowie.gov.pl Działania niepożądane można zgłaszać również podmiotowi odpowiedzialnemu.

Związane z ramiprylem Do objawów związanych z przedawkowaniem inhibitorów ACE mogą należeć: nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych (ze znacznym niedociśnieniem, wstrząsem), bradykardia, zaburzenia elektrolitowe i niewydolność nerek. Należy uważnie monitorować stan pacjenta i zastosować leczenie objawowe oraz podtrzymujące. Do zalecanych metod należy wstępna detoksykacja (płukanie żołądka i podawanie środków adsorbujących) oraz postępowanie w celu przywrócenia stanu stabilnego hemodynamicznie, w tym podanie agonistów receptorów alfa1 drenergicznych lub angiotensyny II (angiotensynamidu). Ramiprylat, czynny metabolit ramiprylu, jest w niewielkim stopniu usuwany z krążenia ogólnego metodą hemodializy.

Związane z amlodypiną Doświadczenie dotyczące zamierzonego przedawkowania amlodypiny u ludzi jest ograniczone. Dostępne dane wskazują, że znaczne przedawkowanie może spowodować nadmierne rozszerzenie naczyń obwodowych z możliwością odruchowej tachykardii. Opisywano znaczne i prawdopodobnie długotrwałe niedociśnienie ogólne, również ze wstrząsem zakończonym zgonem.

Rzadko notowano niekardiogenny obrzęk płuc w następstwie przedawkowania amlodypiny, mogący wystąpić z opóźnieniem (do 24-48 godzin po przyjęciu) i powodujący konieczność wspomagania oddychania. Czynnikami predysponującymi mogą być wczesne działania resuscytacyjne (w tym przeciążenie płynami) mające na celu utrzymanie perfuzji i pojemności minutowej serca.

Związane z hydrochlorotiazydem U podatnych pacjentów (np. z rozrostem gruczołu krokowego) przedawkowanie hydrochlorotiazydu może spowodować ostrą retencję moczu.

Przedawkowanie hydrochlorotiazydu wiąże się z niedoborem elektrolitów (hipokaliemia, hipochloremia, hiponatremia) i odwodnieniem w wyniku nadmiernej diurezy. Najczęściej występującymi przedmiotowymi i podmiotowymi objawami przedawkowania są nudności i senność. Hipokaliemia może spowodować kurcze mięśni i (lub) nasilić zaburzenia rytmu serca związane z jednoczesnym stosowaniem glikozydów naparstnicy lub niektórych leków przeciwarytmicznych.

Leczenie Leczenie jest objawowe i podtrzymujące. Jako podstawowe postępowania należy rozważyć detoksykację, np. przez podanie adsorbentów. W razie niedociśnienia należy podać agonistów receptorów alfa1-adrenergicznych (np. noradrenalinę, dopaminę) lub angiotensynę II (angiotensynamid), a także uzupełnić objętości wewnątrznaczyniową i wyrównać niedobory elektrolitów. Podanie leku zwężającego naczynia krwionośne może być pomocne w przywracaniu napięcia ścian naczyń i ciśnienia tętniczego pod warunkiem, że nie ma przeciwwskazań do jego zastosowania. Korzystne może być dożylne podanie glukonianu wapnia w celu przeciwdziałania blokadzie kanałów wapniowych. Brak lub dostępne są ograniczone dane dotyczące skuteczności wymuszonej diurezy, zmiany pH moczu, hemofiltracji lub dializy w eliminacji ramiprylu lub ramiprylatu. Jeśli mimo to rozważa się dializę lub hemofiltrację, należy brać pod uwagę ryzyko reakcji rzekomoanafilaktycznych po zastosowaniu błon o dużej przepuszczalności. W niektórych przypadkach można wykonać płukanie żołądka. Wykazano, że u zdrowych ochotników podanie węgla aktywnego w czasie do 2 godzin po podaniu amlodypiny w dawce 10 mg zmniejszało stopień wchłaniania amlodypiny. Ponieważ amlodypina jest silnie związana z białkami osocza, dializa będzie prawdopodobnie mało skuteczna. Również tiazydowe leki moczopędne są usuwane metodą dializy w nieznacznym stopniu. Celem leczenia jest przywrócenie równowagi wodno-elektrolitowej. Hiponatremię należy wyrównywać stopniowo. Należy podjąć aktywne podtrzymywanie czynności układu sercowo naczyniowego, obejmujące częste kontrole czynności serca i układu oddechowego, uniesienie kończyn i monitorowanie objętość krwi krążącej i ilości wydalanego moczu.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: inne preparaty złożone zawierające inhibitor konwertazy angiotensyny Kod ATC: C09BX03

Mechanizm działania ramiprylu Ramiprylat, czynny metabolit proleku ramiprylu, hamuje aktywność enzymu dipeptydylokarboksypeptydazy I (synonimy: konwertaza angiotensyny, kininaza II). Enzym ten katalizuje w osoczu i tkankach przekształcenie angiotensyny I do substancji czynnej, kurczącej naczynia krwionośne – angiotensyny II, a także rozpad bradykininy, hormonu rozszerzającego naczynia krwionośne. Zmniejszone tworzenie angiotensyny II i zahamowanie rozpadu bradykininy prowadzi do rozkurczu naczyń. Angiotensyna II pobudza również uwalnianie aldosteronu, dlatego ramiprylat zmniejsza wydzielanie aldosteronu. Średnia reakcja na monoterapię inhibitorem ACE jest słabsza u osób rasy czarnej (pochodzenia afro-karaibskiego) z nadciśnieniem tętniczym (zwykle populacja z nadciśnieniem tętniczym i małą aktywnością reninową osocza) niż u pacjentów innych ras.

Działania farmakodynamiczne Podawanie ramiprylu powoduje znaczne zmniejszenie oporu w tętnicach obwodowych. Na ogół nie stwierdza się dużych zmian przepływu osocza przez nerki ani przesączania kłębuszkowego. Podawanie ramiprylu pacjentom z nadciśnieniem tętniczym prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego w pozycji leżącej i stojącej bez kompensacyjnego przyspieszenia częstości pracy serca. U większości pacjentów działanie przeciwnadciśnieniowe po podaniu pojedynczej dawki leku jest stwierdzane po 1 do 2 godzin od podania doustnego. Maksymalne działanie pojedynczej dawki uzyskuje się zwykle w ciągu 3 do 6 godzin od podania doustnego. Działanie przeciwnadciśnieniowe pojedynczej dawki utrzymuje się zwykle przez 24 godziny. Maksymalne działanie przeciwnadciśnieniowe, podczas ciągłego stosowania ramiprylu, występuje zwykle po 3 do 4 tygodniach. Wykazano, że działanie to utrzymuje się podczas długotrwałego leczenia (trwającego 2 lata). Nagłe odstawienie ramiprylu nie powoduje nagłego i nadmiernego zwiększenia ciśnienia tętniczego (zjawisko „z odbicia”).

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

W dwóch dużych, randomizowanych i kontrolowanych badaniach (ONTARGET [ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial] i VA NEPHRON-D [The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes]) oceniano jednoczesne stosowanie inhibitora ACE i antagonisty receptora angiotensyny II. W badaniu ONTARGET uczestniczyli pacjenci z chorobą sercowo-naczyniową lub chorobą naczyniową mózgu w wywiadzie albo z cukrzycą typu 2 i z potwierdzonymi uszkodzeniami narządowymi, zaś w badaniu VA NEPHRON-D pacjenci z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową. Badania nie wykazały znacząco korzystnego wpływu na nerki i (lub) układ sercowo-naczyniowy ani na śmiertelność pacjentów, ale ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i (lub) niedociśnienia tętniczego było większe niż po zastosowaniu monoterapii. Ze względu na zbliżone właściwości farmakodynamiczne powyższe wyniki odnoszą się również do innych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II. Inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II nie należy stosować jednocześnie u pacjentów z nefropatią cukrzycową. Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes B Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu określenie korzyści z dodania aliskirenu do standardowej terapii inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek, chorobą sercowo-naczyniową lub obiema chorobami. Badanie zakończono wcześniej ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych. Zarówno liczba przypadków zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych i udaru mózgu, jak i częstość ocenianych działań niepożądanych i ciężkich działań niepożądanych (hiperkaliemia, niedociśnienie tętnicze i zaburzenia czynności nerek) były większe w grupie otrzymującej aliskiren niż w grupie placebo.

Mechanizm działania amlodypiny Amlodypina jest inhibitorem napływu jonów wapniowych należącym do grupy pochodnych dihydropirydyny (powolny inhibitor kanałów wapniowych lub antagonista jonów wapniowych) i hamuje przezbłonowy napływ jonów wapnia do komórek mięśnia sercowego i mięśni gładkich naczyń. Mechanizm działania przeciwnadciśnieniowego jest wynikiem bezpośredniego działania rozkurczającego na mięśnie gładkie naczyń. Dokładny mechanizm działania amlodypiny w dławicy piersiowej nie został do końca ustalony, ale w zmniejszeniu niedotlenienia mięśnia sercowego rolę odgrywają dwa typy działań:

1. Amlodypina rozszerza tętniczki obwodowe, dzięki czemu zmniejsza całkowity opór obwodowy

(obciążenie następcze), który musi być pokonany przez mięsień sercowy. Ponieważ częstość akcji serca pozostaje niezmieniona, takie zmniejszenie obciążenia serca zmniejsza zużycie energii przez mięsień sercowy i jego zapotrzebowanie na tlen.

2. Mechanizm działania amlodypiny prawdopodobnie obejmuje również rozszerzenie głównych

tętnic i tętniczek wieńcowych w obszarach zarówno niezmienionych, jak i objętych niedokrwieniem. Prowadzi to do zwiększenia podaży tlenu w mięśniu sercowym u pacjentów ze skurczem naczyń wieńcowych (z dławicą Prinzmetala). U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym dawkowanie raz na dobę zapewnia klinicznie istotne zmniejszenie ciśnienia tętniczego (zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej), utrzymujące się przez 24 godziny. Ze względu na powolny początek działania, podanie amlodypiny nie powoduje nagłego niedociśnienia tętniczego. U pacjentów z dławicą piersiową dawkowanie jeden raz na dobę zwiększa całkowity czas wysiłku, opóźnia wystąpienie bólu dławicowego i jednomilimetrowego obniżenia odcinka ST. Amlodypina zmniejsza zarówno częstość napadów dławicy piersiowej, jak i pozwala na zmniejszenie ilości zażywanych tabletek glicerolu triazotanu (nitrogliceryny). Nie stwierdzono, aby podawanie amlodypiny wiązało się z jakimkolwiek niekorzystnym działaniem metabolicznym lub zmianami w zakresie lipidów osocza, dlatego może być stosowana u pacjentów z astmą oskrzelową, cukrzycą i dną moczanową.

Mechanizm działania hydrochlorotiazydu Hydrochlorotiazyd jest tiazydowym lekiem moczopędnym. Mechanizm przeciwnadciśnieniowego działania tiazydowych leków moczopędnych nie jest do końca poznany. Tiazydy hamują wchłanianie zwrotne sodu i chlorków w kanalikach dystalnych, powodując wydalanie około 15% sodu po przesączeniu kłębuszkowym oraz wydalanie chlorku w równoważnych ilościach. Zwiększone wydalanie nerkowe tych jonów przebiega ze zwiększeniem wydalania moczu (w wyniku osmotycznego wiązania wody). Zwiększone jest wydalanie potasu i magnezu, a zmniejszone wydalanie kwasu moczowego. Duże dawki hydrochlorotiazydu mogą zwiększyć wydalanie wodorowęglanów na skutek hamowania aktywności anhydrazy węglowej i spowodować alkalizację moczu. Kwasica lub zasadowica nie mają znaczącego wpływu na saluretyczne działanie hydrochlorotiazydu. Na początku leczenia przesączanie kłębuszkowe jest zmniejszone do wartości minimalnych. Podczas długotrwałego leczenia hydrochlorotiazydem zmniejsza się wydalanie nerkowe wapnia, co może prowadzić do hiperkalcemii. Możliwe mechanizmy przeciwnadciśnieniowego działania hydrochlorotiazydu to: wpływ na bilans sodowy, zmniejszenie pozakomórkowej objętości wody i osocza, zmiana w nerkowym oporze naczyniowym, a także zmniejszona reakcja na noradrenalinę i angiotensynę II. Dyskutuje się zmniejszenie oporności naczyń obwodowych, prawdopodobnie na skutek zmniejszenia stężenia sodu w ściankach naczyń krwionośnych, co powoduje zmniejszoną wrażliwość ścian naczyń krwionośnych na noradrenalinę.

Nieczerniakowe nowotwory złośliwe skóry: Na podstawie dostępnych danych z badań epidemiologicznych stwierdzono kumulacyjny, zależny od dawki związek między stosowaniem hydrochlorotiazydu a nieczerniakowymi nowotworami złośliwymi skóry (NMSC). Do jednego badania włączono populację obejmującą 71 533 przypadki raka podstawnokomórkowego (BCC) i 8629 przypadków raka kolczystokomórkowego (SCC), którym przyporządkowano odpowiednio 1 430 833 i 172 462 przypadki z populacji kontrolnej. Przyjęcie dużych dawek hydrochlorotiazydu (skumulowana dawka ≥50 000 mg) było związane ze skorygowanym ilorazem szans (OR) wynoszącym 1,29 (95% CI: 1,23-1,35) dla BCC i 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) dla SCC. Inne badanie wykazało możliwy związek między nowotworem wargi (SCC) a narażeniem na hydrochlorotiazyd: 633 przypadki nowotworu wargi (SCC) przyporządkowano 63 067 przypadkom z populacji kontrolnej, posługując się strategią doboru próby z grupy ryzyka. Wykazano związek między skumulowaną dawką a reakcją, przy czym skorygowana wartość OR wynosząca 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) dla osób, które kiedykolwiek stosowały lek, zwiększyła się do 3,9 (3,0-4,9) w przypadku dużych dawek leku (~25 000 mg) i 7,7 (5,7-10,5) dla największej skumulowanej dawki (~100 000 mg); patrz także punkt 4.4.

Działania farmakodynamiczne W przypadku stosowania hydrochlorotiazydu diureza rozpoczyna się po 2 godzinach, maksymalne działanie uzyskuje się po około 4 godzinach i utrzymuje się ono przez 6-12 godzin. Działanie przeciwnadciśnieniowe rozpoczyna się po upływie 3 do 4 dni i może utrzymywać się do 1 tygodnia po przerwaniu leczenia. Podczas długotrwałego stosowania przeciwnadciśnieniowe działanie hydrochlorotiazydu jest u większości pacjentów zależne od dawki, w zakresie dawek dobowych od 12,5 mg do 50-75 mg. Wraz z działaniem hipotensyjnym występuje niewielkie zwiększenie frakcji filtracyjnej, oporu naczyń nerkowych i aktywności reninowej osocza. Po przekroczeniu pewnej dawki działanie lecznicze tiazydowych leków moczopędnych nie zmienia się, podczas gdy nasilają się działania niepożądane. W razie braku skuteczności nie ma uzasadnienia (a często jest źle tolerowane) zwiększanie dawki ponad dawkowanie zalecane (patrz punkt 4.2). U pacjentów z nefrogenną moczówką prostą hydrochlorotiazyd zmniejsza wydalanie moczu i zwiększa osmolalność moczu. Hydrochlorotiazyd nie jest skuteczny u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 mL/min i (lub) stężenie kreatyniny w surowicy >1,8 mg/100 mL).

Dzieci i młodzież (w wieku od 6 lat) Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu zawierającego ramipryl, amlodypinę i hydrochlorotiazyd we wszystkich podgrupach dzieci i młodzieży w leczeniu nadciśnienia tętniczego ze względu na brak znaczącej korzyści terapeutycznej w stosunku do istniejących metod leczenia dzieci i młodzieży (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

5.2 Farmakokinetyka

Ramipryl Wchłanianie Po podaniu doustnym ramipryl jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego i osiąga maksymalne stężenie w osoczu w ciągu jednej godziny. Wchłanianie określone na podstawie wykrywania w moczu wynosi co najmniej 56% i nie zmienia go znacząco obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym. Biodostępność czynnego metabolitu (ramiprylatu) po podaniu doustnym 2,5 mg i 5 mg ramiprylu wynosi 45%. Ramiprylat, jedyny czynny metabolit ramiprylu, osiąga maksymalne stężenie w osoczu po 2-4 godzinach od podania ramiprylu. Stężenie ramiprylatu w osoczu w stanie równowagi dynamicznej podczas stosowania standardowych dawek ramiprylu raz na dobę jest osiągane po około czterech dniach leczenia.

Dystrybucja Ramipryl wiąże się z białkami surowicy w około 73%, a ramiprylat w około 56%.

Metabolizm Ramipryl jest prawie całkowicie metabolizowany do ramiprylatu i estru diketopiperazynowego, kwasu diketopiperazynowego i glukuronidów ramiprylu i ramiprylatu.

Wydalanie

Metabolity wydalane są głównie przez nerki. Stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się w sposób wielofazowy. Ze względu na silne, wysycalne wiązanie z ACE oraz powolną dysocjację połączenia z enzymem, ramiprylat cechuje się przedłużoną fazą końcowej eliminacji, z bardzo małymi stężeniami w osoczu. Po wielokrotnym podaniu dawek ramiprylu raz na dobę efektywny okres półtrwania ramiprylatu wynosi 13 do 17 godzin dla dawek 5-10 mg i jest dłuższy dla mniejszych dawek, wynoszących 1,25 2,5 mg. Różnica ta wynika z wysycalnego wiązania ramiprylatu z enzymem. Po podaniu ramiprylu w pojedynczej doustnej dawce 10 mg nie wykrywa się jego obecności w mleku kobiecym. Jednak wpływ wielokrotnego podawania nie jest znany. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek (patrz punkt 4.2) Nerkowe wydalanie ramiprylatu jest zmniejszone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, a klirens nerkowy ramiprylatu jest proporcjonalny do klirensu kreatyniny. W wyniku tego zwiększone stężenie ramiprylatu w osoczu zmniejsza się wolniej niż u osób z prawidłową czynnością nerek.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby (patrz punkt 4.2) U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby metabolizm ramiprylu do ramiprylatu jest opóźniony na skutek zmniejszonej aktywności esteraz wątrobowych. Stężenie ramiprylu w osoczu tych pacjentów jest zwiększone, jednak stężenia maksymalne ramiprylatu nie różnią się od stężeń stwierdzanych u osób z prawidłową czynnością wątroby

Amlodypina Wchłanianie, dystrybucja, wiązanie z białkami osocza Amlodypina podana doustnie w dawkach leczniczych wchłania się dobrze z przewodu pokarmowego, osiągając maksymalne stężenia we krwi w ciągu 6 do 12 godzin od podania. Całkowitą biodostępność szacuje się na 64 do 80%. Objętość dystrybucji wynosi 21 l/kg mc. Badania in vitro wykazały, że około 97,5% krążącej amlodypiny związane jest z białkami osocza. Jednoczesne spożycie pokarmu nie wpływa na biodostępność amlodypiny.

Metabolizm i wydalanie Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 35-50 godzin i odpowiada dawkowaniu raz na dobę. Amlodypina jest w znacznym stopniu metabolizowana w wątrobie do nieczynnych metabolitów. Około 10% macierzystego związku i 60% metabolitów wydala się w moczu.

Stosowanie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby Bardzo ograniczona jest liczba dostępnych danych dotyczących stosowania amlodypiny u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z niewydolnością wątroby klirens amlodypiny jest zmniejszony, co powoduje wydłużenie okresu półtrwania i zwiększenie wartości AUC o około 40-60%.

Stosowanie u osób w podeszłym wieku Czas do uzyskania maksymalnego stężenia amlodypiny w osoczu jest zbliżony u pacjentów w podeszłym wieku i u osób młodszych. U pacjentów w podeszłym wieku klirens amlodypiny zmniejsza się wraz ze zwiększeniem pola powierzchni pod krzywą (AUC) i wydłużeniem okresu półtrwania w fazie eliminacji. Zwiększenie AUC i wydłużenie okresu półtrwania w fazie eliminacji u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca odpowiadało oczekiwanym wartościom dla badanych grup wiekowych.

Hydrochlorotiazyd Wchłanianie Wchłanianie hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym przebiega szybko (tmax około 2 godzin). Zwiększenie średniej wartości AUC przebiega liniowo i jest proporcjonalne do dawek w zakresie terapeutycznym. Pokarm w niewielkim stopniu wpływa na wchłanianie hydrochlorotiazydu. Całkowita biodostępność hydrochlorotiazydu po podaniu doustnym wynosi 70%. U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca wchłanianie hydrochlorotiazydu jest zaburzone. Ciągłe podawanie nie zmienia metabolizmu hydrochlorotiazydu. Po 3 miesiącach leczenia dawką dobową wynoszącą 50 mg wchłanianie, eliminacja lub wydalanie są podobne do obserwowanych w czasie krótkotrwałego leczenia.

Dystrybucja Hydrochlorotiazyd kumuluje się w erytrocytach, osiągając maksymalne stężenie po 4 godzinach od podania doustnego. Po 10 godzinach stężenie w erytrocytach stanowi trzykrotność stężenia w osoczu. Hydrochlorotiazyd wiąże się z białkami osocza w około 40-70%, a pozorna objętość dystrybucji wynosi 4 do 8 L/kg. Okres półtrwania wykazuje dużą zmienność międzyosobniczą i wynosi od 6 do 25 godzin.

Metabolizm Hydrochlorotiazyd podlega nieznacznemu metabolizmowi i nie wykazano, aby indukował lub hamował aktywność enzymów CYP450.

Wydalanie Hydrochlorotiazyd jest wydalany z osocza głównie w postaci niezmienionej, a końcowy okres półtrwania wynosi około 6 do 15 godzin. W ciągu 72 godzin 60 do 80% pojedynczej dawki doustnej wydalane jest w moczu: 95% w postaci niezmienionej, a 4% jako hydrolizat 2-amino-4-chloro-m benzenodisulfonamidu (ABCS). Do 24% dawki doustnej stwierdza się w kale, a nieznaczne ilości wydalane są z żółcią. U pacjentów z niewydolnością nerek i serca klirens nerkowy hydrochlorotiazydu jest zmniejszony, a okres półtrwania w fazie dystrybucji jest wydłużony. U pacjentów w podeszłym wieku jest taki sam, z dalszym zwiększenie maksymalnego stężenia w osoczu.

Niewydolność krążenia U pacjentów z zastoinową niewydolnością serca klirens hydrochlorotiazydu może być zmniejszony.

Niewydolność wątroby U pacjentów z marskością wątroby nie stwierdza się znaczących zmian farmakokinetyki hydrochlorotiazydu. Hydrochlorotiazydu nie należy stosować w przypadku śpiączki wątrobowej lub stanu przedśpiączkowego, a u pacjentów z postępującą chorobą wątroby można go stosować tylko z zachowaniem ostrożności (patrz punkt 4.4).

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Związane z ramiprylem Toksyczny wpływ na reprodukcję W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję u szczurów, królików i małp nie wykazano właściwości teratogennych. Zmniejszenie płodności Nie stwierdzono zaburzeń płodności u szczurów obu płci.

Podawanie ramiprylu w dawkach dobowych 50 mg/kg mc. lub większych samicom szczura w czasie ciąży i laktacji powodowało u potomstwa trwałe uszkodzenie nerek (poszerzenie miedniczek nerkowych). Nieodwracalne uszkodzenie nerek obserwowano również u bardzo młodych szczurów otrzymujących pojedyncze dawki ramiprylu.

Związane z amlodypiną Toksyczny wpływ na reprodukcję Badania na szczurach i myszach wykazały opóźnienie i wydłużenie porodu oraz zmniejszoną przeżywalność młodych po zastosowaniu dawek około 50-krotnie większych niż maksymalne dawki zalecane u ludzi (w przeliczeniu na mg/kg mc.).

Zmniejszenie płodności Nie stwierdzono wpływu na płodność szczurów otrzymujących amlodypinę (samce przez 64 dni, samice przez 14 dni przed kryciem) w dawkach do 10 mg/kg mc./dobę (8-krotnie* przekraczających maksymalną zalecaną dawkę u ludzi [10 mg] w przeliczeniu na mg/m2 pc). W innym badaniu na szczurach, w którym samce otrzymywały amlodypiny bezylan przez 30 dni w dawce porównywalnej z dawką u ludzi (przeliczonej na mg/kg mc.), stwierdzono zmniejszenie stężenia hormonu folikulotropowego i testosteronu w osoczu, a także zmniejszenie gęstości nasienia oraz ilości dojrzałych spermatyd i komórek Sertoliego.

• dla pacjenta o masie ciała 50 kg

6.1 Substancje pomocnicze

Zawartość kapsułki Celuloza mikrokrystaliczna Wapnia wodorofosforan Skrobia żelowana, kukurydziana Karboksymetyloskrobia sodowa (typ A) Sodu stearylofumaran

Osłonka kapsułki (5 mg + 5 mg + 12,5 mg) Korpus: Żelaza tlenek czarny (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna Wieczko: Żelaza tlenek czerwony (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna

Osłonka kapsułki (5 mg + 5 mg + 25 mg) Korpus: Żelaza tlenek żółty (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna Wieczko: Żelaza tlenek czerwony (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna

Osłonka kapsułki (10 mg + 5 mg + 25 mg) Korpus: Żelaza tlenek żółty (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna Wieczko: Żelaza tlenek czerwony (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna

Osłonka kapsułki (10 mg + 10 mg + 25 mg) Korpus: Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171) Żelatyna Wieczko: Żelaza tlenek czerwony (E 172) Żelaza tlenek żółty (E 172) Żelaza tlenek czarny (E 172) Tytanu dwutlenek (E 171)

Żelatyna

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

Nie dotyczy.

6.3 Okres ważności

3 lata

6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania

Przechowywać w temperaturze poniżej 30°C.

6.5 Rodzaj i zawartość opakowania

10, 28, 30, 60 lub 100 kapsułek twardych w blistrach PA/Aluminium/PVC/Aluminium, w tekturowym pudełku. Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Brak specjalnych wymagań.

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

7. Podmiot odpowiedzialny

G.L. Pharma GmbH Schlossplatz 1

8502 Lannach

Austria

8. Numer pozwolenia

Ramidilan HCT, 5 mg + 5 mg + 12,5 mg Pozwolenie nr 27737 Ramidilan HCT, 5 mg + 5 mg + 25 mg Pozwolenie nr 27738 Ramidilan HCT, 10 mg + 5 mg + 25 mg Pozwolenie nr 27739 Ramidilan HCT, 10 mg + 10 mg + 25 mg Pozwolenie nr 27740

9. Data wydania lub przedłużenia pozwolenia

Data wydania pierwszego pozwolenia na dopuszczenie do obrotu: 24.03.2023

10. Data zatwierdzenia lub aktualizacji tekstu

24.03.2023