Ruksolitynib

Inhibitor kinaz janusowych (JAK), wybiórczy wobec izoform JAK1 i JAK2; dla enzymów JAK1 i JAK2 wartość IC50 wynosi odpowiednio 3,3 nM oraz 2,8 nM. Kinazy te są mediatorami przesyłania sygnału dla szeregu cytokin i czynników wzrostu odgrywających ważną rolę w procesie hemopoezy i funkcjonowaniu układu immunologicznego. Sygnalizacja wewnątrzkomórkowa JAK polega na rekrutacji STAT (przetworników sygnałów i aktywatorów transkrypcji) do receptorów cytokin, a następnie na modulacji ekspresji genu. Hamuje szlak sygnałowy JAK-STAT; hamuje ścieżkę sygnałową JAK-STAT oraz proliferację komórek w komórkowych modelach złośliwych nowotworów krwi zależnych od cytokin, a także komórek Ba/F3 niezależnych od cytokin dzięki ekspresji zmutowanego białka JAK2V617F, przy wartościach IC50 wahających się od 80 do 320 nM. Kontekst mieloproliferacyjny: MF i PV należą do nowotworów mieloproliferacyjnych, o których wiadomo, że są one związane z zaburzonym przesyłaniem sygnałów przez JAK1 i JAK2. Uważa się, że przyczyną tych zaburzeń jest duże stężenie krążących cytokin, które aktywują szlak JAK-STAT, występowanie mutacji polegających na nabyciu funkcji, takich jak JAK2V617F oraz stłumienie negatywnych mechanizmów regulacyjnych. U pacjentów z MF występuje dysregulacja przesyłania sygnałów z udziałem kinaz JAK, niezależnie od obecności mutacji JAK2V617F. Aktywację mutacji w JAK2 (V617F lub eksonie 12) stwierdza się u >95% pacjentów z PV. Rola w GvHD: szlaki sygnałowe JAK-STAT odgrywają rolę w regulacji rozwoju, proliferacji i aktywacji kilku typów komórek układu immunologicznego ważnych dla patogenezy GvHD. Działanie w bielactwie (po podaniu miejscowym): uważa się, że cytotoksyczne limfocyty T produkujące autoimmunologiczne IFNγ są bezpośrednio odpowiedzialne za niszczenie melanocytów w ludzkim bielactwie. Rekrutacja cytotoksycznych limfocytów do uszkodzonej skóry przebiega za pośrednictwem chemokin zależnych od IFNγ, takich jak CXCL10. Dalsza sygnalizacja IFNγ jest zależna od JAK1/2, natomiast leczenie ruksolitynibem zmniejsza stężenia CXCL10 u pacjentów z bielactwem. Działanie farmakodynamiczne: hamuje fosforylację STAT3 wywołaną przez cytokiny we krwi pełnej osób zdrowych, pacjentów z MF i pacjentów z PV. Maksymalne zahamowanie fosforylacji STAT3 następuje dwie godziny po podaniu dawki, a powrót do wartości bliskich wyjściowym po 8 godzinach zarówno u osób zdrowych, jak i u pacjentów z MF, co wskazuje na brak kumulacji substancji czynnej lub jej czynnych metabolitów. Po leczeniu wyjściowo podwyższone markery stanu zapalnego związane z objawami ogólnoustrojowymi, takie jak TNFα, IL-6 i CRP u pacjentów z MF, ulegają obniżeniu. Pacjenci z MF nie rozwijali oporności na farmakodynamiczne działania ruksolitynibu w miarę upływu czasu.

Włóknienie szpiku: powiększenie śledziony związane z chorobą lub objawy u dorosłych z pierwotnym włóknieniem szpiku (przewlekłym idiopatycznym włóknieniem szpiku), włóknieniem szpiku poprzedzonym czerwienicą prawdziwą lub nadpłytkowością samoistną. Czerwienica prawdziwa: dorośli z czerwienicą prawdziwą, u których występuje oporność lub nietolerancja na hydroksymocznik. Choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD): ostra GvHD – u dorosłych oraz dzieci w wieku 28 dni i starszych z niewystarczającą odpowiedzią na kortykosteroidy lub inne leczenie układowe; przewlekła GvHD – u dorosłych oraz dzieci w wieku 6 miesięcy i starszych z niewystarczającą odpowiedzią na kortykosteroidy lub inne leczenie układowe. Bielactwo: niesegmentowe bielactwo z zajęciem twarzy u dorosłych i młodzieży od 12. roku życia (postać stosowana miejscowo).

Podanie doustne (włóknienie szpiku, czerwienica prawdziwa, choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi): Leczenie doustne powinno być rozpoczynane wyłącznie przez lekarza doświadczonego w podawaniu leków przeciwnowotworowych. Przyjmowany doustnie, z jedzeniem lub bez. Włóknienie szpiku (MF) – dawka początkowa zależna od liczby płytek krwi: powyżej 200 000/mm3 – 20 mg dwa razy na dobę; 100 000 do 200 000/mm3 – 15 mg dwa razy na dobę; 75 000 do mniej niż 100 000/mm3 – 10 mg dwa razy na dobę; 50 000 do mniej niż 75 000/mm3 – 5 mg dwa razy na dobę. Czerwienica prawdziwa (PV): zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg dwa razy na dobę. MF i PV – modyfikacja dawki: dawki modyfikuje się w oparciu o skuteczność i bezpieczeństwo; przy zbyt małej skuteczności i odpowiedniej morfologii można zwiększać dawkę maksymalnie o 5 mg dwa razy na dobę, do maksymalnej dawki 25 mg dwa razy na dobę. Dawki początkowej nie zwiększa się w ciągu pierwszych czterech tygodni leczenia, a później nie częściej niż w odstępach 2-tygodniowych. Leczenie przerywa się, jeśli liczba płytek krwi wyniesie mniej niż 50 000/mm3 lub bezwzględna liczba neutrofilów mniej niż 500/mm3. W PV leczenie przerywa się także, gdy stężenie hemoglobiny spadnie poniżej 8 g/dl. Po powrocie wartości powyżej tych progów podawanie można wznowić w dawce 5 mg dwa razy na dobę, stopniowo ją zwiększając w oparciu o pełne badanie krwi z rozmazem. W PV zmniejszenie dawki należy również rozważyć, gdy stężenie hemoglobiny wyniesie poniżej 12 g/dl, a jest zalecane, gdy hemoglobina spadnie poniżej 10 g/dl. Choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi (GvHD), ostra i przewlekła – dawka początkowa zależna od wieku: 12 lat i starsi – 10 mg dwa razy na dobę; 6 lat do mniej niż 12 lat – 5 mg dwa razy na dobę. W ostrej GvHD: 28 dni do mniej niż 6 lat – 8 mg/m2 pc. dwa razy na dobę. W przewlekłej GvHD: 6 miesięcy do mniej niż 6 lat – 8 mg/m2 pc. dwa razy na dobę. Dawki te można podawać w postaci tabletek u pacjentów zdolnych połknąć tabletki w całości lub w postaci roztworu doustnego. Może być dodany do leczenia kortykosteroidami i (lub) inhibitorami kalcyneuryny (CNI). GvHD – modyfikacja dawki przy małopłytkowości, neutropenii lub zwiększonej bilirubinie: zmniejszenie dawki i czasowe przerwanie leczenia mogą być konieczne po standardowym leczeniu wspomagającym obejmującym czynniki wzrostu, leczenie przeciwinfekcyjne i przetoczenia. Zmniejszenie o jeden poziom oznacza przejście z 10 mg dwa razy na dobę do 5 mg dwa razy na dobę lub z 5 mg dwa razy na dobę do 5 mg raz na dobę; przy nietolerancji dawki 5 mg raz na dobę leczenie należy przerwać. Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 lub podwójnymi inhibitorami CYP2C9/3A4: jednostkową dawkę należy zmniejszyć o około 50% i podawać dwa razy na dobę; przykładem jest flukonazol. Należy unikać jednoczesnego stosowania z flukonazolem w dawkach większych niż 200 mg na dobę. Zaburzenia czynności nerek: brak konieczności szczególnego dostosowania dawki przy łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach. Przy ciężkich zaburzeniach (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) zalecaną dawkę początkową ustalaną na podstawie liczby płytek dla MF, PV i GvHD zmniejsza się o około 50% i podaje dwa razy na dobę. Hemodializowani ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD): dawka początkowa w MF to pojedyncza dawka 15–20 mg lub 2 dawki po 10 mg podawane w 12-godzinnym odstępie, po dializie i tylko w dniu hemodializy. Pojedyncza dawka 15 mg – przy liczbie płytek 100 000–200 000/mm3; pojedyncza dawka 20 mg lub 2 dawki po 10 mg co 12 godzin – przy liczbie płytek >200 000/mm3. Kolejne dawki podaje się wyłącznie w dniach hemodializy, po każdej sesji. W ESRD i PV dawka początkowa to pojedyncza dawka 10 mg lub dwie dawki po 5 mg co 12 godzin, po dializie i tylko w dniu hemodializy. Zaburzenia czynności wątroby: w MF przy wszelkich zaburzeniach czynności wątroby zalecaną dawkę początkową ustalaną na podstawie liczby płytek zmniejsza się o około 50% i podaje dwa razy na dobę. W PV zalecana dawka początkowa wynosi 5 mg dwa razy na dobę. Przy łagodnych, umiarkowanych lub ciężkich zaburzeniach niezwiązanych z GvHD dawkę początkową redukuje się o 50%. W GvHD z zajęciem wątroby i zwiększeniem bilirubiny całkowitej do >3 x GGN zaleca się zmniejszenie dawki o jeden poziom i częstsze kontrole morfologii pod kątem toksyczności. Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat): dodatkowe dostosowanie dawki nie jest zalecane. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku do 18 lat z MF i PV. Czas trwania i przerwanie leczenia: leczenie MF i PV kontynuuje się tak długo, jak stosunek korzyści do ryzyka pozostaje dodatni; należy je przerwać po 6 miesiącach, jeśli od rozpoczęcia nie doszło do zmniejszenia wielkości śledziony ani złagodzenia objawów. Zaleca się przerwanie leczenia u pacjentów z pewną poprawą kliniczną, jeśli wystąpi wydłużenie śledziony o 40% w porównaniu z wartością wyjściową (ok. 25% wzrostu objętości) i nie obserwuje się już rzeczywistej poprawy objawów. W GvHD u pacjentów z odpowiedzią i po odstawieniu kortykosteroidów można rozważyć zmniejszanie dawki o 50% co dwa miesiące; przy ponownym wystąpieniu objawów w trakcie lub po zmniejszeniu dawki należy rozważyć ponowne jej zwiększenie. W razie pominięcia dawki nie przyjmuje się dawki dodatkowej, lecz kolejną przepisaną dawkę. Podanie na skórę (niesegmentowe bielactwo, krem): Leczenie powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza mającego doświadczenie w rozpoznawaniu i leczeniu niesegmentowego bielactwa. Dorośli: cienka warstwa kremu nakładana dwa razy na dobę na odbarwione obszary skóry, maksymalnie do 10% powierzchni ciała (BSA), z zachowaniem minimum 8-godzinnego odstępu między dwoma zastosowaniami. Stosowany na najmniejszym niezbędnym obszarze skóry. Nie należy stosować więcej niż dwóch tub o wadze 100 gramów na miesiąc. Czas leczenia: osiągnięcie zadowalającej repigmentacji może wymagać leczenia dłuższego niż 24 tygodnie; jeśli w 52. tygodniu w obszarach leczonych występuje mniej niż 25% repigmentacji, należy rozważyć przerwanie leczenia. Po uzyskaniu zadowalającej repigmentacji leczenie tych obszarów można przerwać; przy nawrocie odbarwienia można je wznowić na obszarach zajętych. Nie ma potrzeby zmniejszenia dawki. Zaburzenia czynności wątroby i nerek (postać na skórę): ze względu na ograniczoną ekspozycję ogólnoustrojową dostosowanie dawki nie jest konieczne. W ramach środków ostrożności nie powinien być stosowany u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek z powodu braku danych o bezpieczeństwie. Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat), postać na skórę: nie ma potrzeby zmiany dawki. U młodzieży (12–17 lat) dawkowanie jest takie samo jak u dorosłych. Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Droga podania: krem przeznaczony wyłącznie do podania na skórę. Nie należy nakładać na usta, aby uniknąć spożycia.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciąża i laktacja Ostrożnie: - ryzyko hematologicznych działań niepożądanych, w tym małopłytkowości, niedokrwistości i neutropenii - liczba płytek krwi poniżej 50 000/mm3 lub bezwzględna liczba neutrofilów poniżej 500/mm3 wymagająca przerwania leczenia - ryzyko ciężkich zakażeń bakteryjnych, mykobakteryjnych, grzybiczych, wirusowych i innych oportunistycznych - czynne ciężkie zakażenia do czasu ich ustąpienia - gruźlica czynna lub utajona - przewlekłe zakażenie HBV z ryzykiem wzrostu miana wirusa - konieczność wczesnego rozpoznawania i leczenia półpaśca - reaktywacja zakażenia wirusem półpaśca przy stosowaniu miejscowym - postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia - podwyższone parametry lipidowe i dyslipidemia - ryzyko poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych, zwłaszcza u pacjentów w wieku 65 lat lub starszych, palących obecnie lub w przeszłości oraz z chorobą sercowo-naczyniową o etiologii miażdżycowej - ryzyko zakrzepicy żył głębokich i zatorowości płucnej, szczególnie u pacjentów z sercowo-naczyniowymi czynnikami ryzyka - ryzyko chłoniaka i innych nowotworów złośliwych - nieczerniakowy rak skóry przy stosowaniu układowym, zwłaszcza przy wcześniejszym NMSC lub przedrakowych zmianach skórnych - nieczerniakowy rak skóry przy stosowaniu miejscowym, zwłaszcza u pacjentów z wcześniejszą fototerapią lub przebytym NMSC - ciężkie zaburzenia czynności nerek wymagające zmniejszenia dawki początkowej - zaburzenia czynności wątroby wymagające zmniejszenia dawki początkowej o około 50% - niewłaściwe podanie do oczu, doustne lub dopochwowe postaci miejscowej - ryzyko nawrotu objawów w ciągu około jednego tygodnia po przerwaniu leczenia

Metabolizm i eliminacja przebiegają głównie przez CYP3A4, a także CYP2C9, przez co inhibitory tych enzymów zwiększają, a induktory zmniejszają narażenie układowe. Ruksolitynib jest eliminowany poprzez metabolizm katalizowany przez CYP3A4 i CYP2C9, dlatego produkty hamujące te enzymy mogą zwiększać narażenie na ruksolitynib. Silne inhibitory CYP3A4: m.in. boceprewir, klarytromycyna, indinawir, itrakonazol, ketokonazol, lopinawir/rytonawir, rytonawir, mibefradyl, nefazodon, nelfinawir, posakonazol, sakwinawir, telaprewir, telitromycyna, worikonazol; jednoczesne podanie ketokonazolu z pojedynczą dawką 10 mg ruksolitynibu zwiększało Cmax i AUC odpowiednio o 33% i 91%. Okres półtrwania wydłużał się z 3,7 do 6,0 godzin. Przy podaniu z silnym inhibitorem CYP3A4 dawkę jednostkową należy zmniejszyć o ok. 50% i podawać dwa razy na dobę, z ścisłym monitorowaniem cytopenii (np. dwa razy w tygodniu) i stopniowym zwiększaniem dawki z uwzględnieniem bezpieczeństwa i skuteczności. Podwójne inhibitory CYP2C9 i CYP3A4 (np. flukonazol): jednoczesne podanie flukonazolu z pojedynczą dawką 10 mg zwiększało Cmax i AUC ruksolitynibu odpowiednio o 47% i 232%. Zaleca się zmniejszenie dawki o 50% podczas stosowania podwójnych inhibitorów CYP2C9 i CYP3A4 (np. flukonazolu). Należy unikać jednoczesnego stosowania z flukonazolem w dawkach większych niż 200 mg na dobę. Łagodne do umiarkowanych inhibitory CYP3A4: m.in. ciprofloksacyna, erytromycyna, amprenawir, atazanawir, diltiazem, cymetydyna; erytromycyna 500 mg dwa razy na dobę przez 4 dni z pojedynczą dawką 10 mg ruksolitynibu zwiększała Cmax i AUC odpowiednio o 8% i 27%. Nie zaleca się dostosowania dawki przy jednoczesnym podawaniu łagodnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 (np. erytromycyny), jednak podczas rozpoczynania leczenia umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 należy ściśle monitorować cytopenie. Induktory CYP3A4: m.in. awasimib, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina, ryfabutin, ryfampicyna, ziele dziurawca (Hypericum perforatum); wskazane ścisłe monitorowanie i stopniowe zwiększanie dawki na podstawie bezpieczeństwa i skuteczności. Ryfampicyna (600 mg/dobę przez 10 dni) zmniejszała AUC ruksolitynibu o 70% po pojedynczej dawce 50 mg, przy niezmienionym narażeniu na czynne metabolity i zbliżonej aktywności farmakodynamicznej. U poszczególnych pacjentów może być konieczne zwiększenie dawki w chwili rozpoczynania leczenia silnym induktorem. Wpływ na inne leki – substraty transporterów: ruksolitynib może hamować glikoproteinę P i białko oporności raka piersi (BCRP) w jelicie. Może to zwiększać ekspozycję układową substratów tych transporterów, takich jak eteksylan dabigatranu, cyklosporyna, rosuwastatyna i potencjalnie digoksyna. Zaleca się monitorowanie terapeutyczne leków (TDM) lub stanu klinicznego. Ryzyko można zminimalizować przez maksymalne wydłużenie odstępu między podaniem leków. Ruksolitynib nie hamuje metabolizmu midazolamu (substrat CYP3A4), więc nie przewiduje się wzrostu narażenia na substraty CYP3A4. Nie wpływa też na farmakokinetykę doustnego środka antykoncepcyjnego z etynyloestradiolem i lewonorgestrelem, więc nie przewiduje się osłabienia jego skuteczności. Po podaniu miejscowym (krem) ryzyko interakcji jest małe wobec ograniczonego wchłaniania układowego. Możliwość interakcji uważa się za małą ze względu na ograniczone narażenie ogólnoustrojowe po podaniu miejscowym. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z innymi miejscowymi lekami przeciw bielactwu na tych samych obszarach skóry. Inne miejscowe produkty lecznicze na tych samych obszarach skóry, w tym filtry przeciwsłoneczne i emolienty, należy stosować co najmniej 2 godziny po ruksolitynibie w kremie.

Ciąża: brak lub jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania u ludzi; brak lub ograniczone dane dotyczące stosowania ruksolitynibu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano działanie toksyczne na zarodek i płód, bez działań teratogennych u szczurów i królików. Marginesy narażenia względem najwyższej dawki stosowanej u ludzi były jednak małe, co ogranicza znaczenie tych wyników; potencjalne ryzyko dla ludzi pozostaje nieznane. Przeciwwskazany w ciąży. Po podaniu miejscowym brak danych o wchłanianiu ogólnoustrojowym; narażenie układowe mogą zwiększać czynniki indywidualne, takie jak uszkodzona bariera skóry czy nadmierne stosowanie. Kobiety w wieku rozrodczym: powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia; przy stosowaniu miejscowym skuteczną antykoncepcję należy kontynuować w trakcie leczenia oraz przez 4 tygodnie po jego zakończeniu. W razie zajścia w ciążę wskazana indywidualna ocena stosunku ryzyka do korzyści oraz poradnictwo dotyczące możliwego ryzyka dla płodu. Laktacja: przeciwwskazany. Przy podaniu doustnym karmienie piersią należy przerwać z chwilą rozpoczęcia leczenia; przy podaniu miejscowym leczenie należy przerwać około 4 tygodnie przed rozpoczęciem karmienia piersią. Nie wiadomo, czy ruksolitynib i (lub) jego metabolity przenikają do mleka kobiecego; nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Po doustnym podaniu szczurom w okresie laktacji ruksolitynib i (lub) jego metabolity występowały w mleku w stężeniu 13-krotnie większym niż w osoczu matki. W badaniach młodocianych szczurów doustny ruksolitynib wpływał na wzrost i parametry kości. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi; w badaniach na zwierzętach nie obserwowano wpływu na płodność.

Nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W razie wystąpienia zawrotów głowy po podaniu należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po podaniu doustnym szybko wchłaniany, z maksymalnym stężeniem w osoczu (Cmax) osiąganym po około 1 godzinie od przyjęcia dawki. Wchłanianie po podaniu doustnym wynosi co najmniej 95%. Cmax i AUC rosną proporcjonalnie po dawkach 5–200 mg; wysokotłuszczowy posiłek nie zmienia klinicznie istotnie farmakokinetyki. Po podaniu miejscowym w kremie średnia biodostępność wynosiła 9,72%. Najniższe stężenia w osoczu w stanie stacjonarnym odpowiadały około 25% średniej ekspozycji (AUC0-12h) po doustnej dawce 15 mg dwa razy na dobę. Dystrybucja: objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym ok. 75 l (MF i PV), 67,5 l (ostra GvHD u młodzieży i dorosłych), 60,9 l (przewlekła GvHD u młodzieży i dorosłych) oraz ok. 30 l u dzieci i młodzieży z GvHD i BSA <1 m². Wiązanie z białkami osocza ok. 97%, głównie z albuminami. W badaniu na szczurach nie przenika przez barierę krew-mózg. Metabolizm: głównie przez CYP3A4 (>50%), z dodatkowym udziałem CYP2C9. Związek macierzysty stanowi ok. 60% materiału związanego z lekiem w krążeniu; dwa główne aktywne metabolity odpowiadają za 25% i 11% AUC związku macierzystego, o aktywności wobec kinaz JAK od połowy do jednej piątej leku macierzystego. Łącznie aktywne metabolity odpowiadają za 18% całkowitej aktywności farmakodynamicznej. In vitro nie hamuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4 i nie jest silnym induktorem CYP1A2, CYP2B6 lub CYP3A4. Dane in vitro wskazują na możliwe hamowanie P-gp i BCRP. Eliminacja: wydalany głównie poprzez metabolizm; średni okres półtrwania ok. 3 godziny. Po doustnej dawce znakowanej [14C] 74% radioaktywności wydalane z moczem, 22% z kałem; niezmieniony lek macierzysty stanowił <1% wydalonej radioaktywności. Po podaniu miejscowym pozorny okres półtrwania wynosił ok. 116 godzin, co odzwierciedla powolne wchłanianie, a nie szybkość eliminacji. Liniowość: proporcjonalność dawki wykazano po dawce pojedynczej i wielokrotnej. Płeć, wiek, rasa: brak znaczących różnic farmakokinetycznych zależnych od płci i rasy. Klirens po podaniu doustnym: 17,7 l/h u kobiet i 22,1 l/h u mężczyzn z MF; 12,7 l/h u pacjentów z PV. 10,4 l/h (ostra GvHD) i 7,8 l/h (przewlekła GvHD) u dorosłych i młodzieży; 6,5–7 l/h u dzieci i młodzieży z GvHD i BSA <1 m². U pacjentów z GvHD z niskim BSA ekspozycja jest zwiększona (AUC o 31%, 22% i 12% większe przy BSA 1 m², 1,25 m² i 1,5 m² wobec typowej osoby dorosłej 1,79 m²). Zaburzenia czynności nerek: po pojedynczej dawce 25 mg narażenie na ruksolitynib było podobne niezależnie od stopnia zaburzeń nerek, jednak AUC metabolitów rosło wraz z nasileniem niewydolności i było największe przy ciężkich zaburzeniach. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową chorobą nerek zaleca się modyfikację dawkowania. Podawanie wyłącznie w dniu dializy zmniejsza narażenie na metabolit, ale osłabia działanie farmakodynamiczne, zwłaszcza w dniach międzydializacyjnych. Po podaniu miejscowym ekspozycja (AUC skorygowane o aktywność ruksolitynibu i metabolitów) wzrasta ok. dwukrotnie w schyłkowej niewydolności nerek (ESRD), dlatego z ostrożności krem nie powinien być stosowany u pacjentów z ESRD ze względu na brak danych o bezpieczeństwie. Zaburzenia czynności wątroby: po pojedynczej dawce 25 mg średnie AUC rosło o 87%, 28% i 65% odpowiednio przy łagodnych, umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach, bez wyraźnego związku z klasyfikacją Child-Pugh. Okres półtrwania w fazie końcowej był wydłużony (4,1–5,0 h wobec 2,8 h u osób zdrowych). U pacjentów z MF i PV z zaburzeniami czynności wątroby zaleca się zmniejszenie dawki o ok. 50%. U pacjentów z GvHD z zaburzeniami czynności wątroby niezwiązanymi z GvHD dawkę początkową zmniejsza się o 50%. Po podaniu miejscowym nie stwierdzono wyraźnego związku między nasileniem zaburzeń wątroby a wzrostem AUC i nie ma potrzeby dodatkowego dostosowania dawki.