Rimegepant

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwbólowe, antagoniści peptydu związanego z genem kalcytoniny (CGRP), kod ATC: N02CD06. Rimegepant wiąże się selektywnie z wysokim powinowactwem z ludzkim receptorem peptydu związanego z genem kalcytoniny (CGRP) i wykazuje wobec niego działanie antagonistyczne. Zależność między aktywnością farmakodynamiczną a mechanizmem, za pośrednictwem którego rimegepant wywiera swoje działanie kliniczne, nie jest znana.

Doraźne leczenie napadu migreny z aurą lub bez aury u dorosłych; profilaktyka migreny epizodycznej u dorosłych z co najmniej 4 napadami migrenowymi w miesiącu.

Podanie doustne. Liofilizat umieszcza się na języku lub pod językiem, gdzie ulega rozpuszczeniu w jamie ustnej, bez konieczności popijania płynem. Można przyjmować podczas posiłku lub niezależnie od posiłków. Doraźne leczenie migreny: 75 mg raz na dobę, w razie potrzeby. Profilaktyka migreny: 75 mg co drugi dzień. Maksymalna dawka dobowa 75 mg. Jednoczesne stosowanie z innymi lekami: przy równoczesnym podawaniu z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 lub silnymi inhibitorami P-gp należy unikać kolejnej dawki w ciągu 48 godzin. Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat): dane ograniczone, lecz modyfikacja dawki nie jest konieczna, gdyż wiek nie wpływa na parametry farmakokinetyczne. Zaburzenia czynności nerek: nie ma konieczności dostosowywania dawki w łagodnych, umiarkowanych ani ciężkich zaburzeniach czynności nerek. Ostrożnie przy częstym stosowaniu w ciężkich zaburzeniach czynności nerek. Nie oceniano w schyłkowej niewydolności nerek ani u dializowanych; nie należy stosować w schyłkowej niewydolności nerek.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na rimegepant Ostrożnie: - ciężkie zaburzenia czynności wątroby - schyłkowa niewydolność nerek (CrCl <15 ml/min) - jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 - jednoczesne stosowanie silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A4 - ryzyko reakcji nadwrażliwości, w tym ciężkich, jak reakcja anafilaktyczna; mogą wystąpić nawet po kilku dniach od podania - ryzyko bólu głowy z nadużywania leków przy regularnym stosowaniu w leczeniu ostrego bólu głowy

Rimegepant jest metabolizowany przez CYP3A4 oraz stanowi substrat transporterów wypływu P-gp i BCRP, co warunkuje jego interakcje. Rimegepant jest substratem enzymu CYP3A4 oraz transporterów wypływu – glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP). Inhibitory CYP3A4: inhibitory enzymu CYP3A4 powodują zwiększenie stężenia rimegepantu w osoczu. Nie jest zalecane jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. klarytromycyną, itrakonazolem, rytonawirem). Itrakonazol powodował 4-krotny wzrost AUC i 1,5-krotny wzrost Cmax rimegepantu. Umiarkowane inhibitory CYP3A4 – np. diltiazem, erytromycyna, flukonazol – mogą zwiększać ekspozycję na rimegepant. Flukonazol powodował 1,8-krotny wzrost AUC bez istotnego wpływu na Cmax. Przy jednoczesnym stosowaniu z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. flukonazolem) należy unikać kolejnej dawki w ciągu 48 godzin. Induktory CYP3A4: induktory enzymu CYP3A4 powodują zmniejszenie stężenia rimegepantu w osoczu. Nie jest zalecane jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami CYP3A4 (np. fenobarbitalem, ryfampicyną, zielem dziurawca zwyczajnego) ani z umiarkowanymi induktorami (np. bozentanem, efawirenzem, modafinilem). Efekt indukcji może utrzymywać się do 2 tygodni po przerwaniu stosowania silnego lub umiarkowanego induktora. Ryfampicyna powodowała zmniejszenie AUC o 80% i Cmax o 64%, co może prowadzić do utraty skuteczności. Inhibitory P-gp i BCRP: inhibitory transporterów wypływu P-gp i BCRP mogą zwiększać stężenie rimegepantu w osoczu. Przy jednoczesnym stosowaniu z silnymi inhibitorami P-gp (np. cyklosporyną, werapamilem, chinidyną) należy unikać kolejnej dawki w ciągu 48 godzin. Cyklosporyna (silny inhibitor P-gp i BCRP) oraz chinidyna (selektywny inhibitor P-gp) zwiększały ekspozycję na rimegepant o podobnym nasileniu (wzrost AUC i Cmax o >50%, mniejszy niż dwukrotny).

Najczęstsze były nudności – w leczeniu doraźnym u 1,2%, a w profilaktyce migreny u 1,4% pacjentów; klasyfikowane jako często. Większość reakcji o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym. Zaburzenia układu immunologicznego: w leczeniu doraźnym niezbyt często reakcja anafilaktyczna oraz nadwrażliwość (w tym duszność i ciężka wysypka); w profilaktyce częstość tych reakcji nieznana. Nadwrażliwość, w tym duszność i ciężka wysypka, wystąpiła u mniej niż 1% leczonych pacjentów. Reakcje nadwrażliwości mogą wystąpić po kilku dniach od podania leku. Obserwowano późne ciężkie reakcje nadwrażliwości.

Dane kliniczne dotyczące stosowania w ciąży ograniczone. W badaniach na zwierzętach rimegepant nie powodował obumarcia zarodka, a przy istotnych klinicznie poziomach ekspozycji nie obserwowano działania teratogennego. Niepożądany wpływ na rozwój zarodka i płodu – zmniejszenie masy ciała płodu oraz zwiększona częstość zaburzeń budowy układu kostnego u szczurów – występował jedynie przy ekspozycjach toksycznych dla matki (przekraczających ok. 200-krotnie ekspozycję kliniczną). Z ostrożności zaleca się unikanie stosowania w ciąży. Laktacja: ograniczone – w jednoośrodkowym badaniu u 12 kobiet karmiących po pojedynczej dawce 75 mg stwierdzono w mleku minimalne stężenia rimegepantu. Szacowany względny odsetek dawki matczynej przenikający do niemowlęcia nie przekracza 1%. Brak danych o wpływie na produkcję mleka. Decyzja o stosowaniu wymaga rozważenia korzyści z karmienia piersią oraz klinicznej potrzeby leczenia u matki wobec możliwych działań niepożądanych u karmionego dziecka. Płodność: w badaniach na zwierzętach nie wykazano istotnego klinicznie wpływu na płodność samic i samców.

Nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie i biodostępność: po podaniu doustnym stężenie maksymalne osiągane po 1,5 godziny; bezwzględna dostępność biologiczna po podaniu doustnym ok. 64%. Wchłanianie większe niż proporcjonalne do dawki – większy od proporcjonalnego do dawki wzrost ekspozycji po pojedynczej dawce doustnej, prawdopodobnie związany z zależnym od dawki wzrostem dostępności biologicznej. Wpływ posiłku: pokarm opóźnia Tmax – po posiłku bogatym lub ubogim w tłuszcze osiągnięcie Tmax opóźnione o 1–1,5 godziny. Posiłek bogaty w tłuszcze zmniejsza Cmax o 41–53%, a AUC o 32–38%; posiłek ubogi w tłuszcze zmniejsza Cmax o 36%, a AUC o 28%. Bez znaczenia klinicznego – podawany niezależnie od posiłków. Dystrybucja: objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym 120 l; wiązanie z białkami osocza ok. 96%. Metabolizm: głównie metabolizowany przez CYP3A4, w mniejszym stopniu przez CYP2C9. Bez istotnych metabolitów – postać macierzysta stanowi ok. 77%, bez istotnych metabolitów (>10%) w osoczu. In vitro słaby inhibitor CYP3A4 z hamowaniem zależnym od czasu; nie hamuje CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ani UGT1A1 w stężeniach istotnych klinicznie; nie indukuje CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4 w stężeniach istotnych klinicznie. Transportery: substrat transporterów wypływu P-gp i BCRP; inhibitory P-gp i BCRP mogą zwiększać stężenie w osoczu. Nie jest substratem OATP1B1 ani OATP1B3. Nie hamuje P-gp, BCRP, OAT1 ani MATE2-K w stężeniach istotnych klinicznie; słaby inhibitor OATP1B1 i OAT3; inhibitor OATP1B3, OCT2 i MATE1. Bez istotnego wpływu na substrat MATE1 – jednoczesne podanie z metforminą nie wpływało istotnie klinicznie na jej farmakokinetykę ani na wykorzystanie glukozy. Eliminacja: okres półtrwania w fazie eliminacji u osób zdrowych ok. 11 godzin. Po podaniu doustnym znakowanego [14C] 78% radioaktywności odzyskano w kale, a 24% w moczu; postać niezmieniona to główny składnik wydalany z kałem (42%) i moczem (51%). Populacje szczególne: brak istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki w zależności od wieku, płci, rasy/pochodzenia etnicznego, masy ciała, statusu migreny i genotypu CYP2C9. Zaburzenia czynności nerek: w zaburzeniach łagodnych (CrCl 60–89 ml/min), umiarkowanych (CrCl 30–59 ml/min) i ciężkich (CrCl 15–29 ml/min) po dawce 75 mg zwiększenie całkowitej ekspozycji nieprzekraczające 50%; AUC frakcji niezwiązanej 2,57-krotnie wyższe w ciężkich zaburzeniach czynności nerek. Nie oceniano w schyłkowej niewydolności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: w ciężkich zaburzeniach (klasa C wg Childa-Pugha) AUC frakcji niezwiązanej po dawce 75 mg 3,89-krotnie wyższe; brak istotnych klinicznie różnic ekspozycji w zaburzeniach łagodnych (klasa A) i umiarkowanych (klasa B).