Regorafenib

Doustny inhibitor wielu kinaz białkowych; grupa leków przeciwnowotworowych. Silnie blokuje liczne kinazy białkowe uczestniczące w angiogenezie nowotworowej (VEGFR1, -2, -3, TIE2), onkogenezie (KIT, RET, RAF-1, BRAF, BRAFV600E), tworzeniu przerzutów (VEGFR3, PDGFR, FGFR) oraz odporności guza (CSF1R). Hamuje w szczególności zmutowaną kinazę KIT – kluczowy czynnik onkogenezy w nowotworach podścieliskowych przewodu pokarmowego – blokując namnażanie komórek nowotworowych. Działanie farmakodynamiczne: w badaniach przedklinicznych wykazuje silną aktywność przeciwnowotworową w szerokim spektrum modeli (rak jelita grubego, nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego, rak wątrobowokomórkowy), prawdopodobnie poprzez działanie przeciwangiogenne i przeciwproliferacyjne. In vivo zmniejsza liczbę makrofagów związanych z nowotworem oraz wykazuje właściwości przeciwprzerzutowe. Główne metabolity u człowieka (M-2 i M-5) w modelach in vitro i in vivo cechują się skutecznością zbliżoną do samego regorafenibu.

W monoterapii u dorosłych. Przerzutowy rak jelita grubego, uprzednio leczony lub gdy nie rozważa się innych metod (chemioterapia oparta na fluoropirymidynie, leczenie anty-VEGF lub anty-EGFR). Nieoperacyjne lub przerzutowe nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (GIST) po progresji lub nietolerancji wcześniejszego leczenia imatynibem i sunitynibem. Rak wątrobowokomórkowy u chorych wcześniej leczonych sorafenibem.

Podanie doustne. Tabletki połykane w całości, popijane wodą, codziennie o tej samej porze, po lekkim posiłku zawierającym mniej niż 30% tłuszczu. Dorośli: zalecana dawka 160 mg (4 tabletki po 40 mg) raz na dobę przez 3 tygodnie, po których następuje 1 tydzień bez leku; ten 4-tygodniowy okres stanowi cykl leczenia. Leczenie kontynuowane tak długo, jak długo obserwuje się korzyści, lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności. Pominięcie dawki i wymioty: pominiętą dawkę przyjąć niezwłocznie po przypomnieniu, nie przyjmować dwóch dawek tego samego dnia. W razie wymiotów po przyjęciu nie należy przyjmować dodatkowych tabletek. Modyfikacja dawki: w zależności od bezpieczeństwa i tolerancji możliwe przerwy w leczeniu i (lub) zmniejszenie dawki; zmiany stopniowo po 40 mg (jedna tabletka); najmniejsza zalecana dawka dobowa 80 mg, największa 160 mg. Zespół ręka-stopa (HFSR)/erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa: stopień 1 – utrzymać dawkę i niezwłocznie podjąć leczenie objawowe. Stopień 2, pierwsze wystąpienie – zmniejszyć dawkę o 40 mg (jedną tabletkę) i podjąć leczenie objawowe; przy braku poprawy przerwać leczenie na co najmniej 7 dni do ustąpienia toksyczności do stopnia 0-1, ponowne zwiększenie dawki dopuszczalne wg uznania lekarza. Stopień 2 przy braku poprawy w ciągu 7 dni lub przy 2. i 3. wystąpieniu – przerwać leczenie do ustąpienia toksyczności do stopnia 0-1, przy wznowieniu zmniejszyć dawkę o 40 mg (jedną tabletkę); ponowne zwiększenie dawki dopuszczalne wg uznania lekarza. Stopień 2, 4. wystąpienie – trwałe zaprzestanie leczenia. Stopień 3, 1. i 2. wystąpienie – niezwłoczne leczenie objawowe, przerwanie na co najmniej 7 dni do ustąpienia do stopnia 0-1, przy wznowieniu zmniejszenie dawki o 40 mg (jedną tabletkę); 3. wystąpienie – trwałe zaprzestanie leczenia. Nieprawidłowości czynności wątroby (ALT/AST): wzrost ≤5 razy ULN (maksymalnie stopień 2) – kontynuacja, cotygodniowe monitorowanie czynności wątroby do powrotu aminotransferaz do ULN (stopień 1) lub wartości wyjściowej. Wzrost >5 do ≤20 razy ULN (stopień 3), 1. wystąpienie – przerwanie leczenia, cotygodniowe monitorowanie do powrotu do wartości wyjściowej; wznowienie tylko jeśli korzyści przeważają nad ryzykiem hepatotoksyczności, ze zmniejszeniem dawki o 40 mg (jedną tabletkę) i cotygodniowym monitorowaniem przez co najmniej 4 tygodnie. Ponowne wystąpienie – trwałe zaprzestanie leczenia. Wzrost >20 razy ULN (stopień 4) – trwałe zaprzestanie leczenia. Wzrost >3 razy ULN (stopień 2 lub wyższy) przy jednoczesnym stężeniu bilirubiny >2 razy ULN – trwałe zaprzestanie leczenia i cotygodniowe monitorowanie czynności wątroby do ustąpienia objawów lub powrotu do wartości wyjściowych; wyjątek stanowią pacjenci z zespołem Gilberta ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz. Zaburzenia czynności wątroby: brak konieczności dostosowania dawki w łagodnych zaburzeniach (Child-Pugh A). W umiarkowanych zaburzeniach (Child-Pugh B) brak zaleceń dotyczących dawkowania z powodu ograniczonych danych, zalecane ścisłe monitorowanie bezpieczeństwa. Nie zalecany w ciężkich zaburzeniach (Child-Pugh C) z powodu braku badań w tej populacji. Zaburzenia czynności nerek: brak konieczności dostosowania dawki w łagodnych, umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach czynności nerek. Podeszły wiek: brak istotnych różnic ekspozycji, bezpieczeństwa i skuteczności u pacjentów w wieku 65 lat i powyżej względem młodszych. Płeć i pochodzenie etniczne: brak konieczności dostosowania dawki ze względu na płeć ani na pochodzenie etniczne. Dzieci i młodzież: stosowanie u dzieci i młodzieży (poniżej 18 lat) nie jest właściwe we wskazaniach przerzutowy rak jelita grubego, nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego i rak wątrobowokomórkowy; bezpieczeństwa i skuteczności nie określono.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności wątroby wymagające ścisłego monitorowania bezpieczeństwa - ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Child-Pugh) ze zwiększoną ekspozycją, stosowanie niezalecane - zespół Gilberta z ryzykiem łagodnej hiperbilirubinemii niesprzężonej - schorzenia predysponujące do krwawień oraz jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych lub innych zwiększających ryzyko krwawienia - żylaki przełyku u pacjentów z marskością wątroby - choroba niedokrwienna serca w wywiadzie - nadciśnienie lub tętniak w wywiadzie jako czynniki ryzyka - nadciśnienie tętnicze wymagające kontroli przed leczeniem i w jego trakcie - duże zabiegi chirurgiczne z ryzykiem zaburzeń gojenia się ran - pochodzenie azjatyckie (zwłaszcza Japończycy) z powodu większej częstości ciężkich zaburzeń czynności wątroby i zespołu ręka-stopa

Metabolizm zachodzi przy udziale CYP3A4 oraz UGT1A9. Inhibitory CYP3A4: silny inhibitor CYP3A4 – ketokonazol (400 mg przez 18 dni) z pojedynczą dawką regorafenibu zwiększał AUC regorafenibu o ok. 33% i zmniejszał ekspozycję na czynne metabolity M-2 i M-5 o ok. 90%. Należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (klarytromycyna, sok grejpfrutowy, itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, telitromycyna, worykonazol). Inhibitory UGT1A9: unikać jednoczesnego podawania silnych inhibitorów UGT1A9 (kwas mefenamowy, diflunizal, kwas niflumowy). Induktory CYP3A4: silny induktor – ryfampicyna (600 mg przez 9 dni) z pojedynczą dawką regorafenibu obniżała AUC regorafenibu o ok. 50%, 3–4-krotnie zwiększała ekspozycję na metabolit M-5 i nie zmieniała ekspozycji na M-2. metabolizm regorafenibu mogą też przyspieszać inne silne induktory (fenytoina, karbamazepina, fenobarbital, ziele dziurawca) – należy ich unikać lub wybrać lek o minimalnym potencjale indukcji CYP3A4. Substraty UGT1A1 i UGT1A9: regorafenib i metabolit M-2 hamują glukuronidację przez UGT1A1 i UGT1A9, a M-5 hamuje tylko UGT1A1. podanie regorafenibu z 5-dniową przerwą przed irynotekanem zwiększało AUC SN-38 (substrat UGT1A1, aktywny metabolit irynotekanu) o ok. 44% oraz AUC irynotekanu o ok. 28%; jednoczesne stosowanie może więc zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na substraty UGT1A1 i UGT1A9. Substraty BCRP: regorafenib (160 mg przez 14 dni) przed pojedynczą dawką rozuwastatyny (5 mg) zwiększał jej AUC 3,8-krotnie i Cmax 4,6-krotnie. jednoczesne podawanie może zwiększać stężenia innych substratów BCRP (metotreksat, fluwastatyna, atorwastatyna), dlatego zaleca się monitorowanie objawów ich zwiększonej ekspozycji. Substraty glikoproteiny P: nie stwierdzono wpływu na farmakokinetykę digoksyny – regorafenib można podawać z substratami glikoproteiny P (np. digoksyną) bez klinicznie istotnych interakcji. Inhibitory/induktory glikoproteiny P i BCRP: czynne metabolity M-2 i M-5 są substratami glikoproteiny P i BCRP, a inhibitory oraz induktory tych transporterów mogą zmieniać ekspozycję na M-2 i M-5; kliniczne znaczenie nieznane. Substraty izoform CYP: in vitro regorafenib jest kompetycyjnym inhibitorem CYP2C8, CYP2C9 i CYP2B6, słabiej CYP3A4 i CYP2C19. mimo to można go podawać z substratami CYP2C8 (rozyglitazon), CYP2C9 (S-warfaryna), CYP2C19 (omeprazol) i CYP3A4 (midazolam) bez klinicznie istotnych interakcji. Antybiotyki: regorafenib i metabolity mogą podlegać krążeniu jelitowo-wątrobowemu; neomycyna nie zmieniała ekspozycji na regorafenib, lecz zmniejszała o ok. 80% ekspozycję na aktywne metabolity M-2 i M-5, co może obniżać skuteczność regorafenibu. interakcji z innymi antybiotykami nie badano. Żywice jonowymienne: kolestyramina i kolestagel mogą tworzyć z regorafenibem oraz metabolitami M-2 i M-5 nierozpuszczalne kompleksy zaburzające wchłanianie (lub wchłanianie zwrotne), co może zmniejszać ekspozycję i skuteczność.

Najpoważniejsze: ciężkie uszkodzenie wątroby, krwotok, perforacja przewodu pokarmowego i zakażenia. Najczęściej obserwowane (≥30%): ból, zespół ręka-stopa, osłabienie/zmęczenie, biegunka, zmniejszenie apetytu i zmniejszenie ilości spożywanych pokarmów, nadciśnienie tętnicze i zakażenie. Bardzo często: zakażenie; małopłytkowość, niedokrwistość; zmniejszenie apetytu i przyjmowania pokarmów; krwotok, nadciśnienie tętnicze; dysfonia; biegunka, zapalenie jamy ustnej, wymioty, nudności, zaparcie; hiperbilirubinemia, zwiększenie aktywności aminotransferaz; zespół ręka-stopa (erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa), wysypka; osłabienie/zmęczenie, ból, gorączka, zapalenie błon śluzowych; utrata masy ciała. Najczęściej zgłaszane rodzaje bólu (≥10%): ból brzucha i ból pleców. Często: leukopenia; niedoczynność tarczycy; hipokaliemia, hipofosfatemia, hipokalcemia, hiponatremia, hipomagnezemia, hiperurykemia, odwodnienie; ból głowy, drżenie, neuropatia obwodowa; zaburzenia smaku, suchość w jamie ustnej, refluks żołądkowo-przełykowy, nieżyt żołądka i jelit; łysienie, sucha skóra, wysypka złuszczająca; skurcze mięśni; białkomocz; zwiększenie aktywności amylazy, zwiększenie aktywności lipazy, nieprawidłowy międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR). Niezbyt często: reakcja nadwrażliwości; zawał mięśnia sercowego, niedokrwienie mięśnia sercowego; przełom nadciśnieniowy; perforacja przewodu pokarmowego, przetoka przewodu pokarmowego, zapalenie trzustki; ciężkie uszkodzenie wątroby (w tym niewydolność wątroby); zaburzenia paznokci, rumień wielopostaciowy. Rzadko: rogowiak kolczystokomórkowy/rak kolczystokomórkowy skóry; mikroangiopatia zakrzepowa; zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES); zespół Stevensa-Johnsona, martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Częstość nieznana: encefalopatia hiperamonemiczna; tętniak i rozwarstwienie tętnicy. Uszkodzenie wątroby: w większości przypadków ciężkie uszkodzenie wątroby wystąpiło w ciągu pierwszych 2 miesięcy leczenia, o charakterze wątrobowokomórkowym, ze zwiększeniem aktywności transaminaz >20×ULN, po czym następował wzrost stężenia bilirubiny. Większą częstość ciężkiego uszkodzenia wątroby ze skutkiem śmiertelnym obserwowano u pacjentów z Japonii (ok. 1,5%) niż spoza Japonii. Zaburzenia czynności tarczycy: wzrost TSH >ULN po rozpoczęciu leczenia u 34,6% leczonych (17,2% w grupie placebo), a TSH >4× ULN u 6,5% (1,3% w grupie placebo). Nieprawidłowości laboratoryjne (badania fazy III) – bardzo częste w różnych wskazaniach: zmniejszone stężenie hemoglobiny, zmniejszona liczba płytek, limfocytów; zmniejszone stężenie wapnia, potasu, fosforanów; zwiększone stężenie bilirubiny, zwiększona aktywność AST i ALT; białkomocz; zwiększona aktywność lipazy i amylazy oraz zwiększony INR.

Brak danych dotyczących stosowania u kobiet w okresie ciąży. Na podstawie mechanizmu działania przypuszcza się szkodliwy wpływ na płód. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Stosowanie w okresie ciąży dopuszczalne wyłącznie w razie bezwzględnej konieczności, po starannym rozważeniu korzyści dla matki wobec ryzyka dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyźni powinni stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i do 8 tygodni po jego zakończeniu. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o możliwości uszkodzenia płodu. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy substancja lub jej metabolity przenikają do mleka ludzkiego. U szczurów stwierdzono przenikanie do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci karmionych piersią. Możliwe zaburzenie wzrostu i rozwoju niemowląt. Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. Wyniki badań na zwierzętach wskazują na możliwy niekorzystny wpływ na płodność męską i żeńską.

Nie przeprowadzono badań nad wpływem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W razie wystąpienia objawów zaburzających koncentrację i szybkość reakcji zaleca się powstrzymanie od prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn do czasu ustąpienia działania leku.

Wchłanianie: po doustnej dawce 160 mg (4 tabletki po 40 mg) średnie szczytowe stężenie w osoczu ok. 2,5 mg/l osiągane po 3–4 h. Względna biodostępność tabletek względem roztworu doustnego wynosi 69% (dawka 60 mg) i 83% (dawka 100 mg). Pokarm wpływa na ekspozycję: wzrost ekspozycji o 48% po posiłku wysokotłuszczowym i o 36% po posiłku niskotłuszczowym w porównaniu ze stanem na czczo; największe stężenia regorafenibu oraz aktywnych metabolitów M-2 i M-5 po lekkim, niskotłuszczowym śniadaniu. Dystrybucja: wielokrotne szczyty w profilu stężenia w ciągu 24 h przypisywane krążeniu jelitowo-wątrobowemu. Silne wiązanie z białkami osocza: regorafenib 99,5%, metabolity M-2 i M-5 odpowiednio 99,8% i 99,95%. M-2 i M-5 są słabymi substratami glikoproteiny P, a M-5 dodatkowo słabym substratem BCRP. Metabolizm: głównie wątrobowy – utlenianie przez CYP3A4 oraz glukuronidacja przez UGT1A9. Główne krążące metabolity M-2 (N-tlenek) i M-5 (N-tlenek i N-demetylo) są farmakologicznie czynne, w stanie stacjonarnym osiągają stężenia zbliżone do związku macierzystego; M-2 podlega dalszemu utlenianiu przez CYP3A4 i glukuronidacji przez UGT1A9. W przewodzie pokarmowym flora bakteryjna hydrolizuje metabolity, umożliwiając wchłanianie zwrotne niesprzężonej substancji i krążenie jelitowo-wątrobowe. Eliminacja: średni okres półtrwania regorafenibu i M-2 wynosi 20–30 h, a M-5 ok. 60 h (40–100 h). Ok. 90% dawki radioaktywnej odzyskano w ciągu 12 dni: ~71% z kałem (47% substancji wyjściowej, 24% metabolity), ~19% z moczem w postaci glukuronidów. Wydalanie glukuronidów z moczem w stanie stacjonarnym spada poniżej 10%. Liniowość: ekspozycja rośnie proporcjonalnie do dawki 60 mg, a mniej niż proporcjonalnie powyżej 60 mg; kumulacja w stanie stacjonarnym ok. 2-krotnie zwiększa stężenie w osoczu. M-2 i M-5 wykazują kumulację nieliniową, tłumaczoną krążeniem jelitowo-wątrobowym lub wysyceniem UGT1A9. Zaburzenia czynności wątroby: ekspozycja porównywalna do prawidłowej czynności wątroby przy łagodnych (Child-Pugh A) i umiarkowanych (Child-Pugh B) zaburzeniach. Brak danych dla ciężkich zaburzeń (Child-Pugh C); z uwagi na metabolizm głównie wątrobowy ekspozycja w tej populacji może być zwiększona. Zaburzenia czynności nerek: ekspozycja porównywalna przy łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach; przy ciężkich zaburzeniach ekspozycja obniżona o ok. 30% w stanie stacjonarnym, co nie jest uznawane za klinicznie istotne. Nie badano w schyłkowej niewydolności nerek, jednak modelowanie farmakokinetyczne nie przewiduje istotnych zmian ekspozycji. Populacje szczególne: wiek nie wpływa na farmakokinetykę (zakres 29–85 lat); płeć nie ma wpływu; ekspozycja u populacji azjatyckich w tym samym zakresie co u rasy kaukaskiej. W dedykowanym badaniu QT nie stwierdzono wydłużenia QTc po dawce 160 mg w stanie stacjonarnym.