Retifanlimab

Lek przeciwnowotworowy, inhibitor PD-1/PD-L1 (białko 1/ligand 1 programowanej śmierci komórek); kod ATC L01FF10. Retifanlimab to przeciwciało monoklonalne immunoglobuliny G4 (IgG4), które wiąże się z receptorem programowanej śmierci-1 (PD-1) i blokuje jego interakcję z ligandami PD-L1 i PD-L2. Wiązanie PD-1 z ligandami PD-L1 i PD-L2, ulegającymi ekspresji w komórkach prezentujących antygen, a niekiedy w komórkach nowotworowych i (lub) innych komórkach mikrośrodowiska guza, hamuje funkcje limfocytów T – proliferację, wydzielanie cytokin i aktywność cytotoksyczną. Przez blokadę tej interakcji retifanlimab nasila aktywność limfocytów T. Immunogenność: przeciwciała przeciwko lekowi (ADA) wykrywano niezbyt często; nie stwierdzono ich wpływu na farmakokinetykę, skuteczność ani bezpieczeństwo.

Rak płaskonabłonkowy kanału odbytu: w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych z przerzutowym lub nieoperacyjnym, miejscowo nawracającym rakiem płaskonabłonkowym kanału odbytu. Rak z komórek Merkla: w monoterapii w leczeniu pierwszego rzutu u dorosłych z przerzutowym lub nawracającym miejscowo zaawansowanym rakiem z komórek Merkla, niekwalifikującym się do leczenia chirurgicznego ani radioterapii.

Leczenie powinno być rozpoczynane i monitorowane przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu nowotworów. Przeznaczony do podania dożylnego; wymaga rozcieńczenia i podawania w infuzji dożylnej przez 30 minut. Niedopuszczalne podanie w postaci szybkiego wstrzyknięcia dożylnego lub bolusa. Podawany wyłącznie w linii dożylnej zawierającej wbudowany lub dodatkowy sterylny, niepirogenny filtr o niskim stopniu wiązania białek (o wielkości filtracji od 0,2 do 5 mikronów lub siatkowy 15 mikronów); nie należy jednocześnie podawać innych leków w tej samej linii infuzyjnej. Rak płaskonabłonkowy kanału odbytu (SCAC): 500 mg co 4 tygodnie w infuzji dożylnej trwającej 30 minut, w skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem przez 6 cykli, a następnie w monoterapii 500 mg co 4 tygodnie przez wszystkie kolejne cykle. Kontynuacja do progresji choroby lub objawów ciężkiej toksyczności, maksymalnie przez 1 rok. Rak z komórek Merkla (MCC): 500 mg co 4 tygodnie w infuzji dożylnej przez 30 minut. Kontynuacja do progresji choroby lub objawów nieakceptowalnej toksyczności, maksymalnie przez 2 lata. Modyfikacja dawki: nie jest wskazane zwiększanie ani zmniejszanie dawki. W razie działań niepożądanych na tle immunologicznym wstrzymanie lub trwałe odstawienie zależnie od nasilenia. Immunologiczne zapalenie płuc: 2. stopnia – wstrzymanie do czasu, aż działania niepożądane ustąpią do 0–1. stopnia; 3. lub 4. stopnia – całkowite odstawienie. Zapalenie jelita grubego: 2. lub 3. stopnia – wstrzymanie do ustąpienia do 0–1. stopnia; nawrót 3. lub 4. stopnia – całkowite odstawienie. Zwiększenie stężenia kreatyniny: 2. stopnia – wstrzymanie do ustąpienia do 0–1. stopnia; 3. lub 4. stopnia – trwałe odstawienie. Reakcje skórne: 3. stopnia, podejrzenie SJS lub TEN oraz utrzymujące się objawy 2. stopnia (≥ 2 tygodnie) – wstrzymanie do ustąpienia do 0–1. stopnia; 4. stopnia lub potwierdzony SJS lub potwierdzony TEN – trwałe odstawienie. Zapalenie mięśnia sercowego: potwierdzone objawy 2., 3. lub 4. stopnia – trwałe odstawienie. Reakcje związane z infuzją: 1. stopnia – przerwanie lub spowolnienie szybkości podawania infuzji. 2. stopnia – pierwsze wystąpienie: przerwanie infuzji i wznowienie z szybkością stanowiącą 50% pierwotnej, jeśli objawy ustąpią w ciągu godziny; kolejne wystąpienia: całkowite przerwanie po zastosowaniu zalecanej profilaktyki. 3. stopnia – trwałe odstawienie; przy szybkiej reakcji na leczenie objawowe lub krótkim przerwaniu infuzji nie ma konieczności całkowitego odstawienia. 4. stopnia – trwałe odstawienie. Szczególne grupy: u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych dostosowanie dawki nie jest wymagane. Nie ma konieczności dostosowania dawki przy łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek; brak wystarczających danych przy ciężkich zaburzeniach czynności nerek.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - biorcy przeszczepu narządów litych ze względu na możliwość zwiększenia ryzyka odrzucenia narządu - pacjenci przed lub po allogenicznym przeszczepie hematopoetycznych komórek macierzystych z uwagi na ryzyko śmiertelnych i poważnych powikłań - współistniejąca choroba autoimmunologiczna ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych o podłożu immunologicznym oraz częste zaostrzenia choroby podstawowej - wcześniejsze ciężkie lub zagrażające życiu skórne działania niepożądane podczas leczenia innymi inhibitorami punktów kontrolnych - wcześniejsze klinicznie istotne reakcje na infuzję białek terapeutycznych, uzasadniające premedykację lekami przeciwgorączkowymi i (lub) przeciwhistaminowymi - jednoczesne podawanie z karboplatyną i paklitakselem ze względu na zwiększone ryzyko i nasilenie neutropenii

Metabolizm zachodzi drogą katabolizmu białka, dlatego nie przeprowadzono formalnych badań interakcji farmakokinetycznych, a wobec eliminacji poprzez katabolizm nie przewiduje się interakcji metabolicznych z innymi lekami. Nie oczekuje się udziału w interakcjach z udziałem transporterów leków ani enzymów CYP – ani jako ich cel, ani jako ich przyczyna. Przed rozpoczęciem leczenia należy unikać ogólnoustrojowych kortykosteroidów oraz leków immunosupresyjnych – z wyjątkiem fizjologicznych dawek kortykosteroidów (≤ 10 mg/dobę prednizonu lub równoważnika) – z uwagi na możliwe osłabienie aktywności farmakodynamicznej i skuteczności. Po rozpoczęciu leczenia kortykosteroidy ogólnoustrojowe oraz inne leki immunosupresyjne mogą być natomiast wykorzystywane w terapii działań niepożądanych o podłożu immunologicznym.

Dominują reakcje o podłożu immunologicznym; większość z nich, w tym reakcje ciężkie, ustępuje po włączeniu odpowiedniego leczenia lub odstawieniu substancji. W monoterapii – bardzo często: zmęczenie, wysypka, biegunka, niedokrwistość, świąd, bóle stawów, zaparcia, nudności, gorączka i zmniejszony apetyt. W skojarzeniu z karboplatyną i paklitakselem bardzo często: neutropenia, świąd, wysypka, limfopenia, niedoczynność tarczycy oraz podwyższenie aminotransferazy alaninowej. Zaburzenia krwi i układu chłonnego – bardzo często: niedokrwistość (w monoterapii); limfopenia i neutropenia (w skojarzeniu). Zaburzenia endokrynologiczne – w monoterapii często: niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy; niezbyt często: niedoczynność nadnerczy, zapalenie tarczycy, zapalenie przysadki mózgowej, cukrzyca typu 1. W skojarzeniu bardzo często niedoczynność tarczycy; często niewydolność nadnerczy, nadczynność tarczycy, zapalenie przysadki, hiperglikemia; niezbyt często autoimmunologiczne zapalenie tarczycy i wtórna niewydolność kory nadnerczy. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania – bardzo często zmniejszone łaknienie (monoterapia); często hiponatremia (w skojarzeniu). Zaburzenia układu nerwowego – w monoterapii często parestezje; niezbyt często polineuropatia, radikulopatia, paraliż strun głosowych. W skojarzeniu bardzo często obwodowa neuropatia czuciowa; często obwodowa neuropatia ruchowa i czucioworuchowa. Zaburzenia oka – niezbyt często: zapalenie błony naczyniowej oka i zapalenie rogówki. Zaburzenia serca – niezbyt często: zapalenie osierdzia i zapalenie mięśnia sercowego. Zaburzenia układu oddechowego – często immunologiczne zapalenie płuc (monoterapia), niezbyt często stopnia 3.-4. Pojęcie obejmuje immunologiczne zapalenie płuc, śródmiąższową chorobę płuc, organizujące się zapalenie płuc i naciek płuc. Zaburzenia żołądka i jelit – w monoterapii bardzo często biegunka, nudności, zaparcia; często zapalenie jelita grubego; niezbyt często zapalenie trzustki. Zapalenie jelita grubego obejmuje również zapalenie jelit o podłożu immunologicznym. W skojarzeniu bardzo często zapalenie jelita grubego, a często zapalenie jamy ustnej. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych – często: uszkodzenie komórek wątroby, zapalenie wątroby (o podłożu immunologicznym); niezbyt często hiperbilirubinemia i zapalenie dróg żółciowych. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – bardzo często wysypka i świąd. Wysypka może obejmować m.in. postać grudkowo-plamkową, rumieniowatą, krostkową, zapalenie skóry, łuszczycę, zespół erytrodyzestezji podeszwowo-dłoniowej, toksyczną martwicę rozpływną naskórka i toksyczne wykwity skórne. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej – bardzo często ból stawów; niezbyt często zapalenie stawów (w tym wielostawowe), zapalenie mięśni, eozynofilowe zapalenie powięzi, polimialgia reumatyczna. Zaburzenia nerek i dróg moczowych – często: ostre uszkodzenie nerek, niewydolność nerek; niezbyt często cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek. Zaburzenia ogólne – bardzo często: zmęczenie i gorączka (monoterapia); w skojarzeniu astenia. Badania diagnostyczne – często: podwyższenie transaminaz, kreatyniny, amylazy, lipazy oraz bilirubiny we krwi, zwiększenie stężenia hormonu tyreotropowego; niezbyt często zmniejszenie stężenia hormonu tyreotropowego. Reakcje związane z infuzją – często; obejmują też nadwrażliwość na lek. Wystąpiły u 6,2% pacjentów w monoterapii, w tym u 2,2% pacjentów 2. stopnia i u 0,4% pacjentów 3. stopnia. Wybrane reakcje immunologiczne w monoterapii: immunologiczne zapalenie płuc u 3,1% pacjentów, w tym przypadki 5. stopnia. Zapalenie jelita grubego u 2,7% pacjentów. Zapalenie nerek u 2% pacjentów. Zapalenie wątroby na tle immunologicznym u 3,5% pacjentów, głównie 3. stopnia. Reakcje skórne na tle immunologicznym u 9,5% pacjentów. Endokrynopatie: niedoczynność tarczycy u 10,2% pacjentów; nadczynność tarczycy u 5,8% pacjentów; zapalenie przysadki mózgowej u 0,7% pacjentów; niedoczynność nadnerczy u 0,9% pacjentów; cukrzyca typu 1 pod postacią cukrzycowej kwasicy ketonowej (3. stopnia) u 0,2% pacjentów. W leczeniu ciężkich reakcji immunologicznych stosowano kortykosteroidy ogólnoustrojowe oraz inny lek immunosupresyjny (infliksymab) w zapaleniu jelita grubego, a mykofenolan mofetylu w zapaleniu wątroby.

Brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży; nie prowadzono badań reprodukcji na zwierzętach. W badaniach na zwierzętach wykazano, że hamowanie szlaku PD-1/PD-L1 może zwiększać ryzyko immunologicznego odrzucenia rozwijającego się płodu i prowadzić do jego śmierci. Ze względu na mechanizm działania możliwy jest szkodliwy wpływ na płód po podaniu ciężarnej. Ludzkie IgG4 przenikają przez łożysko, dlatego możliwy jest transfer z organizmu matki do rozwijającego się płodu. Nie zaleca się stosowania w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i co najmniej przez 4 miesiące po ostatniej dawce. Laktacja: to zależy – nie wiadomo, czy przenika do mleka kobiecego; brak wystarczających danych o przenikaniu do mleka zwierząt. Ludzkie IgG przenikają do mleka w ciągu pierwszych kilku dni po porodzie, po czym ich stężenie znacznie się zmniejsza – w tym krótkim okresie nie można wykluczyć ryzyka dla karmionego niemowlęcia. Należy rozważyć przerwanie karmienia piersią albo wstrzymanie/przerwanie leczenia, uwzględniając korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Później stosowanie w okresie karmienia jest możliwe, jeśli jest to klinicznie konieczne. Płodność: brak danych klinicznych oraz badań na zwierzętach oceniających wpływ na płodność.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Możliwe zmęczenie – do czasu upewnienia się, że retifanlimab nie wpływa niekorzystnie, wskazana ostrożność.

Farmakokinetyka liniowa; AUC proporcjonalne do dawki w badanym zakresie. Dla dawki 500 mg co 4 tygodnie średnia geometryczna Cmax i AUC w stanie stacjonarnym wynosi 197 mg/l i 2270 dzień*mg/l. Dystrybucja: objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym ok. 6 l. Metabolizm: szlak metaboliczny nie został scharakteryzowany; przypuszczalnie katabolizm na drodze rozpadu białek. Eliminacja: klirens po pierwszej dawce 0,301 l/dobę, zmniejszający się z czasem o 22,9% do 0,232 l/dobę w stanie stacjonarnym. Okres półtrwania 15,6 dnia po pierwszej dawce i 19,8 dnia w stanie stacjonarnym. Czynniki bez istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę: wiek (18–94 lat), masa ciała (33–133 kg), płeć, rasa oraz obciążenie guzem. Zaburzenia czynności nerek: przy łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach (eGFR 89–30 ml/min/1,73m2) nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w klirensie. Dane w ciężkich zaburzeniach ograniczone (najniższa eGFR 26,0 ml/min/1,73m2); brak badań u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Zaburzenia czynności wątroby: przy łagodnych zaburzeniach (TB > GGN do 1,5 GGN lub AspAT > GGN) nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w klirensie. Dane w umiarkowanych zaburzeniach (TB 1,5–3,0 × GGN) ograniczone; nie badano w ciężkich zaburzeniach (TB 3,0–10 × GGN).