Relugoliks

Klasa: niepeptydowy antagonista receptora GnRH; kompetycyjnie wiąże się z receptorami GnRH w przednim płacie przysadki, blokując wiązanie natywnego GnRH i hamując wydzielanie hormonu luteinizującego (LH) oraz folikulotropowego (FSH). W następstwie dochodzi do zmniejszenia produkcji testosteronu w jądrach. Po rozpoczęciu leczenia stężenia FSH i LH gwałtownie spadają, a testosteron ulega supresji do poziomów niższych niż fizjologiczne. W odróżnieniu od analogów GnRH nie powoduje początkowego przejściowego wzrostu FSH, LH i testosteronu (tzw. zaostrzenie objawów). Działanie odwracalne – po odstawieniu stężenia hormonów przysadkowych i gonadalnych wracają do poziomów fizjologicznych.

Zaawansowany, hormonozależny rak gruczołu krokowego u dorosłych.

Podanie doustne. Leczenie rozpoczyna się od dawki nasycającej 360 mg (trzy tabletki) w pierwszym dniu, następnie 120 mg (jedna tabletka) raz na dobę, mniej więcej o tej samej godzinie każdego dnia. Nie jest konieczne dodawanie leku przeciwandrogenowego w celu ochrony przed wyrzutem na początku leczenia, ponieważ relugoliks nie wywołuje wzrostu stężeń testosteronu. Skojarzenie z inhibitorami P‑gp: nie zaleca się jednoczesnego podawania z doustnymi inhibitorami P‑glikoproteiny (P‑gp). Jeśli jednoczesne stosowanie jest konieczne, najpierw przyjmuje się relugoliks, a odstęp między lekami wynosi co najmniej 6 godzin. Przy krótkim cyklu leczenia inhibitorem P‑gp leczenie można przerwać na maksymalnie 2 tygodnie. Skojarzenie ze środkami indukującymi P‑gp i silnie indukującymi CYP3A: jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Gdy jest ono konieczne, dawkę zwiększa się do 240 mg raz na dobę, a po odstawieniu induktora powraca się do zalecanej dawki 120 mg raz na dobę. Pominięcie dawki: pominiętą dawkę przyjmuje się jak najszybciej; przy opóźnieniu przekraczającym 12 godzin dawki pominiętej nie przyjmuje się i następnego dnia powraca do standardowego schematu. Po przerwie w leczeniu dłuższej niż 7 dni leczenie wznawia się od dawki nasycającej 360 mg w pierwszym dniu, a następnie 120 mg raz na dobę. Szczególne grupy: u pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagane dostosowanie dawki. Przy łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek dostosowanie dawki nie jest konieczne; ostrożnie w ciężkich zaburzeniach czynności nerek. Przy łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby dostosowanie dawki nie jest wymagane. Stosowanie u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat nie jest właściwe we wskazaniu leczenia zaawansowanej postaci hormonozależnego raka gruczołu krokowego. Sposób podania: można przyjmować niezależnie od posiłków. Tabletki połyka się w całości, popijając w razie potrzeby niewielką ilością płynu.

Bezwzględne przeciwwskazania: - brak (poza nadwrażliwością na substancję czynną) Ostrożnie: - wydłużenie odstępu QT w wywiadzie lub czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT, w tym ryzyko częstoskurczu typu torsade de pointes - jednoczesne stosowanie leków mogących wydłużać odstęp QT - czynniki ryzyka choroby układu sercowo-naczyniowego, w tym zawał mięśnia sercowego i udar - czynniki ryzyka zmniejszonej gęstości kości, osteoporozy i złamań - stwierdzone lub podejrzewane schorzenia wątroby (zalecane monitorowanie czynności wątroby) - ciężkie zaburzenia czynności nerek (możliwy nawet 2-krotny wzrost ekspozycji, brak mniejszej dawki)

Profil wynika głównie z farmakologicznej supresji testosteronu. Bardzo często (≥1/10): uderzenia gorąca (54%), bóle mięśniowo-szkieletowe (30%) i zmęczenie (26%); biegunka i zaparcia (po 12%). W kategorii bólów mięśniowo-szkieletowych mieszczą się m.in. ból stawów, ból pleców, ból kończyny, ból mięśni, ból kości, ból szyi, zapalenie stawów, ból w klatce piersiowej pochodzenia innego niż sercowe oraz dyskomfort w układzie mięśniowo-szkieletowym. Odchylenia w badaniach laboratoryjnych: wzrost aktywności ALT i/lub AST ponad 3-krotnie przekraczający górną granicę normy u 1,4% pacjentów z prawidłowymi wartościami wyjściowymi. Wzrost ALT do 3./4. stopnia stwierdzono u 0,3% pacjentów, a wzrost AST do 3./4. stopnia u 0%; żadne z tych zdarzeń nie było powiązane ze wzrostem stężenia bilirubiny. Stężenie hemoglobiny obniżało się o 10 g/L w okresie do 1 roku; znaczny spadek (≤105 g/L) obserwowano u 4,8% pacjentów, w tym spadki do 3./4. stopnia u 0,5%. Wzrost stężenia glukozy do 3./4. stopnia wystąpił u 2,9%, a triglicerydów do 3./4. stopnia u 2,0% pacjentów.

Niewskazany u kobiet w wieku rozrodczym; przeciwwskazany u kobiet będących lub mogących być w ciąży oraz karmiących lub mogących karmić piersią. Dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży ograniczone. Badania na zwierzętach wykazały, że ekspozycja we wczesnej ciąży może zwiększyć ryzyko wczesnej utraty ciąży. Na podstawie działania farmakologicznego nie można wykluczyć szkodliwego wpływu na ciążę. Laktacja: brak danych – w badaniach nieklinicznych relugoliks jest wydzielany do mleka szczurów w okresie laktacji. Brak danych o obecności relugoliksu lub jego metabolitów w mleku ludzkim oraz o ich wpływie na dzieci karmione piersią; nie można wykluczyć wpływu na noworodki/dzieci karmione piersią. Antykoncepcja i płodność: nie wiadomo, czy relugoliks lub jego metabolity są obecne w nasieniu. Na podstawie danych zwierzęcych i mechanizmu działania konieczna skuteczna antykoncepcja podczas terapii oraz przez 2 tygodnie po ostatniej dawce, jeśli utrzymywane są stosunki seksualne z kobietą w wieku rozrodczym. Na podstawie wyników u zwierząt i mechanizmu działania może upośledzać płodność mężczyzn w wieku rozrodczym.

Nie wpływa lub wpływa w stopniu nieistotnym na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Możliwe upośledzenie tych zdolności z powodu zmęczenia (bardzo często) oraz zawrotów głowy (często).

Wchłanianie: po podaniu doustnym szybkie, z oznaczalnym stężeniem już w okresie do 0,5 godziny od podania dawki, a następnie występuje co najmniej jedno kolejne maksimum wchłaniania; mediana tmax wynosi 2,25 h (0,5 do 5,0 h). Biodostępność bezwzględna wynosi 11,6%. We wchłanianiu po podaniu doustnym pośredniczy głównie jelitowa P-gp, dla której relugoliks jest substratem. Pokarm: po wysokokalorycznym posiłku bogatym w tłuszcze AUC0-∞ spada o 19%, a Cmax o 21%; spadki nie są uznawane za klinicznie znaczące, dlatego może być podawany niezależnie od posiłków. Stan stacjonarny: akumulacja ekspozycji po dawce 120 mg raz na dobę jest mniej więcej dwukrotna; stan stacjonarny po dawce nasycającej 360 mg w pierwszym dniu podawania osiągany jest do 7. dnia. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza 68–71%, głównie z albuminą, w mniejszym stopniu z α1-kwaśną glikoproteiną; szeroka dystrybucja do tkanek; szacunkowa objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) wynosi 3 900 L. Metabolizm: główne enzymy CYP uczestniczące w wątrobowym metabolizmie oksydacyjnym to CYP3A4/5 (45%) > CYP2C8 (37%) > CYP2C19. Metabolit C, wytwarzany przez mikroflorę jelitową, jest głównym metabolitem w kale (51%) i odzwierciedla niewchłoniętą część leku. Eliminacja: po wchłonięciu ok. 19% wydalane w postaci niezmienionej z moczem, a ok. 80% ulega eliminacji poprzez wiele szlaków metabolicznych, w tym CYP3A i CYP2C8 oraz wiele innych mniej znaczących szlaków, z mniejszym udziałem wydzielania niezmienionego leku i/lub metabolitów z żółcią. Ok. 38% dawki wydalane w postaci metabolitów (innych niż metabolit C) z kałem i moczem. Liniowość: przy dawkach poniżej ok. 80 mg wzrosty ekspozycji większe niż proporcjonalne do dawki, zgodnie z zależnym od dawki wysyceniem jelitowej P-gp; po wysyceniu jelitowej P-gp ekspozycja rośnie proporcjonalnie do dawki w zakresie 80 do 360 mg. Zaburzenia czynności nerek: ekspozycja (AUC0-t) wzrasta 1,5-krotnie przy umiarkowanych i do 2,0-krotnie przy ciężkich zaburzeniach czynności nerek względem prawidłowej czynności. Wzrost przy umiarkowanych zaburzeniach nie jest klinicznie znaczący; przy ciężkich zaburzeniach należy zachować ostrożność przy dawce 120 mg raz na dobę. Nie badano wpływu schyłkowej niewydolności nerek z hemodializą lub bez; ilość usuwana za pomocą hemodializy nie jest znana. Zaburzenia czynności wątroby: przy łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach całkowita ekspozycja (AUC0-∞) odpowiednio zmniejszyła się o 31% lub była porównywalna względem prawidłowej czynności; okres półtrwania eliminacji porównywalny. Nie jest wymagane dostosowanie dawki przy łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach; wpływu ciężkich zaburzeń czynności wątroby nie oceniano.