Reslizumab

Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w chorobach obturacyjnych dróg oddechowych, inne działające ogólnie; kod ATC R03DX08. Reslizumab jest humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym (IgG4, κ) przeciwko ludzkiej interleukinie 5 (IL-5). IL-5 jest główną cytokiną odpowiedzialną za różnicowanie, dojrzewanie, rekrutowanie i aktywację ludzkich eozynofili. Wiąże się swoiście z IL-5 i zakłóca jej łączenie z receptorem na powierzchni komórki. Powinowactwo do ludzkiej IL-5 rzędu stężeń pikomolarnych; blokada funkcji biologicznych cytokiny prowadzi do zmniejszenia przeżywalności i aktywności eozynofili.

Leczenie uzupełniające ciężkiej astmy eozynofilowej u dorosłych, niewystarczająco kontrolowanej dużymi dawkami wziewnych kortykosteroidów w skojarzeniu z innym lekiem stosowanym w leczeniu podtrzymującym.

Podawany dożylnie we wlewie raz na cztery tygodnie; przeznaczony wyłącznie do infuzji dożylnej; nie podaje się podskórnie, doustnie ani domięśniowo. Dawkowanie zależne od masy ciała. U pacjentów o masie ciała poniżej 35 kg lub powyżej 199 kg dawka wynosi 3 mg/kg mc.; objętość koncentratu do pobrania z fiolki (w ml) oblicza się wg wzoru: 0,3 × masa ciała (w kg). W zakresie masy ciała od 35 kg do 199 kg dawkę osiąga się wg schematu dawkowania fiolek. Schemat dawkowania oparty jest na maksymalnej dawce 3 mg/kg. Zalecana dawka zależy od masy ciała i wymaga modyfikacji wyłącznie w razie znaczących zmian masy ciała. Dawka całkowita w tym zakresie wzrasta od 100 mg (35–41 kg) do 575 mg (192–199 kg). Sposób przygotowania i podania: koncentrat dodaje się do worka infuzyjnego zawierającego 50 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%). Nie podaje się w postaci wstrzyknięcia (bolusa) ani jako nierozcieńczony koncentrat. Wlew trwa 20–50 minut; czas infuzji zależy od całkowitej objętości do infuzji. Nie należy podawać przez tę samą linię dożylną jednocześnie z innymi produktami leczniczymi – brak badań zgodności fizycznej lub biochemicznej. Czas trwania: leczenie długotrwałe. Decyzję o kontynuacji podejmuje się co najmniej raz w roku, na podstawie oceny ciężkości choroby i poziomu kontroli zaostrzeń. Pominięcie dawki: pominiętą dawkę podać jak najszybciej wg właściwego schematu; nie stosować dawki podwójnej. Specjalne grupy: nie jest konieczne dostosowanie dawki w zaburzeniach czynności nerek; nie jest konieczne dostosowanie dawki w zaburzeniach czynności wątroby. Ograniczone dane u pacjentów w wieku powyżej 75 lat. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności poniżej 17 lat; brak danych dla dzieci poniżej 11 lat; dla młodzieży w wieku od 12 do 17 lat brak zaleceń dotyczących dawkowania.

Bezwzględne przeciwwskazania: - przebyta reakcja anafilaktyczna na reslizumab (trwałe przerwanie leczenia) Ostrożnie: - nie stosować w leczeniu nagłych zaostrzeń astmy - ryzyko ostrych reakcji ogólnoustrojowych, w tym anafilaktycznych, w czasie infuzji i do 20 minut po jej zakończeniu - uprzednio występujące zakażenia pasożytami jelitowymi – leczenie przeciwpasożytnicze przed rozpoczęciem terapii

Nie przeprowadzono formalnych badań interakcji. Dane in vitro wskazują na małe prawdopodobieństwo wpływu na aktywność CYP1A2, 3A4 i 2B6, wobec czego interakcji nie oczekuje się. Farmakokinetyka nie zmienia się przy jednoczesnym stosowaniu antagonistów leukotrienów ani kortykosteroidów działających ogólnoustrojowo. Brak danych dotyczących równoczesnego stosowania leków immunosupresyjnych innych niż kortykosteroidy doustne – profil bezpieczeństwa i skuteczności w takim skojarzeniu pozostaje nieznany. Nie badano skojarzenia z żywymi szczepionkami – brak danych o wtórnym przeniesieniu zakażenia od osób szczepionych żywymi szczepionkami oraz o odpowiedzi na nowe immunizacje.

Często: zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej we krwi – przejściowe i bezobjawowe, niewymagające przerwania leczenia; dotyczy ok. 2% pacjentów. Niezbyt często: reakcja anafilaktyczna oraz ból mięśni. Reakcja anafilaktyczna występuje u mniej niż 1% pacjentów; jako poważne działanie niepożądane związane z substancją zgłoszono ją u 3 pacjentów (0,19%). Reakcje pojawiały się w trakcie lub w ciągu 20 minut od zakończenia infuzji, już po podaniu drugiej dawki; objawy obejmowały zajęcie skóry lub błon śluzowych, duszność, świszczący oddech, objawy żołądkowo-jelitowe i dreszcze. Prowadziły do przerwania leczenia; ze względu na nakładanie się objawów nie zawsze można było odróżnić reakcję anafilaktyczną od innej reakcji nadwrażliwości i reakcji związanej z infuzją. Ustępowały całkowicie po standardowym leczeniu, bez następstw. Nowotwory złośliwe: odnotowane u 0,6% leczonych wobec 0,3% w grupie placebo; o zróżnicowanym charakterze, bez zgrupowania w obrębie określonego typu tkanki. Dzieci i młodzież: doświadczenie ograniczone, bez różnic w profilu bezpieczeństwa w porównaniu z dorosłymi.

Dane dotyczące stosowania reslizumabu w ciąży są ograniczone – mniej niż 300 kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Mimo to w ramach ostrożności zaleca się unikanie stosowania w okresie ciąży. Istotny jest długi okres półtrwania, co należy uwzględnić. Laktacja: to zależy – przenikanie reslizumabu do mleka ludzkiego nie jest znane. Dostępne dane farmakodynamiczne/toksykologiczne u zwierząt wskazują na przenikanie do mleka. W pierwszych kilku dniach po porodzie przeciwciała mogą przedostawać się do krwiobiegu noworodka wraz z mlekiem, a w tym krótkim okresie nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego piersią noworodka. Po tym okresie stosowanie w czasie karmienia piersią jest możliwe, jeśli zachodzi taka potrzeba. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. Dostępne dane niekliniczne nie wskazują na wpływ na płodność.

Brak lub nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie i stężenia: przy podaniu we wlewie szczytowe stężenie w surowicy ok. 80 µg/ml osiągane pod koniec infuzji; następnie stężenie spada od wartości szczytowej w sposób dwufazowy. Po wielokrotnym podaniu obserwuje się kumulację ok. 1,5–1,9-krotną. W zakresie dawek 0,3–3,0 mg/kg farmakokinetyka jest proporcjonalna do dawki. Zmienność międzyosobnicza ekspozycji szczytowej i całkowitej ok. 20–30%. Krążące przeciwciała przeciwko reslizumabowi nie wpływają na ekspozycję ogólnoustrojową. Dystrybucja: objętość dystrybucji ok. 5 l, co wskazuje na minimalne przenikanie do tkanek pozanaczyniowych. Metabolizm: jak inne przeciwciała monoklonalne, ulega proteolizie enzymatycznej do małych peptydów i aminokwasów. Ze względu na wiązanie z rozpuszczalnymi komórkami docelowymi oczekiwany jest klirens liniowy bez udziału komórek docelowych. Eliminacja: klirens ok. 7 ml/godzinę; okres półtrwania ok. 24 dni. Podeszły wiek: farmakokinetyka porównywalna u dorosłych (18–65 lat) i pacjentów powyżej 65 lat. Dzieci i młodzież: u pacjentów w wieku od 12 do poniżej 18 lat ekspozycja ogólnoustrojowa zbliżona do pozostałych grup, choć mediana nieznacznie mniejsza niż u dorosłych. Płeć: brak istotnych różnic farmakokinetyki między kobietami a mężczyznami. Pochodzenie etniczne: farmakokinetyka różni się nieznacznie między grupami etnicznymi (rasa biała, czarna, azjatycka). Zaburzenia czynności wątroby: nie badano u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby; nie oczekuje się bezpośredniego wpływu, ponieważ przeciwciała usuwane są głównie przez katabolizm. U pacjentów z prawidłową czynnością wątroby oraz z łagodnie podwyższonymi wynikami prób wątrobowych (całkowita bilirubina >GGN, ale ≤1,5-krotności GGN, lub AspAT >GGN i bilirubina całkowita ≤GGN) nie obserwowano istotnej różnicy farmakokinetyki. Zaburzenia czynności nerek: jako przeciwciało o masie 147 kDa nie jest wydalany z moczem. Nie stwierdzono istotnych różnic farmakokinetyki u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m²), łagodnymi (eGFR 60–89 ml/min/1,73 m²) i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (eGFR 30–59 ml/min/1,73 m²). Nie badano w ciężkich zaburzeniach czynności nerek ani w schyłkowej niewydolności nerek.