Rukaparyb

Grupa: inne leki przeciwnowotworowe; kod ATC L01XK03. Inhibitor polimeraz poli(ADP-rybozy) (PARP), w tym PARP-1, PARP-2 i PARP-3 – enzymów uczestniczących w naprawie DNA. In vitro toksyczność wiąże się z hamowaniem aktywności enzymatycznej PARP i unieruchomieniem kompleksów PARP-DNA, co prowadzi do nasilenia uszkodzeń DNA, apoptozy i śmierci komórki. Syntetyczna letalność: aktywność przeciwnowotworowa in vitro i in vivo w liniach komórkowych z mutacją BRCA wynika z mechanizmu syntetycznej letalności, w którym do śmierci komórki konieczna jest utrata dwóch szlaków naprawy DNA. Zwiększoną cytotoksyczność i aktywność przeciwnowotworową obserwowano w liniach komórkowych z niedoborem genów BRCA1/2 oraz innych genów naprawy DNA. Na mysich modelach nowotworów ludzkich (ksenoprzeszczepy) z niedoborem i bez niedoboru BRCA wykazano hamowanie wzrostu guzów.

Monoterapia dorosłych kobiet – leczenie podtrzymujące. Leczenie podtrzymujące zaawansowanego (FIGO III i IV), o wysokim stopniu złośliwości nabłonkowego nowotworu złośliwego jajnika, jajowodu lub pierwotnego nowotworu otrzewnej, z odpowiedzią całkowitą lub częściową po chemioterapii opartej na pochodnych platyny. Leczenie podtrzymujące platynowrażliwego, nawrotowego, o wysokim stopniu złośliwości nabłonkowego nowotworu złośliwego jajnika, jajowodu lub pierwotnego nowotworu otrzewnej, z odpowiedzią całkowitą lub częściową na chemioterapię opartą na pochodnych platyny.

Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz doświadczony w stosowaniu przeciwnowotworowych produktów leczniczych. Podanie doustne, niezależnie od posiłku. Zalecana dawka wynosi 600 mg dwa razy na dobę, co daje całkowitą dawkę dobową 1 200 mg. Zaleca się ok. 12 h przerwy między dawkami. Leczenie podtrzymujące: rozpoczęcie nie później niż 8 tygodni od zakończenia chemioterapii opartej na pochodnych platyny. Czas trwania: w leczeniu podtrzymującym pierwszego rzutu zaawansowanego nowotworu jajnika – kontynuacja do progresji choroby, niedopuszczalnych działań toksycznych lub zakończenia dwuletniego okresu leczenia. W leczeniu podtrzymującym platynowrażliwego nawrotowego nowotworu jajnika – kontynuacja do progresji choroby lub niedopuszczalnych działań toksycznych. Wymioty i dawki pominięte: po wymiotach nie należy przyjmować dawki ponownie, tylko przyjąć kolejną zaplanowaną dawkę; po pominięciu dawki wznowienie od kolejnej zaplanowanej dawki. Modyfikacja dawki: działania niepożądane opanowuje się przerwaniem leczenia i (lub) redukcją dawki przy nasileniu umiarkowanym do silnego (stopień 3. lub 4. wg CTCAE), takich jak neutropenia, niedokrwistość i małopłytkowość. Inne niehematologiczne działania niepożądane o nasileniu umiarkowanym do silnego, np. nudności i wymioty, można opanować przerwaniem leczenia i (lub) redukcją dawki, jeśli nie są kontrolowane leczeniem objawowym. Schemat redukcji dawki: dawka początkowa 600 mg dwa razy na dobę; pierwsze zmniejszenie do 500 mg dwa razy na dobę; drugie do 400 mg dwa razy na dobę; trzecie do 300 mg dwa razy na dobę. Zwiększenie aktywności aminotransferaz: we wczesnej fazie leczenia występuje zwiększenie aktywności AspAT i (lub) AlAT, zwykle przemijające. Zwiększenie stopnia 1. do 3. można opanować bez zmiany dawki lub przez modyfikację leczenia (przerwanie i (lub) redukcja), a reakcje stopnia 4. wymagają modyfikacji leczenia. Przy stopniu 3. bez innych objawów niewydolności wątroby – kontrola parametrów czynności wątroby co tydzień do zmniejszenia nasilenia do stopnia ≤2.; przerwanie, jeśli w ciągu 2 tygodni nasilenie nie obniży się do stopnia ≤2., a następnie wznowienie w tej samej lub zmniejszonej dawce. Przy stopniu 4. – przerwanie do powrotu parametrów czynności wątroby do stopnia ≤2., następnie wznowienie w zmniejszonej dawce i kontrola co tydzień przez 3 tygodnie. Podeszły wiek: nie zaleca się dostosowania dawki początkowej u pacjentek ≥65 lat. Nieliczne dane kliniczne dotyczące pacjentek w wieku od 75 lat. Zaburzenia czynności wątroby: przy łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej. Przy umiarkowanych zaburzeniach – ścisła obserwacja czynności wątroby i działań niepożądanych. Przy ciężkich zaburzeniach (bilirubina całkowita > 3-krotność GGN) brak danych, stosowanie nie jest zalecane. Zaburzenia czynności nerek: przy łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach (CLcr poniżej 30 ml/min) nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej. Przy ciężkich zaburzeniach nie jest zalecany z powodu braku danych i może być stosowany tylko, jeśli potencjalne korzyści przewyższają ryzyko. Przy umiarkowanych lub ciężkich zaburzeniach – uważne monitorowanie czynności nerek i działań niepożądanych. Dzieci i młodzież: nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności poniżej 18 lat, brak dostępnych danych.

Bezwzględne przeciwwskazania: - karmienie piersią Ostrożnie: - ryzyko mielosupresji (niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość), zwykle ujawniającej się po 8–10 tygodniach leczenia - zaleca się kontrolę morfologii krwi przed leczeniem i następnie co miesiąc, a rozpoczęcie leczenia dopiero po ustąpieniu hematologicznej toksyczności po wcześniejszej chemioterapii (stopień ≤1 wg CTCAE) - ryzyko zespołu mielodysplastycznego/ostrej białaczki szpikowej, w tym przypadki zakończone zgonem - nadwrażliwość na światło z łatwiejszym powstawaniem oparzeń, wymagająca unikania bezpośredniego nasłonecznienia oraz ochrony przeciwsłonecznej o SPF ≥50 - toksyczność ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty), zwykle łagodna (stopień 1–2 wg CTCAE) - ryzyko niedrożności jelit u pacjentek z rakiem jajnika, w tym postacie poważne i zakończone zgonem - toksyczne działanie na zarodek i płód z możliwością uszkodzenia płodu u kobiet w ciąży - u kobiet w wieku rozrodczym konieczna skuteczna antykoncepcja podczas leczenia i przez 6 miesięcy po ostatniej dawce

Metabolizm: enzymy odpowiedzialne za przemiany rukaparybu nie zostały jednoznacznie ustalone; in vitro w metabolizmie uczestniczą CYP2D6 oraz w mniejszym stopniu CYP1A2 i CYP3A4. Choć przemiana przez CYP3A4 in vitro przebiega powoli, nie można wykluczyć istotnego wpływu tego enzymu in vivo, dlatego przy jednoczesnym stosowaniu silnych inhibitorów lub induktorów CYP3A4 zaleca się ostrożność. Transportery: rukaparyb jest substratem glikoproteiny P oraz białka oporności raka piersi (BCRP); wpływu inhibitorów tych transporterów na jego farmakokinetykę nie da się wykluczyć, dlatego przy równoczesnym podawaniu silnych inhibitorów glikoproteiny P należy zachować ostrożność. Wpływ na inne substancje – sam rukaparyb działa jako umiarkowany inhibitor CYP1A2, łagodny inhibitor CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A, w minimalnym stopniu hamuje glikoproteinę P i w niskim stopniu BCRP w jelicie. Substraty CYP1A2: rukaparyb nie zmieniał C max kofeiny, ale umiarkowanie zwiększał jej AUCinf (2,55-krotnie). Przy jednoczesnym podawaniu substratów CYP1A2 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. tizanidyna, teofilina) można rozważyć dostosowanie dawki z odpowiednim monitorowaniem klinicznym. Substraty CYP2C9: wzrost C max S-warfaryny 1,05-krotnie i AUC 1,49-krotnie. Przy substratach CYP2C9 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. warfaryna, fenytoina) można rozważyć dostosowanie dawki; zaleca się dodatkowe monitorowanie INR przy warfarynie oraz kontrolę stężenia terapeutycznego fenytoiny. Substraty CYP2C19: rukaparyb zwiększał C max omeprazolu 1,09-krotnie i AUCinf 1,55-krotnie. Ryzyko istotnych klinicznie reakcji przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów pompy protonowej jest niewielkie, a dostosowanie dawki substratów CYP2C19 nie jest konieczne. Substraty CYP3A: wzrost C max midazolamu 1,13-krotnie i AUCinf 1,38-krotnie. Ostrożność zalecana przy substratach CYP3A o wąskim indeksie terapeutycznym (np. alfentanil, astemizol, cyzapryd, cyklosporyna, dihydroergotamina, ergotamina, fentanyl, pimozyd, chinidyna, syrolimus, takrolimus, terfenadyna); dostosowanie dawki można rozważyć w zależności od obserwowanych zdarzeń niepożądanych. Doustne leki antykoncepcyjne: rukaparyb zwiększał ekspozycję na etynyloestradiol (C max 1,09-krotnie, AUC 1,43-krotnie) oraz lewonorgestrel (C max 1,19-krotnie, AUC 1,56-krotnie). Modyfikacja dawki nie jest zalecana. Substraty BCRP: wzrost ekspozycji na rosuwastatynę (C max 1,29-krotnie, AUCinf 1,35-krotnie); modyfikacja dawki substratów BCRP nie jest zalecana. Substraty glikoproteiny P: rukaparyb nie wpływał na C max digoksyny, minimalnie zwiększał jej AUC (1,20-krotnie); dostosowanie dawki substratów glikoproteiny P nie jest zalecane. Dodatkowe zależności (in vitro): słaby inhibitor CYP2C8, CYP2D6 i UGT1A1. Zmniejsza ilość CYP2B6 w ludzkich hepatocytach w stężeniach istotnych klinicznie. Silny inhibitor MATE1 i MATE2-K, umiarkowany inhibitor OCT1 i słaby inhibitor OCT2; ponieważ może to zmniejszać wydalanie metforminy z moczem i jej wychwyt w wątrobie, przy jednoczesnym podawaniu metforminy zaleca się ostrożność. Znaczenie kliniczne hamowania UGT1A1 pozostaje niejasne; przy podawaniu substratów UGT1A1 (np. irynotekan) pacjentom z genotypem UGT1A1*28 (słaby metabolizer) zaleca się ostrożność ze względu na możliwy wzrost ekspozycji na SN-38 (aktywny metabolit irynotekanu) i związaną z tym toksyczność.

Profil bezpieczeństwa oceniono w monoterapii w leczeniu nowotworów złośliwych jajnika. Większość działań niepożądanych ma nasilenie łagodne do umiarkowanego (stopnia 1. lub 2.). Zaburzenia krwi i układu chłonnego: bardzo często – niedokrwistość, małopłytkowość, neutropenia, leukopenia; często – limfopenia, gorączka neutropeniczna. W kategorii stopnia 3. i powyżej: bardzo często – niedokrwistość, neutropenia; często – małopłytkowość, gorączka neutropeniczna, leukopenia, limfopenia. Toksyczność hematologiczna: niedokrwistość, małopłytkowość i neutropenia wszystkich stopni wg CTCAE zostały zgłoszone odpowiednio u 46%, 26% i 21% pacjentek. Działania niepożądane stopnia 3. lub wyższego wg CTCAE wystąpiły u 25% (niedokrwistość), 10% (neutropenia) i 7% (małopłytkowość) pacjentek. Początek mielosupresji stopnia 3. lub wyższego następuje zazwyczaj na późniejszym etapie leczenia (po 2 miesiącach lub później). Nowotwory: zespół mielodysplastyczny/ostra białaczka szpikowa (MDS/AML) to poważne działanie niepożądane, które wystąpiło niezbyt często (0,5%) u pacjentek w okresie leczenia i podczas 28-dniowego okresu obserwacji kontrolnej pod kątem bezpieczeństwa oraz często (1,1%) łącznie w okresie leczenia i po nim, w tym w okresie długotrwałej obserwacji kontrolnej. U wszystkich pacjentek występowały potencjalne czynniki mogące przyczyniać się do rozwoju MDS/AML, a we wszystkich przypadkach stwierdzenia MDS/AML pacjentki poddawane były wcześniej chemioterapii opartej na związkach platyny i (lub) leczeniu innymi lekami uszkadzającymi DNA. Zaburzenia układu immunologicznego: nadwrażliwość – często (stopień 3. i powyżej niezbyt często). Najczęściej obserwowanymi zdarzeniami były: nadwrażliwość, nadwrażliwość na lek oraz obrzęk twarzy i okolicy oczu. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: bardzo często – zmniejszenie łaknienia, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, hipercholesterolemia; często – odwodnienie. Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często – zaburzenia smaku, zawroty głowy. Zaburzenia układu oddechowego: bardzo często – duszność. Zaburzenia żołądka i jelit: bardzo często – nudności, wymioty, biegunka, niestrawność, ból brzucha; często – niedrożność jelit, zapalenie jamy ustnej. Wymioty i nudności były zgłaszane u odpowiednio 37% i 68% pacjentek i zazwyczaj miały niewielkie nasilenie (stopnia 1. do 2. wg CTCAE). Ból brzucha (obejmujący ból brzucha, ból nadbrzusza, ból podbrzusza) był zgłaszany u 39% pacjentek. Niedrożność jelit obejmuje niedrożność jelita grubego i niedrożność jelita cienkiego. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: bardzo często – zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej; często – zwiększenie aktywności aminotransferaz. Zdarzenia związane z podwyższeniem aktywności AlAT lub AspAT były zgłaszane u 39% (wszystkie stopnie nasilenia) i 10% (stopień ≥3. wg CTCAE) pacjentek. Zdarzenia te wystąpiły w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia, były odwracalne i rzadko wiązały się ze zwiększeniem stężenia bilirubiny. Żaden z przypadków nie spełniał kryteriów reguły Hy'a dotyczącej polekowego uszkodzenia wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: bardzo często – reakcja nadwrażliwości na światło, wysypka; często – wysypka grudkowo-plamista, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, rumień. Nadwrażliwość na światło była zgłaszana u 10% pacjentek jako reakcje skórne o niewielkim nasileniu (stopnia 1. lub 2. wg CTCAE), natomiast reakcje stopnia ≥3. wg CTCAE zgłoszono u 0,2% pacjentek. Zaburzenia ogólne: bardzo często – zmęczenie, gorączka; w stopniu 3. i powyżej – zmęczenie często, gorączka niezbyt często. Zmęczenie obejmuje zmęczenie, osłabienie i ospałość. Zwiększenie stężenia kreatyniny: głównie łagodne lub umiarkowane (stopnia 1. lub 2. wg CTCAE), zgłaszane u 17% pacjentek w ciągu kilku pierwszych tygodni leczenia. U 0,6% pacjentek opisano reakcję 3. stopnia wg CTCAE. Może wynikać z hamowania transporterów nerkowych MATE1 i MATE2-K. Zwiększenie to przebiega bez objawów klinicznych. Poważne działania niepożądane: jedynym poważnym działaniem niepożądanym występującym u >2% pacjentek była niedokrwistość (5%). Działania niepożądane prowadzące do trwałego odstawienia leczenia wystąpiły u 15% pacjentek, przy czym najczęściej zgłaszano małopłytkowość, nudności, niedokrwistość oraz zmęczenie lub osłabienie. Pacjentki w podeszłym wieku: u chorych w wieku ≥ 75 lat częstsze były zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi (33%), zawroty głowy (19%), świąd (16%) i zaburzenia pamięci (4%).

Ciąża: dane u kobiet w ciąży brak lub bardzo ograniczone; badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, a ze względu na mechanizm działania i dane przedkliniczne rukaparyb może uszkadzać płód u kobiet ciężarnych. Przeciwwskazany w ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety bezwzględnie wymaga takiego leczenia. Przed rozpoczęciem terapii zalecany test ciążowy u kobiet w wieku rozrodczym. Kobiety zdolne do zajścia w ciążę: należy unikać zajścia w ciążę oraz stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki. Laktacja: przeciwwskazany – brak badań na zwierzętach dotyczących przenikania do mleka; nie wiadomo, czy rukaparyb lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego, i nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków lub niemowląt. Ze względu na możliwość ciężkich działań niepożądanych u dzieci karmionych piersią karmienie jest przeciwwskazane podczas leczenia i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność: brak danych u ludzi; na podstawie badań na zwierzętach nie można wykluczyć wpływu na płodność, a z uwagi na mechanizm działania rukaparyb może oddziaływać na płodność u ludzi.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Ostrożność wskazana u pacjentek zgłaszających w trakcie leczenia zmęczenie, nudności lub zawroty głowy.

Wchłanianie: średnia bezwzględna biodostępność doustna po podaniu pojedynczej dawki 12–120 mg wynosi 36%. Po dawce 600 mg dwa razy na dobę średnie Cmax w stanie stacjonarnym 1940 ng/ml, AUC0–12h 16900 h·ng/ml, Tmax 1,9 h. Ekspozycja w przybliżeniu proporcjonalna do dawki. Stan stacjonarny osiągany po 1 tygodniu; akumulacja wg AUC 3,5–6,2-krotna. Posiłek wysokotłuszczowy: wzrost Cmax o 20%, AUC0–24h o 38% i opóźnienie Tmax o 2,5 h, bez istotnego klinicznie znaczenia; może być przyjmowany niezależnie od posiłków. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza 70,2% w stężeniach terapeutycznych. Preferencyjna dystrybucja do erytrocytów; stosunek stężenia krew/osocze 1,83. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym 113–262 l. Metabolizm: głównie CYP2D6, w mniejszym stopniu CYP1A2 i CYP3A4. Nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic PK między różnymi fenotypami CYP2D6 i CYP1A2, przy ograniczonych danych dla niektórych podgrup. Postać niezmieniona odpowiada za 64% radioaktywności w osoczu. Główne szlaki: utlenianie, N-demetylacja, N-metylacja, glukuronidacja, N-formylacja. Główny metabolit M324 (produkt deaminacji oksydacyjnej, 18,6% radioaktywności w osoczu) o co najmniej 30-krotnie słabszym działaniu wobec PARP-1, PARP-2 i PARP-3. Eliminacja: klirens 13,9–18,4 l/h; po dawce doustnej 600 mg całościowy odzysk radioaktywności 89,3% – w kale 71,9%, w moczu 17,4% w ciągu 288 h. Rukaparyb odpowiada za 94,9% radioaktywności w kale i 44,9% w moczu, M324 odpowiednio za 5,1% i 50,0%. Średni okres półtrwania 25,9 h. Transportery i interakcje: substrat glikoproteiny P i BCRP (nie można wykluczyć wpływu ich inhibitorów na PK), nie jest substratem OAT1, OAT3, OCT2, OATP1B1 ani OATP1B3. Hamuje odwracalnie CYP1A2, CYP2C19, CYP2C9 i CYP3A, słabiej CYP2C8, CYP2D6 i UGT1A1; indukuje CYP1A2 oraz zmniejsza ilość CYP2B6 i CYP3A4. Silny inhibitor MATE1 i MATE2-K, umiarkowany OCT1, słaby OCT2. Jednoczesne stosowanie inhibitorów pompy protonowej raczej bez istotnego klinicznie wpływu na PK, choć wobec braku danych o dawce i czasie ich podawania nie można wyciągnąć jednoznacznych wniosków. Populacje szczególne: brak istotnych klinicznie zależności ekspozycji od wieku, rasy i masy ciała. Zaburzenia czynności wątroby: brak istotnych klinicznie różnic u pacjentek z łagodnymi zaburzeniami (bilirubina całkowita ≤ GGN i AspAT > GGN lub bilirubina całkowita > 1,0–1,5 × GGN). Przy umiarkowanych zaburzeniach (bilirubina całkowita > 1,5 do ≤ 3 × GGN wg NCI-ODWG) AUC wyższe o 45% po dawce 600 mg, przy zbliżonych Cmax i Tmax. Brak danych w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek: nie przeprowadzono formalnych badań; ocena na podstawie analizy populacyjnej PK. Przy łagodnych (CLcr 60–89 ml/min) i umiarkowanych zaburzeniach (CLcr 30–59 ml/min) AUC w stanie stacjonarnym wyższe odpowiednio o 15% i 33% względem prawidłowej czynności nerek (CLcr ≥ 90 ml/min). Nieznana PK przy CLcr poniżej 30 ml/min oraz u pacjentek dializowanych.