Ripretynib

Inhibitor kinazy tyrozynowej. Hamuje receptor KIT o aktywności kinazy tyrozynowej oraz kinazę PDGFRA – postać dziką oraz mutacje pierwotne i wtórne. In vitro hamuje również inne kinazy: PDGFRB, TIE2, VEGFR2 i BRAF.

Zaawansowany nowotwór podścieliskowy przewodu pokarmowego (GIST) u dorosłych po wcześniejszym leczeniu trzema lub więcej inhibitorami kinazy, w tym imatynibem.

Podanie doustne. Zalecana dawka to 150 mg ripretynibu raz na dobę, przyjmowana codziennie o tej samej porze, w czasie posiłku lub niezależnie od posiłków. Tabletki połyka się w całości, bez żucia, dzielenia lub rozkruszania. Pominięta dawka: przy schemacie raz na dobę, jeśli od zwykłej pory upłynęło mniej niż 8 godzin, dawkę przyjmuje się możliwie najszybciej, a kolejną o zwykłej porze; po upływie ponad 8 godzin dawkę pomija się i wznawia schemat następnego dnia. Po wymiotach nie przyjmuje się dawki zastępczej – schemat wznawia się następnego dnia o zwykłej porze. Czas leczenia: kontynuacja dopóki obserwuje się korzyści lub do wystąpienia nieakceptowanej toksyczności. Modyfikacja dawki: w zależności od bezpieczeństwa i tolerancji możliwe są przerwy w podawaniu lub redukcja; przy działaniach niepożądanych zaleca się zmniejszenie dawki do 100 mg raz na dobę. Przy nietolerancji dawki 100 mg raz na dobę leczenie należy definitywnie przerwać. Modyfikacje wg zdarzeń niepożądanych (klasyfikacja nasilenia NCI CTCAE): zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej stopnia 2 – wstrzymanie do zmniejszenia nasilenia ≤1 lub poziomu wyjściowego; przy powrocie do normy w ciągu 7 dni wznowienie tą samą dawką, w przeciwnym razie dawką zmniejszoną; przy nawrocie wznowienie dawką zmniejszoną. Przy stopniu 3 – wstrzymanie (maksymalnie na 28 dni), następnie wznowienie dawką zmniejszoną. Nadciśnienie tętnicze stopnia 3 z objawami – wstrzymanie do ustąpienia objawów i uzyskania kontroli ciśnienia; przy wyrównaniu do stopnia ≤1 lub wartości wyjściowej wznowienie tą samą dawką, w przeciwnym razie dawką zmniejszoną; przy nawrocie wznowienie dawką zmniejszoną. Nadciśnienie stopnia 4 – definitywne przerwanie leczenia. Zaburzenia czynności skurczowej lewej komory serca stopnia 3 lub 4 – definitywne przerwanie leczenia. Ból stawów lub mięśni stopnia 2 – wstrzymanie do zmniejszenia nasilenia ≤1 lub poziomu wyjściowego; przy powrocie do normy w ciągu 7 dni wznowienie tą samą dawką, w przeciwnym razie dawką zmniejszoną; przy nawrocie wznowienie dawką zmniejszoną. Przy stopniu 3 – wstrzymanie na co najmniej 7 dni (maksymalnie na 28 dni), następnie wznowienie dawką zmniejszoną. Inne działania niepożądane stopnia 3 lub 4 – wstrzymanie do zmniejszenia nasilenia ≤1 lub poziomu wyjściowego (maksymalnie na 28 dni), następnie wznowienie dawką zmniejszoną, w przeciwnym razie definitywne przerwanie; przy nawrocie stopnia 3 lub 4 definitywne przerwanie. Jednoczesne induktory CYP3A: należy unikać silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A; jeśli konieczne, można zwiększyć częstość dawkowania w okresie ich stosowania – przy silnych induktorach z 150 mg raz na dobę do 150 mg dwa razy na dobę. Przy schemacie dwa razy na dobę pominiętą dawkę przyjmuje się możliwie najszybciej, jeśli od zwykłej pory upłynęło mniej niż 4 godziny; po ponad 4 godzinach dawkę pomija się i wznawia zwykły schemat. Szczególne grupy: w łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek nie zaleca się modyfikacji dawki. U pacjentów w podeszłym wieku modyfikacja nie jest wymagana; bezpieczeństwa i skuteczności u dzieci poniżej 18 lat nie określono – dane nie są dostępne.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, wymagający zależnie od nasilenia wstrzymania leczenia i wznowienia w tej samej lub zmniejszonej dawce - nadciśnienie tętnicze niekontrolowane przed rozpoczęciem leczenia - niewydolność serca, z oceną frakcji wyrzutowej przed leczeniem i w jego trakcie - zaburzenia czynności skurczowej lewej komory stopnia 3 lub 4, wymagające definitywnego przerwania leczenia - wyjściowa frakcja wyrzutowa lewej komory poniżej 50%, u których nie oceniano bezpieczeństwa - rak płaskonabłonkowy skóry i czerniak, z oceną dermatologiczną przed leczeniem i rutynowo w jego trakcie - ryzyko zaburzeń gojenia się ran - okres okołooperacyjny, z wstrzymaniem leczenia co najmniej 3 dni przed i po drobnym zabiegu oraz co najmniej 5 dni przed i po poważnym zabiegu chirurgicznym - ciąża, ze względu na szkodliwy wpływ na płód wykazany w badaniach na zwierzętach - skłonność do reakcji fototoksycznych i ekspozycja na promieniowanie ultrafioletowe - jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A i glikoproteiny P - jednoczesne, długotrwałe stosowanie silnych lub umiarkowanych induktorów CYP3A - dziedziczna nietolerancja galaktozy, brak laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy i galaktozy

Substancja i jej czynny metabolit DP-5439 są usuwane głównie przez CYP3A4/5 oraz są substratami P-gp i białka oporności lekowej raka piersi (BCRP). Silne inhibitory CYP3A/P-gp: łączne podanie z itrakonazolem zwiększa Cmax ripretynibu o 36% i AUC0-∞ o 99%; Cmax DP-5439 bez zmian, a jego AUC0-∞ wzrasta o 99%. Wymagana ostrożność i monitorowanie przy stosowaniu silnych inhibitorów CYP3A/P-gp – ketokonazol, erytromycyna, klarytromycyna, itrakonazol, rytonawir, pozakonazol, worykonazol. Odradza się spożywanie soku grejpfrutowego. Ostrożność dotyczy też inhibitorów BCRP – cyklosporyny A, eltrombopagu – ze względu na możliwość zwiększenia stężenia ripretynibu lub DP-5439 w osoczu. Induktory CYP3A: z ryfampicyną (silnym induktorem) Cmax ripretynibu spada o 18%, a AUC0-∞ o 61%; AUC0-∞ DP-5439 maleje o 57%, a Cmax rośnie o 37%. Należy unikać skojarzeń z silnymi induktorami CYP3A – karbamazepiną, fenytoiną, ryfampicyną, fenobarbitalem, zielem dziurawca zwyczajnego – oraz z umiarkowanymi induktorami CYP3A, tj. efawirenzem i etrawiryną. W razie konieczności takiego skojarzenia można zwiększyć częstość dawkowania; przy silnych induktorach dawkę można zwiększyć ze 150 mg raz na dobę do 150 mg dwa razy na dobę. Leki hamujące wydzielanie kwasu żołądkowego: nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic ekspozycji na ripretynib i DP-5439 przy jednoczesnym podaniu pantoprazolu (inhibitora pompy protonowej). Wpływ na inne leki. Ripretynib jest słabym inhibitorem CYP2C8; z repaglinidem (wrażliwym substratem CYP2C8) AUC0-∞ repaglinidu wzrasta o 26%. Cmax repaglinidu bez zmian, dlatego dostosowanie dawki nie jest wymagane. Efekt końcowy hamowania CYP3A4 w jelicie i ogólnoustrojowej indukcji CYP3A4 in vivo nie jest znany; zalecana ostrożność z wrażliwymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (cyklosporyną, takrolimusem) lub metabolizowanymi głównie w jelicie (midazolamem). W warunkach in vitro ripretynib i DP-5439 indukują CYP2B6, przez co skojarzenie z substratami CYP2B6 o wąskim indeksie terapeutycznym (efawirenzem) może prowadzić do utraty ich skuteczności. Zmniejszają też aktywność CYP1A2 w warunkach in vitro, dlatego z substratami CYP1A2 o wąskim indeksie terapeutycznym (tyzanidyną) może dojść do wzrostu ich stężeń – zalecane monitorowanie. Substraty UGT1A: ripretynib jest inhibitorem UGT1A1, UGT1A3, UGT1A4, UGT1A7 i UGT1A8, dlatego przy skojarzeniu z substratami UGT1A (biktegrawir, kabotegrawir, dolutegrawir, raltegrawir, lamotrygina) możliwa zwiększona ekspozycja na te substraty. Transportery. Ripretynib jest inhibitorem P-gp i BCRP. DP-5439 jest inhibitorem BCRP oraz białka ekstruzji wielolekowej i toksyn MATE-1. Ostrożność z substratami P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym – digoksyną, eteksylanem dabigatranu – z uwagi na możliwy wzrost ich stężenia w osoczu. Podobnie z substratami BCRP (rozuwastatyną, sulfasalazyną, irynotekanem) oraz MATE-1 (metforminą), gdyż skojarzenie może zwiększać ekspozycję na te substraty. Antykoncepcja hormonalna: nie wiadomo, czy ripretynib zmniejsza skuteczność ogólnoustrojowych hormonalnych środków antykoncepcyjnych, dlatego kobiety je stosujące powinny dodatkowo używać metody barierowej.

Najczęściej (≥25%): zmęczenie, łysienie, nudności, bóle mięśni, zaparcia, biegunka, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (PPES), zmniejszenie masy ciała, wymioty. Bardzo często: rogowacenie łojotokowe; hipofosfatemia; ból głowy; nadciśnienie tętnicze; duszność, kaszel; nudności, zaparcia, biegunka, wymioty; łysienie, PPES, suchość skóry, świąd; ból mięśni, skurcze mięśni, ból stawów, ból kręgosłupa, ból kończyny; zmęczenie, obrzęk obwodowy; zmniejszenie masy ciała, wzrost aktywności lipazy, wzrost stężenia bilirubiny we krwi. Często: znamię melanocytowe, brodawczak skóry, rak płaskonabłonkowy skóry, włóknisty mięsak histiocytarny; niedoczynność tarczycy; depresja; obwodowa neuropatia czuciowa; niewydolność serca, tachykardia; zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, ból w nadbrzuszu; hiperkeratoza, wysypka grudkowo-plamista, uogólniony świąd, trądzikopodobne zapalenie skóry; osłabienie mięśni, bóle mięśniowo-szkieletowe klatki piersiowej; zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej. Niezbyt często: czerniak złośliwy. Zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej (PPES): wszystkie zdarzenia o nasileniu łagodnym lub umiarkowanym (58% stopnia 1 i 42% stopnia 2); w zbiorczej populacji do analizy bezpieczeństwa u 29,8% pacjentów, w tym stopnia 3 u 0,5%. Mediana czasu do wystąpienia pierwszego zdarzenia 8,1 tygodnia, mediana czasu trwania 24,3 tygodnia. Nadciśnienie tętnicze: w zbiorczej populacji do analizy bezpieczeństwa u 19,4% pacjentów, w tym stopnia 3 u 6,9%. Niewydolność serca: u 1,5% pacjentów, w tym stopnia 3 u 1,0%; zmniejszenie frakcji wyrzutowej lewej komory serca stopnia 3 u 2,0% pacjentów z wykonanym badaniem echokardiograficznym. Rak płaskonabłonkowy skóry (CuSCC): u 8,7% pacjentów, w tym stopnia 3 u 0,5%.

Brak danych o stosowaniu u kobiet w ciąży; z mechanizmu działania wynika podejrzenie szkodliwego wpływu na płód, a badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Przeciwwskazany w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podania. Kobiety w wieku rozrodczym oraz mężczyzn, których partnerki są w wieku rozrodczym, należy poinformować o możliwym szkodliwym wpływie na płód i konieczności skutecznej antykoncepcji w trakcie leczenia oraz przez co najmniej 1 tydzień po ostatniej dawce. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia wykluczyć ciążę. Nie badano wpływu na steroidowe środki antykoncepcyjne; przy antykoncepcji steroidowej o działaniu ogólnoustrojowym dodać metodę barierową. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy substancja lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego, a zagrożenia dla karmionego dziecka nie można wykluczyć. Karmienie piersią przerwać na czas leczenia i przez co najmniej 1 tydzień po ostatniej dawce. Płodność: brak danych u ludzi; badania na zwierzętach wskazują na możliwe zmniejszenie płodności u osobników płci męskiej i żeńskiej.

Bez wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano zmęczenie, które może zaburzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Wchłanianie: po doustnym podaniu pojedynczej dawki 150 mg maksymalne stężenie w osoczu osiągane po ok. 4 h (mediana). Posiłek wysokotłuszczowy zwiększa AUC i Cmax ripretynibu odpowiednio o 30% i 22%, a metabolitu DP-5439 o 47% i 66%. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza ≥99% zarówno dla ripretynibu, jak i aktywnego metabolitu DP-5439. Pozorna objętość dystrybucji ok. 302 l (ripretynib) i 491 l (DP-5439). Metabolizm: główny enzym metabolizujący ripretynib i DP-5439 to CYP3A4/5; dodatkowo uczestniczą CYP2C8 i CYP2D6. Aktywny metabolit: DP-5439. Eliminacja: okres półtrwania ok. 12,6 h (ripretynib) i 15,6 h (DP-5439). Eliminacja nie zachodzi głównie przez nerki – z moczem wydalane 0,02% (ripretynib) i 0,1% (DP-5439), a z kałem 34% (ripretynib) i 6% (DP-5439). Stan równowagi osiągany w ciągu 14 dni. Populacje szczególne: brak istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki zależnych od wieku (19–87 lat), płci, rasy, masy ciała (39–138 kg) oraz rodzaju nowotworu. Zaburzenia czynności nerek: u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami (CLcr 30–89 ml/min wg Cockcrofta-Gaulta) brak istotnych różnic ekspozycji względem czynności prawidłowej – modyfikacja dawki niezalecana. Dane dotyczące ciężkich zaburzeń (CLcr 15–29 ml/min) są ograniczone i nie można ustalić zaleceń dawkowania. Zaburzenia czynności wątroby: przy łagodnych zaburzeniach brak wpływu na farmakokinetykę ripretynibu i DP-5439. Przy umiarkowanych zaburzeniach AUC ripretynibu wyższe o ok. 99% (Cmax niezmienione), a łączne AUC ripretynibu i DP-5439 wyższe o ok. 51%. Przy ciężkich zaburzeniach AUC ripretynibu wyższe o ok. 163%, Cmax niższe o ok. 24%, łączne AUC wyższe o ok. 37%; wzrost ekspozycji prawdopodobnie bez znaczenia klinicznego wg znanego profilu bezpieczeństwa. Modyfikacja dawki niezalecana w łagodnych (Child-Pugh A), umiarkowanych (Child-Pugh B) i ciężkich (Child-Pugh C) zaburzeniach czynności wątroby.