Rilmenidyna

Lek hipotensyjny działający ośrodkowo, z grupy agonistów receptora imidazolinowego; kod ATC C02AC06. Pochodna oksazoliny. Selektywnie pobudza receptory imidazolinowe (I1) w ośrodkach wazomotorycznych rdzenia przedłużonego oraz obwodowo (nerki), zmniejszając wzmożoną aktywność układu współczulnego. Wykazuje większą selektywność wobec receptorów imidazolinowych (I1) niż wobec mózgowych receptorów alfa-2-adrenergicznych, co odróżnia ją od agonistów receptorów alfa-2. Działanie farmakodynamiczne: zależny od dawki efekt hipotensyjny wykazano u szczurów z wrodzonym nadciśnieniem tętniczym. Działanie to nie jest związane z efektem neurofarmakologicznym typowym dla alfa-2-agonistów; działanie sedatywne obserwowano dopiero po dużych dawkach, było jednak mniej nasilone niż w przypadku alfa-2-agonistów. Brak działania neurofarmakologicznego przy zachowanym efekcie hipotensyjnym potwierdzono u ludzi. Działanie hipotensyjne zależne od dawki, obejmujące ciśnienie skurczowe i rozkurczowe, w pozycji leżącej i stojącej. Efekt utrzymuje się przez całą dobę i podczas wysiłku, potwierdzony w badaniach długoterminowych, bez rozwoju tolerancji. Profil narządowy: w dawkach terapeutycznych nie wpływa na czynność mięśnia sercowego, nie powoduje retencji wody i sodu, nie zaburza równowagi metabolicznej. Utrzymuje działanie hipotensyjne przez 24 godziny po podaniu, ze zmniejszeniem całkowitego oporu obwodowego, bez wpływu na pojemność wyrzutową serca. Nie wpływa na kurczliwość mięśnia sercowego ani na procesy elektrofizjologiczne w sercu. Nie powoduje ortostatycznych spadków ciśnienia, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku; nie zaburza kompensacyjnego przyspieszenia czynności serca podczas wysiłku. Nie zaburza przepływu nerkowego, przesączania kłębuszkowego ani frakcji filtracyjnej i nie wpływa na czynność nerek. Nie wpływa na regulację węglowodanową u chorych na cukrzycę typu 1 i typu 2 ani na gospodarkę lipidową.

Nadciśnienie tętnicze pierwotne u dorosłych.

Podanie doustne. Dawka standardowa: 1 mg (1 tabletka) na dobę, w pojedynczej dawce rano. Przy braku normalizacji ciśnienia tętniczego po miesiącu leczenia dawkę można zwiększyć do 2 mg na dobę (1 tabletka rano i 1 tabletka wieczorem), bezpośrednio przed posiłkiem. Osoby w podeszłym wieku i chorzy na cukrzycę: z uwagi na dobrą tolerancję biologiczną i kliniczną możliwe stosowanie u osób w podeszłym wieku oraz u pacjentów z cukrzycą. Zaburzenia czynności nerek: przy klirensie kreatyniny powyżej 15 mL/min modyfikacja dawki nie jest konieczna. Dzieci i młodzież: nie zaleca się stosowania u dzieci i młodzieży ze względu na brak doświadczenia klinicznego. Czas i sposób odstawienia: leczenie długotrwałe; nie przerywać nagle; w razie konieczności odstawienia dawkę zmniejszać stopniowo.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężka depresja - ciężkie zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny < 15 mL/min) - jednoczesne stosowanie sultoprydu Ostrożnie: - choroby układu krążenia w wywiadzie (udar mózgu, zawał mięśnia sercowego) – leczenie pod stałą kontrolą lekarską - bradykardia lub czynniki ryzyka bradykardii, w tym podeszły wiek, zespół chorego węzła zatokowego, blok przedsionkowo-komorowy, wcześniej ujawniona niewydolność serca - podeszły wiek – zwiększone ryzyko upadków z powodu niedociśnienia ortostatycznego - spożywanie alkoholu w trakcie leczenia - skojarzenie z beta-adrenolitykami stosowanymi w niewydolności serca (bisoprolol, karwedylol, metoprolol) - skojarzenie z inhibitorami MAO - skojarzenie z oksybatem sodu - nagłe przerwanie leczenia – dawkę należy zmniejszać stopniowo

Skojarzenia przeciwwskazane: sultopryd – zwiększone ryzyko komorowych zaburzeń rytmu, zwłaszcza torsade de pointes. Skojarzenia niezalecane: alkohol nasila działanie sedacyjne rylmenidyny; zaburzenie czujności niekorzystnie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Beta-adrenolityki stosowane w niewydolności serca (bisoprolol, karwedylol, metoprolol) – ośrodkowe zmniejszenie napięcia współczulnego i rozszerzenie naczyń przez leki hipotensyjne działające ośrodkowo może być szkodliwe u pacjentów z niewydolnością serca leczonych beta-adrenolitykiem i lekami rozszerzającymi naczynia. Inhibitory MAO – możliwe częściowe antagonizowanie działania przeciwnadciśnieniowego rylmenidyny. Skojarzenia wymagające szczególnej uwagi: baklofen – nasilenie działania przeciwnadciśnieniowego; wskazane monitorowanie ciśnienia i ew. dostosowanie dawki leku hipotensyjnego. Beta-adrenolityki – ryzyko wyraźnego wzrostu ciśnienia tętniczego przy nagłym odstawieniu ośrodkowo działającego leku hipotensyjnego; unikać nagłego odstawienia, prowadzić obserwację kliniczną. Leki wydłużające odstęp QT/wywołujące torsade de pointes (poza sultoprydem): leki przeciwarytmiczne klasy Ia (chinidyna, hydrochinidyna, dyzopiramid), klasy III (amiodaron, dofetylid, ibutylid, sotalol); neuroleptyki – fenotiazyny (chlorpromazyna, lewomepromazyna, tiorydazyna), benzamidy (amisulpryd, sulpiryd, tiapryd), butyrofenony (droperydol, haloperydol), pimozyd; a także beprydyl, cyzapryd, difemanil, erytromycyna i.v., halofantryna, mizolastyna, moksyfloksacyna, pentamidyna, spiramycyna i.v., winkamina i.v. – zwiększone ryzyko arytmii komorowych, zwłaszcza torsade de pointes; zalecane monitorowanie kliniczne i EKG. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne – możliwe częściowe antagonizowanie działania przeciwnadciśnieniowego rylmenidyny. Inne leki przeciwnadciśnieniowe – nasilenie działania hipotensyjnego, zwiększone ryzyko niedociśnienia ortostatycznego. Skojarzenia do rozważenia: alfa-adrenolityki – nasilenie działania hipotensyjnego i ryzyka niedociśnienia ortostatycznego. Amifostyna – nasilenie działania przeciwnadciśnieniowego. Kortykosteroidy i tetrakozaktyd podawane ogólnie (poza hydrokortyzonem w terapii zastępczej w chorobie Addisona) – osłabienie działania hipotensyjnego wskutek zatrzymania wody i sodu. Neuroleptyki oraz leki przeciwdepresyjne typu imipraminy – nasilenie działania przeciwnadciśnieniowego i ryzyka niedociśnienia ortostatycznego (działanie kumulacyjne). Inne leki hamujące OUN: pochodne morfiny (przeciwbólowe, przeciwkaszlowe, leki substytucyjnej terapii opioidowej, np. buprenorfina, metadon), benzodiazepiny, anksjolityki niebenzodiazepinowe, leki nasenne, neuroleptyki, sedatywne antagonisty receptora H1, sedatywne leki przeciwdepresyjne (amitryptylina, doksepina, mianseryna, mirtazapina, trimipramina), inne ośrodkowo działające leki hipotensyjne, baklofen, talidomid, pizotifen, indoramina – nasilenie hamującego wpływu na OUN. Oksybat sodu – nasilenie depresji ośrodkowego układu nerwowego; osłabiona czujność zagraża bezpieczeństwu prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Ogólnie dobrze tolerowana – po dawce 1 mg na dobę częstość działań niepożądanych porównywalna z placebo; przy dawce 2 mg raz na dobę znacząco rzadsze niż po klonidynie lub alfa-metylodopie. Często: lęk; depresja; bezsenność; senność; ból głowy; zawroty głowy; palpitacje; uczucie zimna w kończynach; uderzenia gorąca; niedociśnienie ortostatyczne; ból w górnej części brzucha; suchość błony śluzowej jamy ustnej; biegunka; zaparcia; świąd; wysypka; skurcze mięśni; zaburzenie czynności seksualnych; astenia; zmęczenie; obrzęk. Niezbyt często: nudności. Rzadko: duszności. Częstość nieznana: bradykardia.

Ciąża: brak lub ograniczone dane dotyczące mniej niż 300 ciąż. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośrednie ani pośrednie szkodliwe działanie w zakresie toksyczności reprodukcyjnej. Mimo to w celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania w okresie ciąży. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy rylmenidyna/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie danych farmakodynamicznych/toksykologicznych u zwierząt stwierdzono przenikanie rylmenidyny/metabolitów do mleka. Nie można wykluczyć ryzyka dla karmionych piersią noworodków lub niemowląt. Nie należy stosować podczas karmienia piersią. Płodność: badania nad rozrodczością u szczurów nie wykazały wpływu rylmenidyny na płodność.

Nie przeprowadzono swoistych badań nad wpływem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Z uwagi na częste występowanie senności możliwe jest zaburzenie zdolności prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Wchłanianie szybkie i całkowite; maksymalne stężenie w surowicy 3,5 ng/mL po 1,5–2 h od pojedynczej dawki 1 mg; dostępność biologiczna 100%, bez efektu pierwszego przejścia; posiłek nie wpływa na biodostępność. Wiązanie z białkami <10%; objętość dystrybucji 5 l/kg. Metabolizm nieznaczny: rylmenidyna tylko w niewielkim stopniu podlega metabolizmowi; śladowe ilości metabolitów w moczu – produkty hydrolizy lub utleniania pierścienia oksazolinowego. Metabolity bez działania agonistycznego na receptory alfa-2 adrenergiczne. Eliminacja głównie nerkowa: 65% dawki wydalane w postaci niezmienionej z moczem; klirens nerkowy stanowi 2/3 klirensu całkowitego. Okres półtrwania w fazie eliminacji 8 h, niezależnie od dawki i wielokrotności podania. Działanie przeciwnadciśnieniowe utrzymuje się 24 h po ostatniej dawce 1 mg/dobę. Stan stacjonarny po ok. 3 dobach. Przy leczeniu trwającym 2 lata stężenie w osoczu pozostaje stałe. Populacje szczególne: Podeszły wiek: okres półtrwania u pacjentów >70 lat wynosi 12 h (wg innych danych ok. 13 ± 1 h). Niewydolność wątroby: okres półtrwania 11 h (wg innych danych 12 ± 1 h). Niewydolność nerek: eliminacja zmniejszona proporcjonalnie do nasilenia zaburzeń czynności nerek. W ciężkich zaburzeniach czynności nerek (klirens kreatyniny <15 ml/min) okres półtrwania ok. 35 h.