Ryfampicyna

Antybiotyk przeciwgruźliczy z grupy ryfamycyn. Działa bakteriobójczo na szeroki zakres drobnoustrojów, hamując zależną od DNA polimerazę RNA i zaburzając syntezę kwasów nukleinowych; zdolny do zabijania patogenów wewnątrzkomórkowych. Silnie blokuje polimerazę RNA bakterii, nie hamując enzymu ssaczego. Aktywny zwłaszcza wobec szybko namnażających się bakterii zewnątrzkomórkowych, ale również wobec drobnoustrojów wewnątrzkomórkowych oraz wolno i średnio szybko dzielących się prątków Mycobacterium tuberculosis. Spektrum: aktywny wobec prątków, m.in. M. tuberculosis, M. avium i M. leprae, z wysoką aktywnością sterylizującą pozwalającą eliminować drobnoustroje przetrwałe i w stanie uśpienia. Działa też na bakterie Gram-dodatnie, szczególnie gronkowce, słabiej na Gram-ujemne; do najbardziej wrażliwych Gram-ujemnych należą Neisseria meningitidis, N. gonorrhoeae, Haemophilus influenzae i Legionella spp.; wykazuje aktywność wobec Chlamydia trachomatis oraz niektórych beztlenowców. W dużych stężeniach aktywny wobec niektórych wirusów. Oporność: nabyta oporność rozwija się szybko przy monoterapii i wynika prawdopodobnie z jednostopniowej mutacji zależnej od DNA polimerazy RNA. Dlatego w leczeniu gruźlicy i trądu stosowany łącznie z innymi lekami przeciwprątkowymi, aby opóźnić lub zapobiec rozwojowi oporności. Występuje oporność krzyżowa z innymi antybiotykami z grupy pochodnych ryfamycyny.

Gruźlica: w skojarzeniu z innymi lekami przeciwprątkowymi – wszystkie postacie, w tym rozpoznane po raz pierwszy, zaawansowane, przewlekłe i lekooporne; skuteczna także wobec większości zakażeń atypowymi szczepami Mycobacterium. Trąd: w skojarzeniu z co najmniej jednym innym lekiem przeciwprątkowym – postać licznoprątkowa i skąpoprątkowa, do likwidacji zakażenia. Bruceloza, legionelloza oraz ciężkie zakażenia gronkowcowe – w skojarzeniu z innym odpowiednim antybiotykiem, aby zapobiec rozwojowi szczepów opornych. Profilaktyka meningokokowego zapalenia opon mózgowych: eradykacja Neisseria meningitidis z części nosowej gardła u bezobjawowych nosicieli. Zakażenia Haemophilus influenzae: leczenie bezobjawowych nosicieli i zapobieganie zakażeniu u narażonych dzieci w wieku 4 lat lub młodszych.

Zawsze w skojarzeniu z innymi lekami przeciwprątkowymi. Dawkę dobiera się do masy ciała; podanie raz na dobę, co najmniej 30 minut przed posiłkiem lub 2 godziny po posiłku, popijając wodą. Gruźlica: dorośli 8–12 mg/kg mc./dobę. Przy masie ciała poniżej 50 kg – 450 mg/dobę; powyżej 50 kg – co najmniej 600 mg/dobę. Dzieci 10–20 mg/kg mc./dobę, nie więcej niż 600 mg/dobę. Trąd: 600 mg raz w miesiącu lub alternatywnie 10 mg/kg mc. raz na dobę. Przy masie ciała poniżej 50 kg – 450 mg/dobę; powyżej 50 kg – 600 mg/dobę. Zawsze w skojarzeniu z co najmniej jednym innym lekiem przeciwtrądowym. Bruceloza, legionelloza, ciężkie zakażenia gronkowcowe: dorośli 600–1200 mg/dobę w 2–4 dawkach podzielonych, w skojarzeniu z innym antybiotykiem, aby zapobiec selekcji szczepów opornych. Zapobieganie meningokokowemu zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych: dorośli 600 mg dwa razy na dobę przez 2 dni. Dzieci 1–12 lat: 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę przez 2 dni. Dzieci 3–12 miesięcy: 5 mg/kg mc. dwa razy na dobę przez 2 dni. Zapobieganie zakażeniom Haemophilus influenzae: gdy zakażenie występuje w rodzinie z dzieckiem w wieku 4 lat lub młodszym, wszystkim domownikom (łącznie z dzieckiem) 20 mg/kg mc. raz na dobę (maks. 600 mg/dobę) przez 4 dni. Podawanie rozpoczyna się przed wypisaniem osoby zakażonej ze szpitala. Noworodki (1. miesiąc życia): 10 mg/kg mc./dobę przez 4 dni. Zaburzenia czynności wątroby: nie przekraczać 8 mg/kg mc./dobę. Podeszły wiek: wydalanie nerkowe maleje wraz z fizjologicznym osłabieniem czynności nerek, przy kompensacyjnym wzroście wydalania wątrobowego okres półtrwania pozostaje zbliżony do obserwowanego u młodszych; zalecana ostrożność, zwłaszcza przy współistniejącej niewydolności wątroby.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne antybiotyki z grupy ryfamycyny - żółtaczka - jednoczesne stosowanie sakwinawiru lub rytonawiru - jednoczesne stosowanie lurazydonu, sofosbuwiru, kabotegrawiru, fostemsawiru lub lenakapawiru Ostrożnie: - zaburzenia czynności nerek przy dawce większej niż 600 mg/dobę - zaburzenia czynności wątroby, wymagające podawania tylko w razie konieczności, w mniejszych dawkach dostosowanych do wydolności wątroby i pod ścisłą kontrolą - podeszły wiek, niedożywienie oraz dzieci poniżej drugiego roku życia przy jednoczesnym stosowaniu izoniazydu z ryfampicyną - terapia przerywana ze względu na ryzyko reakcji immunologicznej, w tym wstrząsu anafilaktycznego - porfiria ze względu na ryzyko jej zaostrzenia, opisywane w pojedynczych doniesieniach

Ryfampicyna jest silnym induktorem enzymów mikrosomalnych wątroby, w szczególności izoenzymu CYP3A cytochromu P450, oraz białek transportujących leki (np. glikoproteiny P). Przyspiesza metabolizm wielu leków, które w efekcie mogą wymagać zwiększenia dawki dla utrzymania skuteczności; pacjentów należy ściśle monitorować przy rozpoczynaniu i przerywaniu jednoczesnego leczenia ryfampicyną. Poza indukcją CYP3A4 ryfampicyna indukuje także P-gp oraz UGT1A1. Leki, których stężenie i działanie ryfampicyna może obniżać (możliwa konieczność zwiększenia dawki): leki przeciwdrgawkowe (np. fenytoina); przeciwarytmiczne (dyzopiramid, meksyletyna, chinidyna, tokainid, propafenon); antyestrogeny (tamoksyfen, toremifen); przeciwpsychotyczne (haloperydol, aripiprazol); przeciwzakrzepowe pochodne kumaryny – wskazane codzienne oznaczanie czasu protrombinowego i modyfikacja dawki; przeciwgrzybicze azolowe (flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, worykonazol); przeciwwirusowe (zydowudyna, sakwinawir, indynawir, nelfinawir, atazanawir, lopinawir, newirapina, efawirenz, amprenawir); barbiturany; β-adrenolityki (bisoprolol, propranolol); antagoniści wapnia (diltiazem, nifedypina, werapamil, nikardypina, nizoldypina, nimodypina, izradypina); anksjolityki i leki nasenne (benzodiazepiny, zolpidem, zopiklon); leki przeciwbakteryjne (chloramfenikol, klarytromycyna, dapson, doksycyklina, fluorochinolony, telitromycyna); kortykosteroidy; glikozydy nasercowe (digitoksyna, digoksyna); klofibrat; estrogeny i progestageny; leki przeciwcukrzycowe (chlorpropamid, tolbutamid, pochodne sulfonylomocznika, rozyglitazon) – u chorych na cukrzycę możliwe trudności z uzyskaniem normoglikemii; leki immunosupresyjne (cyklosporyna, syrolimus, takrolimus); irynotekan; hormony tarczycy (lewotyroksyna); losartan; leki przeciwbólowe (metadon, opioidy); chinina; riluzol; antagoniści receptorów 5-HT3 (ondansetron); statyny metabolizowane przez CYP3A4 (symwastatyna); trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (amitryptylina, nortryptylina); teofilina; imatynib; eplerenon; prazykwantel. Ryfampicyna zmniejsza stężenie efawirenzu – u pacjentów o masie ciała powyżej 60 kg zaleca się zwiększenie dawki efawirenzu. Antykoncepcja hormonalna: kobiety stosujące doustne środki antykoncepcyjne powinny zastosować dodatkowe zabezpieczenie lub zmienić metodę na niehormonalną. Interakcje przeciwwskazane: jednoczesne stosowanie z lurazydonem, sofosbuwirem oraz lekami przeciwretrowirusowymi (kabotegrawir, fostemsawir, lenakapawir), na które silnie wpływa indukcja enzymów i transporterów – dochodzi do znacznego zmniejszenia ich stężenia w osoczu i prawdopodobnej utraty skuteczności. Nie wolno łączyć ryfampicyny z sakwinawirem i rytonawirem z powodu znacznego zwiększenia ryzyka uszkodzenia wątroby. Nasilenie hepatotoksyczności: jednoczesne stosowanie z halotanem lub izoniazydem zwiększa działanie hepatotoksyczne – należy unikać skojarzenia z halotanem, a pacjentów otrzymujących izoniazyd ściśle obserwować pod kątem uszkodzenia wątroby. Zmiany dotyczące wchłaniania i stężeń ryfampicyny: leki zobojętniające kwas solny (wodorowęglan sodu, wodorotlenek glinu, trójkrzemian magnezu) zmniejszają wchłanianie ryfampicyny – należy je przyjmować nie wcześniej niż godzinę po ryfampicynie. Ryfampicynę i preparaty zawierające bentonit (np. niektóre preparaty kwasu aminosalicylowego) należy podawać w odstępie 8 godzin. Kwas para-aminosalicylowy (PAS) zmniejsza stężenie ryfampicyny we krwi, dlatego zaleca się 8-godzinną przerwę między podaniem obu leków. Skojarzenie z ketokonazolem zmniejsza stężenie w surowicy obu leków. Atowakwon zwiększa stężenie ryfampicyny, natomiast ryfampicyna zmniejsza stężenie atowakwonu. Inne: jednoczesne stosowanie z enalaprylem zmniejsza stężenie enalaprylatu – czynnego metabolitu enalaprylu; zależnie od obrazu klinicznego może być konieczne zwiększenie dawki enalaprylu. Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych: obserwowano fałszywie dodatnie wyniki testów wykrywających opioidy – do różnicowania zaleca się chromatografię gazową ze spektrometrią. Terapeutyczne stężenia w surowicy mogą maskować wyniki mikrobiologicznego oznaczania kwasu foliowego i witaminy B12 – zaleca się metody alternatywne. Ryfampicyna może zaburzać wydzielanie z żółcią środków cieniujących w kontrastowych badaniach pęcherzyka żółciowego – badania te należy wykonywać rano, przed przyjęciem leku.

Substancja jest zwykle dobrze tolerowana; działania niepożądane częściej pojawiają się w terapii przerywanej lub po wznowieniu leczenia po jego przerwaniu. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: u części pacjentów 2–3 h po dawce dobowej lub przerywanej występuje zespół skórny w postaci zaczerwienienia twarzy i świądu, z wysypką lub bez, rzadko podrażnienie oczu i zaburzenia widzenia. Reakcje skórne są zwykle łagodne, niezależnie od podawania codziennego czy przerywanego; opisywano jednak pojedyncze ciężkie reakcje, takie jak toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, złuszczające zapalenie skóry, osutki polekowe utrwalone oraz ostrą uogólnioną osutkę krostkową. Zespół rzekomogrypowy: z podawaniem przerywanym wiąże się zespół grypopodobny z epizodami gorączki, dreszczy, bólu głowy, zawrotów głowy, bólu kości, duszności i złego samopoczucia. Zwykle pojawia się po 3–6 miesiącach leczenia przerywanego, a częściej występuje przy dawkach ≥25 mg/kg podawanych raz w tygodniu niż w obecnie zalecanych schematach. Reakcje nadwrażliwości: rzadko dochodziło do anafilaksji lub wstrząsu. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: nudności, wymioty, jadłowstręt, biegunka i dolegliwości w nadbrzuszu. Zgłaszano rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego. Opisywano też krwawienie z przewodu pokarmowego i nadżerkowe zapalenie żołądka, wrzodziejące zapalenie jelita grubego oraz eozynofilowe zapalenie jelita grubego. Zaburzenia wątroby: substancja powoduje przemijające nieprawidłowości czynności wątroby oraz zapalenie wątroby; sporadycznie zgłaszano przypadki zgonów z powodu hepatotoksyczności. Przemijające nieprawidłowości czynności wątroby są częste we wczesnym okresie leczenia przeciwprątkowego, ale niekiedy hepatotoksyczność może być poważniejsza i wymagać zmiany leczenia. Ryzyko hepatotoksyczności zwiększają: alkoholizm, podeszły wiek, płeć żeńska, niedożywienie, zakażenie HIV oraz przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B i C. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: małopłytkowość i plamica, zwykle przy schemacie przerywanym – w razie ich wystąpienia dalsze stosowanie jest przeciwwskazane. Inne działania hematologiczne to eozynofilia, leukopenia i niedokrwistość hemolityczna. Małopłytkowość ma prawdopodobnie podłoże immunologiczne; liczba płytek może spaść w ciągu 3 h od dawki i wrócić do normy w ciągu 36 h, jeśli nie podano kolejnych dawek. Opisywano również aplazję czerwonokrwinkową oraz rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe u pacjenta otrzymującego przerywaną terapię. Zaburzenia nerek: zaburzenia czynności nerek i niewydolność nerek, szczególnie w terapii przerywanej. Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy, senność, ataksja, zawroty głowy i drętwienie. Zaburzenia układu rozrodczego: zgłaszano zaburzenia miesiączkowania. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i ogólne: obrzęk, miopatia i osłabienie mięśni. Opisano też zespół toczniopodobny polekowy z objawami złego samopoczucia, bólami stawów, zapaleniem stawów i obrzękiem kończyn, z dodatnimi mianami przeciwciał przeciwjądrowych. Zaburzenia płuc: u pojedynczych pacjentów w podeszłym wieku zwłóknieniu płuc i zapaleniu płuc. Zaburzenia trzustki: zgłaszano przewlekłą niewydolność zewnątrzwydzielniczą trzustki po zastosowaniu ryfampicyny z izoniazydem, etambutolem i pirazynamidem. Reakcje w miejscu podania: po długotrwałym wlewie dożylnym występowało zakrzepowe zapalenie żył, a wynaczynienie podczas wlewu może powodować miejscowe podrażnienie i stan zapalny. Zabarwienie płynów ustrojowych: substancja powoduje nieszkodliwe pomarańczowoczerwone zabarwienie moczu, kału, potu, śliny, plwociny, łez i innych płynów ustrojowych; miękkie soczewki kontaktowe mogą ulec trwałemu przebarwieniu.

Brak dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży. Ryfampicyna przekracza barierę łożyska i pojawia się we krwi pępowinowej, jednak jej wpływ na płód – zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu z innymi lekami – nie jest znany. Stosowanie dopuszczalne tylko wtedy, gdy korzyść dla matki przeważa nad zagrożeniem dla płodu. W ostatnich miesiącach ciąży może wywoływać krwotoki poporodowe u matki i noworodka; w takich przypadkach może być wskazane podanie witaminy K1. W badaniach na gryzoniach otrzymujących duże dawki wykazano działanie teratogenne. Laktacja: ograniczone – przenika do mleka kobiecego. Karmienie piersią nie jest zalecane, chyba że w ocenie lekarza korzyść z leczenia matki przeważa ryzyko dla dziecka.

Nie prowadzono badań oceniających wpływ substancji na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: szybko wchłania się z przewodu pokarmowego; po doustnym podaniu na czczo dawki 10 mg/kg mc. maksymalne stężenie we krwi ok. 10 µg/ml osiągane po ok. 2–4 h. po dawce 600 mg opisywano stężenia szczytowe 4–32 µg/ml (średnio 7 µg/ml). pokarm zmniejsza wchłanianie; może je również opóźniać. Po podaniu dożylnym: średnie stężenie szczytowe 10 µg/ml po wlewie 600 mg trwającym 3 h. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza ok. 80%; większość frakcji niezwiązanej niezjonizowana, dzięki czemu łatwo przenika do tkanek. rozmieszczana w całym organizmie, skuteczne stężenia w wielu narządach i płynach ustrojowych, także w płynie mózgowo-rdzeniowym. dyfuzja do płynu mózgowo-rdzeniowego zwiększa się przy zapaleniu opon; stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym stanowią ok. 10–20% jednoczesnego stężenia w surowicy, odpowiadając w przybliżeniu frakcji niezwiązanej z białkami. przenika do mleka kobiecego i przez łożysko. zdolność zabijania patogenów wewnątrzkomórkowych. Metabolizm: szybko metabolizowana w wątrobie, głównie do czynnego 25-O-deacetyloryfampicyny, wydalanej z żółcią; deacetylacja zmniejsza wchłanianie zwrotne w jelicie i zwiększa wydalanie z kałem, choć nadal zachodzi istotne krążenie jelitowo-wątrobowe. deacetylacja postępuje w trakcie krążenia jelitowo-wątrobowego – niemal całkowite przekształcenie w ciągu 6 h, a metabolit zachowuje pełne działanie przeciwbakteryjne. Indukcja enzymów: ryfampicyna indukuje własny metabolizm – czas eliminacji może się skrócić nawet o 40% w ciągu pierwszych 2 tygodni. indukuje mikrosomalne enzymy wątrobowe (zwłaszcza CYP3A) oraz białka transportujące leki (np. glikoproteinę P). Eliminacja i okres półtrwania: u osób zdrowych okres półtrwania wynosi średnio ok. 3 h po dawce 600 mg i wzrasta do 5,1 h po 900 mg, a po podaniu wielokrotnym zmniejsza się do średnio 2–3 h. początkowe okresy półtrwania 2–5 h, najdłuższe po największych dawkach. ok. 60% dawki wydalane z kałem; do 30% z moczem, z czego ok. połowa w postaci niezmienionej; w moczu obecny też metabolit formyloryfampicyna. Niewydolność nerek: po dawce do 600 mg na dobę okres półtrwania nie zmienia się, dlatego modyfikacja dawkowania nie jest konieczna. Niewydolność wątroby: okres półtrwania wydłużony w ciężkiej niewydolności wątroby. zaleca się zmniejszenie dawki – sugerowana maksymalna dawka 8 mg/kg na dobę. modyfikacja dawki konieczna przy innych dowodach uszkodzenia wątroby, a leczenie należy przerwać przy cięższej toksyczności wątrobowej. Dzieci: farmakokinetyka po podaniu doustnym lub dożylnym podobna jak u dorosłych.