Ranitydyna

Antagonista receptorów histaminowych H2; specyficzny, szybko działający. Hamuje podstawowe i poposiłkowe wydzielanie kwasu solnego oraz zmniejsza wydzielanie pepsyny w żołądku; względnie długi okres półtrwania sprawia, że pojedyncza dawka 150 mg hamuje wydzielanie kwasu solnego przez 12 godzin.

Dorośli. Choroba wrzodowa: leczenie choroby wrzodowej dwunastnicy oraz łagodnej postaci choroby wrzodowej żołądka, w tym owrzodzeń wywołanych niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi; owrzodzenia dwunastnicy współistniejące z zakażeniem Helicobacter pylori; leczenie owrzodzenia pooperacyjnego. Owrzodzenia związane z NLPZ: zapobieganie owrzodzeniom dwunastnicy występującym podczas stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych (w tym kwasu acetylosalicylowego), szczególnie u pacjentów z chorobą wrzodową w wywiadzie. Choroba refluksowa przełyku: leczenie refluksowego zapalenia przełyku; łagodzenie objawów refluksu żołądkowo-przełykowego. Inne: zespół Zollingera-Ellisona; nawracające dolegliwości dyspeptyczne charakteryzujące się bólem (w nadbrzuszu lub zamostkowym), związanym z posiłkami lub zakłócającym sen, niebędące wynikiem schorzeń wymienionych powyżej; objawowe leczenie dolegliwości żołądkowych niezwiązanych z chorobą organiczną przewodu pokarmowego: niestrawność (dyspepsja), zgaga, nadkwaśność, ból w nadbrzuszu; objawowe leczenie nudości niezwiązanych z chorobą organiczną przewodu pokarmowego. Profilaktyka: zapobieganie zespołowi Mendelsona (przed znieczuleniem ogólnym u pacjentów z ryzykiem aspiracji kwasu, szczególnie u kobiet rodzących); zapobieganie krwawieniom z owrzodzenia stresowego u pacjentów ciężko chorych; zapobieganie nawracającym krwawieniom z owrzodzenia trawiennego. Dzieci i młodzież (3–18 lat): krótkotrwałe leczenie owrzodzenia trawiennego; leczenie refluksu żołądkowo-przełykowego, włącznie z refluksowym zapaleniem przełyku i objawowym łagodzeniem refluksu żołądkowo-przełykowego.

Podanie doustne. Tabletkę połyka się w całości, popijając wodą. Dorośli – choroba wrzodowa dwunastnicy i żołądka: zwykle 150 mg dwa razy na dobę lub jednorazowo 300 mg przed snem. Wygojenie owrzodzenia następuje u większości pacjentów po 4 tygodniach; przy niewystarczającej skuteczności leczenie kontynuuje się przez kolejne 4 tygodnie. W owrzodzeniu dwunastnicy dawka 300 mg dwa razy na dobę przez cztery tygodnie dawała lepsze wyniki niż 150 mg dwa razy na dobę lub jednorazowo 300 mg przed snem, przy czym zwiększenie dawki nie zwiększało liczby objawów niepożądanych. Owrzodzenia związane z NLPZ: w leczeniu 150 mg dwa razy na dobę lub jednorazowo 300 mg przed snem przez 8–12 tygodni. Zapobieganie owrzodzeniom dwunastnicy w trakcie terapii NLPZ: 150 mg dwa razy na dobę. Owrzodzenie dwunastnicy z zakażeniem Helicobacter pylori: 150 mg dwa razy na dobę lub 300 mg jednorazowo przed snem, w skojarzeniu z amoksycyliną 750 mg trzy razy na dobę i metronidazolem 500 mg trzy razy na dobę przez dwa tygodnie, a następnie sama ranitydyna przez kolejne dwa tygodnie. Leczenie podtrzymujące: u pacjentów dobrze reagujących na leczenie krótkotrwałe, zwłaszcza z chorobą wrzodową w wywiadzie, zwykle 150 mg przed snem. Owrzodzenie pooperacyjne: 150 mg dwa razy na dobę; wygojenie zwykle w ciągu 4 tygodni, a przy niecałkowitym wygojeniu leczenie kontynuuje się przez kolejne cztery tygodnie. Choroba refluksowa przełyku: 150 mg raz lub dwa razy na dobę przez dwa tygodnie, z możliwością wydłużenia terapii o kolejne dwa tygodnie. Refluksowe zapalenie przełyku: 150 mg dwa razy na dobę lub 300 mg jednorazowo przed snem przez okres do ośmiu tygodni, a w razie potrzeby do 12 tygodni. W postaci umiarkowanej lub ciężkiej dawkę można zwiększyć do 150 mg cztery razy na dobę przez 12 tygodni. Korzystne jest uniesienie głowy o 10–15 cm w stosunku do reszty ciała podczas snu. Zespół Zollingera-Ellisona: dawka początkowa 150 mg trzy razy na dobę, w razie konieczności zwiększana; dawki do 6 g na dobę były dobrze tolerowane. Nawracające dolegliwości dyspeptyczne: 150 mg raz na dobę, a w razie konieczności dwa razy na dobę przez 6 tygodni. W razie niepowodzenia leczenia należy dążyć do weryfikacji rozpoznania. Doraźne leczenie niestrawności: zwykle 150 mg na dobę, a w razie nawrotu 150 mg dwa razy na dobę; dawka dobowa nie większa niż 300 mg. Nie stosować dłużej niż 2 tygodnie; przy braku ustąpienia dolegliwości po 2 tygodniach należy niezwłocznie zweryfikować diagnozę. W mniejszej dawce doustnej: 75 mg na dobę, a przy utrzymywaniu się dolegliwości dłużej niż jedną godzinę kolejna tabletka; maksymalna dawka dobowa 150 mg. Bez konsultacji lekarskiej nie stosować dłużej niż 5 dni; przy utrzymywaniu się objawów przez 14 dni lub ich nasileniu należy zweryfikować diagnozę. Zapobieganie zespołowi Mendelsona: 150 mg na dwie godziny przed znieczuleniem ogólnym, najlepiej także 150 mg poprzedniego wieczoru, alternatywnie w iniekcji. W położnictwie: od początku porodu doustnie 150 mg co 6 godzin. Przy konieczności znieczulenia ogólnego zaleca się dodatkowe podanie leku zobojętniającego przed jego rozpoczęciem. Zapobieganie krwawieniom z owrzodzenia stresowego u ciężko chorych oraz nawrotom krwawień w chorobie wrzodowej: stosowanie pozajelitowe; dawkę doustną 150 mg dwa razy na dobę można podać jako alternatywę leczenia dożylnego po rozpoczęciu żywienia doustnego. Dzieci i młodzież – dzieci w wieku 12 lat i powyżej: dawkowanie jak u dorosłych. Choroba wrzodowa u dzieci: 4–8 mg/kg mc./dobę w dwóch dawkach podzielonych, do maksymalnie 300 mg na dobę przez 4 tygodnie; przy niecałkowitym wygojeniu kolejne 4 tygodnie, gdyż całkowite wygojenie następuje zwykle w ciągu 8 tygodni. Refluks żołądkowo-przełykowy u dzieci: 5–10 mg/kg mc./dobę w dwóch dawkach podzielonych, do maksymalnie 600 mg (dawka maksymalna przeznaczona dla dzieci o większej masie ciała i młodzieży z ciężkimi objawami). Bezpieczeństwa i skuteczności u noworodków nie określono. Niewydolność nerek: przy klirensie kreatyniny mniejszym niż 50 ml/min wydalanie ranitydyny może być zmniejszone, co prowadzi do zwiększenia jej stężenia w surowicy. Zalecana dobowa dawka wynosi wówczas 150 mg. Hemodializa zmniejsza stężenie ranitydyny w surowicy; u pacjentów przewlekle dializowanych podaje się 150 mg bezpośrednio po dializie.

Bezwzględne przeciwwskazania: - dzieci poniżej 16 lat Ostrożnie: - wrzód żołądka lub dolegliwości dyspeptyczne – przed leczeniem wykluczyć charakter nowotworowy, gdyż ranitydyna może maskować objawy raka żołądka - niewydolność nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min) – zwiększone stężenie w surowicy; nieodpowiednia dla pacjentów bez opieki medycznej - zaburzenia czynności wątroby (bez konsultacji z lekarzem lub farmaceutą) - jednoczesne stosowanie niesteroidowych leków przeciwzapalnych, zwłaszcza u pacjentów w podeszłym wieku oraz z chorobą wrzodową w wywiadzie – konieczna systematyczna kontrola - ostra porfiria w wywiadzie (możliwość wywołania ostrych napadów) - podeszły wiek, przewlekłe choroby płuc, cukrzyca lub zaburzenia odporności – zwiększone ryzyko pozaszpitalnego zapalenia płuc - średni lub podeszły wiek z nowymi lub ostatnio zmienionymi objawami niestrawności - trudności w połykaniu, przewlekły ból brzucha lub niezamierzona utrata masy ciała z objawami niestrawności - ciężko chorzy i pacjenci w podeszłym wieku (ryzyko odwracalnego splątania, depresji i omamów)

Ranitydyna, w przeciwieństwie do cymetydyny, w niewielkim stopniu wpływa na cytochrom P450, dlatego ma niewielki wpływ na metabolizm innych leków. W dawkach terapeutycznych nie nasila działania leków unieczynnianych przez ten układ enzymatyczny, takich jak diazepam, lidokaina, fenytoina, propranolol i teofilina. Mimo to opisywano wydłużenie czasu protrombinowego podczas stosowania przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny (np. warfaryny); ze względu na ich wąski indeks terapeutyczny wskazana jest ścisła kontrola czasu protrombinowego w trakcie jednoczesnego leczenia. Konkurencja o nerkowe wydzielanie cewkowe: ranitydyna jest częściowo eliminowana przez system kationowy, może więc wpływać na klirens innych leków usuwanych tą drogą. Duże dawki (np. stosowane w zespole Zollingera-Ellisona) mogą zmniejszać wydalanie prokainamidu i N-acetyloprokainamidu, zwiększając ich stężenie w osoczu. Wpływ na pH żołądka: przez zmianę kwasowości soku żołądkowego może zmieniać wchłanianie niektórych innych leków. Może dojść do zwiększenia wchłaniania (np. triazolamu, midazolamu, glipizydu) lub zmniejszenia wchłaniania (np. ketokonazolu, atazanawiru, delawirydyny, gefitynibu). W odniesieniu do erlotynibu jednoczesne podanie ranitydyny w dawce 300 mg zmniejsza ekspozycję na erlotynib (AUC) oraz maksymalne stężenie o odpowiednio 33% i 54%. Przy podawaniu naprzemiennym – 2 godziny przed lub 10 godzin po ranitydynie stosowanej w dawce 150 mg 2 razy na dobę – spadek ekspozycji (AUC) i stężenia maksymalnego wynosił odpowiednio tylko 15% i 17%. Sukralfat: duże dawki sukralfatu (2 g) mogą obniżać wchłanianie ranitydyny; efekt nie występuje przy zachowaniu co najmniej dwugodzinnego odstępu. Nie stwierdzono interakcji między ranitydyną a amoksycyliną ani metronidazolem.

Zaburzenia krwi i układu chłonnego: rzadko zmiany w obrazie krwi (leukopenia, trombocytopenia), zwykle przemijające; agranulocytoza lub pancytopenia, czasami z hipoplazją lub aplazją szpiku. Zaburzenia układu immunologicznego: rzadko reakcje nadwrażliwości (pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, gorączka, skurcz oskrzeli, niedociśnienie i ból w klatce piersiowej); bardzo rzadko wstrząs anafilaktyczny – reakcje te występowały po pierwszej dawce; z częstością nieznaną duszność. Zaburzenia psychiczne: bardzo rzadko przemijające stany splątania, depresja i omamy, szczególnie u pacjentów ciężko chorych, pacjentów w podeszłym wieku i u pacjentów z nefropatią. Zaburzenia układu nerwowego: bardzo rzadko bóle głowy (czasami silne), zawroty głowy i przemijające zaburzenia dotyczące ruchów mimowolnych. Zaburzenia oka: bardzo rzadko przemijające niewyraźne widzenie, prawdopodobnie w wyniku zaburzenia akomodacji oka. Zaburzenia serca: bardzo rzadko, podobnie jak w przypadku innych antagonistów receptora H2, bradykardia, tachykardia, blok przedsionkowo-komorowy. Zaburzenia naczyniowe: bardzo rzadko zapalenie naczyń. Zaburzenia żołądka i jelit: niezbyt często bóle brzucha, zaparcia, nudności (objawy te przeważnie przemijają podczas leczenia); bardzo rzadko ostre zapalenie trzustki oraz biegunka. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: rzadko przemijające zmiany aktywności enzymów wątrobowych; bardzo rzadko zapalenie wątroby (komórkowe, kanalikowe lub mieszane) przebiegające z żółtaczką lub bez, zwykle przemijające. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: rzadko wysypka skórna; bardzo rzadko rumień wielopostaciowy, wypadanie włosów. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: bardzo rzadko bóle mięśni i bóle stawów. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: rzadko zwiększenie stężenia kreatyniny w osoczu (zazwyczaj nieznaczne, wraca do normy podczas leczenia); bardzo rzadko śródmiąższowe zapalenie nerek. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: bardzo rzadko przemijająca impotencja, ginekomastia, mlekotok. W odróżnieniu od cymetydyny ranitydyna wykazuje niewielkie działanie antyandrogenowe lub nie wykazuje go wcale, mimo pojedynczych doniesień o ginekomastii i impotencji. Opisywano pojedyncze przypadki wysypki naczyniowej u leczonych ranitydyną – w każdym przypadku ustąpiła po odstawieniu leku. Odnotowano również pojedyncze przypadki hepatotoksyczności ranitydyny. Sporadycznie występowały zaburzenia neurologiczne obejmujące splątanie, utratę widzenia barwnego, agresywność, letarg, senność, dezorientację, depresję, omamy oraz silne bóle głowy; reakcje te występowały głównie u osób w podeszłym wieku, ciężko chorych lub z zaburzeniami czynności nerek albo wątroby. Opisano także rozwój jałowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych po zastosowaniu ranitydyny, ustępującego szybko po odstawieniu leku. Profil bezpieczeństwa u dzieci: bezpieczeństwo leczenia ranitydyną oceniano u dzieci w wieku od 0 do 16 lat z zależną od kwasu chorobą żołądka i (lub) dwunastnicy. Leczenie zasadniczo było dobrze tolerowane, a profil działań niepożądanych przypominał opisywany u dorosłych. Ilość danych pochodzących z długoterminowych obserwacji dotyczących bezpieczeństwa leczenia, szczególnie w zakresie wpływu na wzrost i rozwój dzieci, jest ograniczona.

Ranitydyna przenika przez barierę łożyskową, lecz w dawkach leczniczych podawanych podczas porodu lub przed cesarskim cięciem nie wykazuje szkodliwego wpływu na przebieg porodu ani na późniejszy rozwój niemowlęcia. Brak kontrolowanych badań dotyczących stosowania u kobiet w ciąży; dopuszczalna wyłącznie w przypadku zdecydowanej konieczności. Laktacja: ograniczone – ranitydyna przenika do mleka kobiecego; stosowanie podczas karmienia piersią tylko w przypadku zdecydowanej konieczności. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie wykazano wpływu na płodność osobników obu płci.

Brak danych dotyczących przeciwwskazań do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn w czasie stosowania ranitydyny. Może jednak dojść do pogorszenia sprawności psychofizycznej wskutek działań niepożądanych, takich jak zawroty i bóle głowy lub niewyraźne widzenie (zaburzenia akomodacji), o czym należy poinformować pacjenta. W razie wystąpienia takich działań niepożądanych nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Wchłanianie z przewodu pokarmowego szybkie; maksymalne stężenie w osoczu po podaniu doustnym 150 mg występuje po ok. 1–3 h. Po wstrzyknięciu domięśniowym wchłania się szybko, ze szczytem stężenia w osoczu po ok. 15 min. Dwa szczyty stężenia lub stabilizacja w fazie absorpcji wynikają z reabsorpcji leku wydalonego dojelitowo. Biodostępność doustna 50–60%, stężenie w osoczu wzrasta proporcjonalnie do dawki aż do 300 mg. Pokarm i leki zobojętniające nie mają znaczącego wpływu na wchłanianie. Wiązanie z białkami osocza niewielkie – ok. 15%, przy dużej objętości dystrybucji rzędu 96–142 l. Okres półtrwania ok. 2–3 h, wydłużony w niewydolności nerek. Eliminacja głównie nerkowa. Po podaniu dożylnym 70% dawki stanowi lek niezmieniony wydalany z moczem, natomiast po podaniu doustnym w moczu odzyskuje się 70% dawki, z czego 35% w postaci niezmienionej. Ok. 30% dawki doustnej i 70% dawki dożylnej wydala się w moczu w postaci niezmienionej w ciągu 24 h, głównie przez czynne wydzielanie kanalikowe; niewielka ilość wydalana z kałem. Klirens nerkowy ok. 500 ml/min przekracza wielkość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje na wydzielanie kanalikowe. Mniej niż 3% dawki wydalane z żółcią. Metabolizm wątrobowy w niewielkim stopniu; powstają N-tlenek, S-tlenek i demetyloranitydyna – głównym metabolitem jest N-tlenek, stanowiący jednak tylko ok. 4–6% dawki. Metabolizm po podaniu doustnym i dożylnym jest podobny. W przeciwieństwie do cymetydyny nie wpływa istotnie na cytochrom P450 i uznawana jest za mało wpływającą na metabolizm innych leków. Populacje szczególne: u dzieci w wieku 3 lat i powyżej nie ma znaczącej różnicy okresu półtrwania (1,7–2,2 h) ani klirensu osoczowego (9–22 ml/min/kg) w porównaniu ze zdrowymi dorosłymi po korekcie na masę ciała. U noworodków czynność nerek jest ograniczona w pierwszym miesiącu życia, co powoduje zmniejszenie klirensu ranitydyny. U osób powyżej 50 lat okres półtrwania jest wydłużony (3–4 h), a klirens mniejszy w związku ze związanym z wiekiem spadkiem wydolności nerek; ekspozycja układowa i kumulacja są o 50% większe, co wykracza poza efekt samego spadku czynności nerek i wskazuje na zwiększoną biodostępność. Niewydolność nerek: terminalny okres półtrwania wzrasta z ok. 2,09 h przy prawidłowej czynności nerek do 4,23–8,45 h, proporcjonalnie do stopnia upośledzenia mierzonego przesączaniem kłębuszkowym. Zalecano zmniejszenie dawki o połowę przy przesączaniu kłębuszkowym ≤20 ml/min. Przy klirensie kreatyniny poniżej 50 ml/min zalecana dawka doustna to 150 mg na dobę, którą można ostrożnie zwiększyć do 150 mg co 12 h. Przy podaniu dożylnym zalecenia różnią się: w jednym schemacie dawki jednostkowe redukuje się do 25 mg, w innym stosuje się 50 mg co 18–24 h, z ostrożnym zwiększaniem do co 12 h lub częściej w razie potrzeby. Podczas hemodializy stężenie w surowicy spada o ok. 50% w ciągu 4-godzinnego zabiegu, lecz usuwane jest mniej niż 3% dawki, więc dawki uzupełniające po dializie uznano za zbędne. Niewydolność wątroby: u chorych z marskością wątroby częściej dochodzi do braku odpowiedzi na antagonistów receptora H2, a obserwowano też zwiększoną biodostępność i zmniejszony klirens ranitydyny. Przenikanie: przechodzi przez barierę łożyskową i przenika do mleka kobiecego.