Rezafungina

Lek przeciwgrzybiczy do stosowania ogólnoustrojowego z grupy echinokandyn; selektywnie hamuje syntazę 1,3-β-D-glukanu. Prowadzi to do zablokowania wytwarzania 1,3-β-D-glukanu – kluczowego składnika ściany komórkowej grzybów, nieobecnego w komórkach ssaków. Efektem jest szybkie, zależne od stężenia działanie grzybobójcze wobec Candida spp. Oporność: zmniejszona wrażliwość na echinokandyny, w tym rezafunginę, wynika z mutacji w genach FKS kodujących podjednostkę katalityczną syntazy glukanu – FKS1 u większości gatunków Candida, FKS1 i FKS2 u C. glabrata.

Inwazyjna kandydoza u dorosłych.

Podawana wyłącznie dożylnie. Dawka nasycająca 400 mg w dniu 1., następnie 200 mg w dniu 8. i dalej co tydzień. Czas leczenia zależny od odpowiedzi klinicznej i mikrobiologicznej. Zwykle terapię przeciwgrzybiczą kontynuuje się przez co najmniej 14 dni od ostatniego dodatniego posiewu. W badaniach klinicznych stosowano do 28 dni; dane dotyczące bezpieczeństwa powyżej 4 tygodni są ograniczone. Pominięcie dawki: pominiętą dawkę należy podać jak najszybciej. Gdy podana w ciągu 3 dni od wyznaczonego dnia – kolejną dawkę tygodniową można przyjąć zgodnie z harmonogramem. Gdy z opóźnieniem większym niż 3 dni – harmonogram koryguje się tak, by zachować odstęp co najmniej 4 dni do następnej dawki. Po przerwie ≥2 tygodni dawkowanie rozpoczyna się ponownie od dawki nasycającej 400 mg. Grupy szczególne: u osób ≥65 lat bez dostosowania dawki. Bez modyfikacji przy zaburzeniach czynności wątroby. Bez modyfikacji przy zaburzeniach czynności nerek; można podawać niezależnie od terminu hemodializy. Bez dostosowania dawki w zależności od masy ciała. Skuteczności i bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat nie ustalono; brak danych. Sposób podania: po rekonstytucji i rozcieńczeniu roztwór podaje się w powolnej infuzji dożylnej trwającej około 1 godziny; czas wlewu można wydłużyć do 180 minut w celu opanowania objawów reakcji związanych z infuzją.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne echinokandyny Ostrożnie: - ograniczone doświadczenie u pacjentów z neutropenią - ryzyko reakcji anafilaktycznych - reakcje związane z infuzją (zaczerwienienie, uczucie ciepła, nudności, ucisk w klatce piersiowej) - podwyższenie aktywności enzymów wątrobowych oraz istotne klinicznie zaburzenia czynności wątroby u pacjentów z ciężkimi chorobami podstawowymi otrzymujących wiele innych leków - zwiększone ryzyko fototoksyczności – konieczna ochrona przed promieniowaniem UV w trakcie leczenia i przez 7 dni po ostatniej dawce

In vitro wykazuje stabilność metaboliczną i nie jest substratem białek transportowych BCRP, P-gp, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT1N ani OCTN2. Wobec tego przy jednoczesnym podawaniu z innymi produktami leczniczymi modyfikacja dawki rezafunginy jest bardzo mało prawdopodobnie potrzebna. Oceniano klinicznie potencjał interakcji z licznymi wzorcowymi substratami enzymów cytochromu P450 oraz białek transportowych; za bardzo mało prawdopodobną uznano potrzebę modyfikacji dawki substratów CYP2C8, CYP3A4, CYP1A2 i CYP2B6 oraz białek transportowych P-gp, BCRP, OATP, OCT1, OCT2, MATE1 i MATE2 podawanych jednocześnie z rezafunginą. W warunkach klinicznych oceniano również interakcje z innymi jednocześnie podawanymi lekami – za bardzo mało prawdopodobną uznano potrzebę modyfikacji dawki takrolimusu, cyklosporyny, ibrutynibu, mykofenolanu mofetylu lub wenetoklaksu przy jednoczesnym stosowaniu.

Bardzo często: hipokaliemia, gorączka, anemia oraz biegunka. Często: hipomagnezemia, hipofosfatemia; niedociśnienie; świszczący oddech; wymioty, nudności, ból w jamie brzusznej, zaparcia; rumień, wysypka. Ponadto często zaburzenia laboratoryjne: zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej we krwi, zwiększona aktywność enzymów wątrobowych, zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zwiększone stężenie bilirubiny we krwi. Często również reakcje związane z infuzją. Częstość nieznana: hiperfosfatemia, hiponatremia; fototoksyczność; drżenie mięśni; zwiększona liczba eozynofili; a także pokrzywka oraz reakcja anafilaktyczna. Reakcje związane z infuzją mają charakter przemijający i mogą objawiać się zaczerwienieniem, uczuciem ciepła, nudnościami i uciskiem w klatce piersiowej.

Ciąża: brak danych klinicznych u kobiet ciężarnych. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono szkodliwego wpływu na reprodukcję ani rozwój płodu. U zwierząt wykazano przenikanie przez barierę łożyskową. Potencjalne zagrożenie dla człowieka pozostaje nieznane. Nie zaleca się stosowania u kobiet ciężarnych ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji, o ile korzyść z leczenia nie przeważa nad możliwym ryzykiem dla płodu. Laktacja: brak danych u kobiet karmiących. Nie wiadomo, czy rezafungina lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego; przenikanie do mleka obserwowano u szczurów. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Wymaga decyzji o przerwaniu karmienia piersią albo o przerwaniu/wstrzymaniu leczenia, z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki. Płodność: brak danych u ludzi. W badaniach na szczurach nie stwierdzono wpływu na płodność samic ani na zdolności rozrodcze samców, mimo odwracalnego wpływu na jądra u samców.

Nie wpływa lub wywiera nieistotny klinicznie wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Długi okres półtrwania umożliwia podawanie raz na tydzień; stan stacjonarny osiągany po pierwszej dawce nasycającej (dwukrotność cotygodniowej dawki podtrzymującej). Dystrybucja: szybka, objętość dystrybucji zbliżona do zawartości wody w organizmie (~40 l). Silne wiązanie z białkami osocza (>97%). Metabolizm: in vitro stabilna po inkubacji z mikrosomami wątrobowymi i jelitowymi oraz hepatocytami. Główną krążącą cząstką jest niezmieniona rezafungina – jej AUC w osoczu ok. 77% całkowitego AUC węgla radioaktywnego; poszczególne metabolity <10% każdy. Eliminacja: całkowity klirens mały (~0,2 l/h) niezależnie od dawki; końcowy okres półtrwania 127–146 h. Wydalanie z moczem w postaci niezmienionej <1% dawki – niewielki udział klirensu nerkowego. Ok. 74% dawki radioaktywnej odzyskiwane z kałem (głównie w postaci niezmienionej), 26% z moczem (głównie metabolity) – główną drogą eliminacji niezmienionej rezafunginy jest wydalanie z kałem. Liniowość: farmakokinetyka liniowa w zakresie dawek 50–1400 mg; Tmax pod koniec infuzji, AUC rośnie proporcjonalnie do dawki. Zaburzenia czynności wątroby: średnia ekspozycja zmniejszona o ok. 30% przy umiarkowanych (klasa B Childa-Pugha) i ciężkich (klasa C Childa-Pugha) zaburzeniach względem osób z prawidłową czynnością wątroby; ekspozycja podobna w obu grupach i nie zmienia się wraz z rosnącym stopniem upośledzenia. Zaburzenia czynności wątroby nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę. Zaburzenia czynności nerek: klirens kreatyniny nie jest istotną współzmienną farmakokinetyki. Osoby w podeszłym wieku: wiek nie jest istotną współzmienną farmakokinetyki. Masa ciała: pole powierzchni ciała jest istotną współzmienną; u osób otyłych (BMI ≥30) ekspozycja zmniejszona, lecz bez znaczenia klinicznego. Płeć i pochodzenie etniczne: nieistotne współzmienne farmakokinetyki.