Rylpiwiryna

Nienukleozydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy (NNRTI) HIV-1; kod ATC J05AG05, leki przeciwwirusowe do stosowania ogólnego. Pochodna diarylopirymidyny. Mechanizm: niekompetycyjne hamowanie odwrotnej transkryptazy (RT) wirusa HIV-1. Nie hamuje ludzkich polimeraz DNA α, β i γ. Działanie in vitro: aktywność wobec laboratoryjnych szczepów HIV-1 dzikiego typu w liniach limfocytów T w ostrym zakażeniu, mediana EC50 dla HIV-1/IIIB 0,73 nM (0,27 ng/ml). Aktywność wobec szczepów HIV-1 grupy M (podtypy A, B, C, D, F, G, H) z EC50 0,07–1,01 nM oraz grupy O z EC50 2,88–8,45 nM. Wobec HIV-2 działanie ograniczone – wartości EC50 2510–10 830 nM; leczenie zakażeń HIV-2 nie jest zalecane z powodu braku danych klinicznych.

Zakażenie HIV-1 u dorosłych oraz młodzieży w wieku co najmniej 12 lat i o masie ciała co najmniej 35 kg, u których uzyskano supresję wirusologiczną (RNA HIV-1 <50 kopii/ml), ustabilizowanych schematem przeciwretrowirusowym; bez obecnych lub wcześniejszych dowodów oporności wirusologicznej i bez wcześniejszego niepowodzenia wirusologicznego terapii lekami z grup nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NNRTI) oraz inhibitorów integrazy (INI); wyłącznie w skojarzeniu z kabotegrawirem we wstrzyknięciach.

Wyłącznie do wstrzyknięć domięśniowych; zawsze podawana jednocześnie z kabotegrawirem we wstrzyknięciach, w odrębne miejsca pośladków podczas tej samej wizyty; kolejność wstrzyknięć bez znaczenia. wstrzyknięcia do mięśnia pośladkowego średniego po stronie przedniej (brzusznej) (zalecane) lub mięśnia pośladkowego po stronie tylnej (grzbietowej). Wstrzykiwać powoli, unikając przypadkowego podania do naczynia krwionośnego. Dorośli i młodzież: w wieku co najmniej 12 lat i o masie ciała co najmniej 35 kg. Leczenie można rozpocząć od doustnego leczenia wprowadzającego lub bez (rozpoczęcie od wstrzyknięcia). Faza wprowadzająca doustna (opcjonalna): przez około 1 miesiąc (co najmniej 28 dni) rylpiwiryna w postaci tabletek doustnych wraz z kabotegrawirem w postaci tabletek doustnych, w celu oceny tolerancji; jedna tabletka rylpiwiryny 25 mg podczas posiłku z jedną tabletką kabotegrawiru 30 mg raz na dobę. Schemat co 1 miesiąc: w ostatnim dniu aktualnej terapii przeciwretrowirusowej lub fazy wprowadzającej doustnej dawka początkowa 900 mg (3 ml) w pojedynczym wstrzyknięciu domięśniowym; następnie dawka podtrzymująca 600 mg (2 ml) w pojedynczym wstrzyknięciu domięśniowym raz w miesiącu. Możliwe podanie do 7 dni przed lub po dacie harmonogramu 1-miesięcznego. Kabotegrawir odpowiednio 600 mg (wstrzyknięcie początkowe) i 400 mg (kontynuacja). Schemat co 2 miesiące: w ostatnim dniu aktualnej terapii przeciwretrowirusowej lub fazy wprowadzającej doustnej dawka początkowa 900 mg (3 ml) domięśniowo; miesiąc później drugie wstrzyknięcie 900 mg (możliwe do 7 dni przed lub po zaplanowanej dacie); następnie dawka podtrzymująca 900 mg co 2 miesiące, począwszy od miesiąca 5. Możliwe podanie do 7 dni przed lub po dacie harmonogramu 2-miesięcznego. Kabotegrawir 600 mg w każdym wstrzyknięciu. Zamiana schematów: przy przejściu z podawania co miesiąc na co 2 miesiące – pojedyncza dawka 900 mg miesiąc po ostatnim wstrzyknięciu 600 mg, a następnie 900 mg co 2 miesiące; przy przejściu z co 2 miesiące na co miesiąc – pojedyncza dawka 600 mg dwa miesiące po ostatnim wstrzyknięciu 900 mg, a następnie 600 mg co miesiąc. Pominięcie dawki: pacjenta, który nie zgłosił się na wstrzyknięcie, należy poddać ponownej ocenie klinicznej, aby upewnić się, że wznowienie leczenia jest właściwe. Pomostowanie doustne dla schematu comiesięcznego: przy planowanym pominięciu wstrzyknięcia o więcej niż 7 dni można zastosować codzienną terapię doustną (jedna tabletka rylpiwiryny 25 mg i jedna tabletka kabotegrawiru 30 mg) w celu zastąpienia maksymalnie 2 kolejnych comiesięcznych wstrzyknięć; pierwsza dawka doustna 1 miesiąc (±7 dni) po ostatnich wstrzyknięciach, a wstrzyknięcia wznowić w dniu zakończenia terapii doustnej; przy konieczności pokrycia ponad dwóch miesięcy alternatywny schemat doustny rozpocząć miesiąc (±7 dni) po ostatnim wstrzyknięciu. Wznowienie schematu comiesięcznego: czas od ostatniego wstrzyknięcia ≤2 miesiące – jak najszybciej kontynuować schemat 600 mg; >2 miesiące – ponownie rozpocząć od dawki 900 mg, następnie kontynuować schemat 600 mg. Pomostowanie doustne dla schematu co 2 miesiące: przy planowanym pominięciu wstrzyknięcia o więcej niż 7 dni codzienna terapia doustna (rylpiwiryna 25 mg + kabotegrawir 30 mg) zastępuje jedno wstrzyknięcie podawane co 2 miesiące; pierwsza dawka doustna około 2 miesiące (±7 dni) po ostatnich wstrzyknięciach, wznowienie wstrzyknięć w dniu zakończenia terapii doustnej; przy konieczności pokrycia ponad dwóch miesięcy alternatywny schemat doustny rozpocząć 2 miesiące (±7 dni) po ostatnim wstrzyknięciu. Wznowienie schematu co 2 miesiące – pominięcie wstrzyknięcia 2.: ≤2 miesiące – kontynuować wstrzyknięcia 900 mg jak najszybciej i utrzymać schemat co 2 miesiące; >2 miesiące – ponownie rozpocząć dawką 900 mg, drugie wstrzyknięcie inicjujące 900 mg miesiąc później, następnie schemat co 2 miesiące; pominięcie wstrzyknięcia 3. lub dalszego: ≤3 miesiące – kontynuować 900 mg jak najszybciej i utrzymać schemat co 2 miesiące; >3 miesiące – ponownie rozpocząć dawką 900 mg, drugie wstrzyknięcie inicjujące 900 mg miesiąc później, następnie schemat co 2 miesiące. Zaprzestanie leczenia: po odstawieniu konieczne przyjęcie alternatywnego, w pełni supresyjnego schematu przeciwretrowirusowego nie później niż miesiąc po ostatnim wstrzyknięciu podawanym co 1 miesiąc lub dwa miesiące po ostatnim wstrzyknięciu podawanym co 2 miesiące. Pacjenci w podeszłym wieku: dane u pacjentów >65 lat ograniczone; nie jest konieczna zmiana dawkowania. Zaburzenia czynności nerek: nie ma konieczności dostosowania dawki przy łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach; u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami lub schyłkową niewydolnością nerek skojarzenie z silnym inhibitorem CYP3A tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko.

Bezwzględne przeciwwskazania: - jednoczesne stosowanie leków przeciwdrgawkowych: karbamazepiny, okskarbazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny - jednoczesne stosowanie leków przeciwmykobakteryjnych: ryfabutyny, ryfampicyny, ryfapentyny - jednoczesne podawanie deksametazonu ogólnoustrojowo, z wyjątkiem pojedynczej dawki - jednoczesne stosowanie dziurawca zwyczajnego Ostrożnie: - jednoczesne stosowanie leków o znanym ryzyku wywoływania zaburzeń rytmu typu Torsade de Pointes - współistniejące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B, u których nie zaleca się rozpoczynania terapii - współistniejące zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C, z częstszym podwyższeniem aktywności enzymów wątrobowych i koniecznością monitorowania czynności wątroby - ciąża, chyba że potencjalne korzyści uzasadniają potencjalne ryzyko - zmniejszona ekspozycja podczas ciąży zwiększająca ryzyko niepowodzenia wirusologicznego, wymagająca ścisłego monitorowania wiremii - BMI ≥30 kg/m2 lub podtyp HIV-1 A6/A1 u pacjentów z niepełną lub niepewną historią leczenia, bez analizy oporności przed leczeniem - ryzyko rozwoju oporności wirusologicznej po przerwaniu leczenia, wymagające wdrożenia alternatywnego schematu supresyjnego w określonym czasie po ostatnim wstrzyknięciu - utrzymywanie się szczątkowych stężeń w krążeniu ogólnoustrojowym przez dłuższy czas, do 4 lat u niektórych pacjentów - ryzyko działań niepożądanych przy przypadkowym podaniu dożylnym z powodu chwilowo wysokich stężeń w osoczu - ryzyko ciężkich reakcji po wstrzyknięciu występujących w ciągu kilku minut - konieczność krótkiej obserwacji, około 10 minut, po wstrzyknięciu - ciężki niedobór immunologiczny z ryzykiem reakcji zapalnej w ramach zespołu reaktywacji immunologicznej w pierwszych tygodniach lub miesiącach terapii

Metabolizm głównie przez CYP3A, dlatego induktory lub inhibitory CYP3A zmieniają klirens rylpiwiryny; induktory zmniejszają jej stężenie w osoczu, co grozi utratą działania terapeutycznego, a inhibitory zwiększają stężenie w osoczu. Przeciwwskazane skojarzenia (silna indukcja CYP3A, ryzyko nieskuteczności): leki przeciwdrgawkowe – karbamazepina, okskarbazepina, fenobarbital, fenytoina – spodziewane znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny, dlatego nie wolno ich stosować łącznie. Ryfabutyna – niedozwolona ze względu na brak szczegółowych zaleceń dawkowania i ryzyko utraty działania terapeutycznego rylpiwiryny. Ryfampicyna silnie obniża ekspozycję na rylpiwirynę (AUC ↓ 80%), stąd skojarzenie niedozwolone. Ryfapentyna – spodziewane znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny, skojarzenie niedozwolone. Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) – spodziewane znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny wskutek indukcji CYP3A, skojarzenie niedozwolone. Deksametazon podawany ogólnoustrojowo (poza pojedynczą dawką) – zależne od dawki zmniejszenie stężenia rylpiwiryny; nie należy go stosować łącznie, a przy leczeniu długoterminowym rozważyć leki alternatywne. Skojarzenia wymagające ostrożności: makrolidy – klarytromycyna i erytromycyna mogą zwiększać ekspozycję na rylpiwirynę wskutek hamowania CYP3A; jeśli to możliwe, preferować alternatywy, np. azytromycynę. Azolowe leki przeciwgrzybicze: ketokonazol zwiększa ekspozycję na rylpiwirynę (AUC ↑ 49%) na skutek hamowania CYP3A, a flukonazol, itrakonazol, pozakonazol i worykonazol również mogą zwiększać stężenie rylpiwiryny w osoczu; dostosowanie dawki nie jest wymagane. Skojarzenia bez konieczności modyfikacji dawki: metadon – przy rozpoczynaniu skojarzenia nie jest wymagane dostosowanie dawki, zaleca się jednak obserwację kliniczną, gdyż u niektórych chorych może być konieczna korekta leczenia podtrzymującego metadonem. Dawkowania nie trzeba modyfikować przy jednoczesnym stosowaniu z: digoksyną; metforminą; paracetamolem; doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (etynyloestradiol, noretysteron); atorwastatyną; inhibitorami PDE-5 – syldenafilem, wardenafilem i tadalafilem; rybawiryną, dla której nie oczekuje się istotnych klinicznie interakcji. Przy stosowaniu doustnej fazy wprowadzającej rylpiwiryny przeciwwskazane są inhibitory pompy protonowej. Wpływ na inne leki: mało prawdopodobne, by rylpiwiryna wpływała istotnie klinicznie na ekspozycję leków metabolizowanych przez enzymy CYP. Rylpiwiryna hamuje in vitro glikoproteinę-P, jednak w dawce doustnej 25 mg raz na dobę nie wpływała znacząco na farmakokinetykę digoksyny. Odstęp QT: w zalecanej dawce doustnej 25 mg raz na dobę rylpiwiryna nie wpływa klinicznie istotnie na QTc, a stężenia po iniekcjach są porównywalne z dawką doustną; dawki większe od terapeutycznych (75 mg i 300 mg raz na dobę) wydłużały QTc w EKG. Zaleca się ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu z lekami o znanym ryzyku zaburzeń rytmu typu Torsade de Pointes.

Najczęstsze: reakcje w miejscu wstrzyknięcia, ból głowy oraz gorączka. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były reakcje w miejscu wstrzyknięcia, bóle głowy i gorączka. Bardzo często: zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego (na czczo) i cholesterolu LDL (na czczo); ból głowy; zwiększenie aktywności amylazy trzustkowej; reakcje w miejscu wstrzyknięcia (ból i dyskomfort, guzek, stwardnienie); gorączka. Często: zmniejszenie liczby białych krwinek, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby płytek krwi; zmniejszone łaknienie, zwiększenie stężenia trójglicerydów (na czczo); depresja, lęk, nietypowe sny, bezsenność, zaburzenia snu, nastrój depresyjny; zawroty głowy; nudności, wymioty, ból brzucha, wzdęcia, biegunka, dyskomfort w jamie brzusznej, suchość w ustach, zwiększenie aktywności lipazy; wysypka; ból mięśni; zmęczenie, osłabienie, złe samopoczucie; zwiększenie masy ciała. Do reakcji w miejscu wstrzyknięcia o częstości „często" należą obrzęk, rumień, świąd, zasinienie, ucieplenie, krwiak. Niezbyt często: zespół reaktywacji immunologicznej; senność, reakcje wazowagalne (w odpowiedzi na wstrzyknięcie); hepatotoksyczność; zwiększenie aktywności aminotransferaz, zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi. W tej kategorii reakcje w miejscu wstrzyknięcia obejmują zapalenie tkanki łącznej, ropień, niedoczulicę, krwawienie, przebarwienia. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia: na ogół łagodne (stopień 1, 70%–75% badanych) lub umiarkowane (stopień 2, 27%–36% badanych); ciężkie (stopień 3) u 3–4% badanych. Mediana czasu trwania wynosiła 3 dni; odsetek zgłaszających zmniejszał się wraz z upływem czasu. Do 1% badanych przerwało leczenie z powodu tych reakcji. Gorączka: większość zdarzeń zgłaszano w ciągu jednego tygodnia od wstrzyknięć. Zmiany laboratoryjne: podwyższenie aktywności transaminaz (ALT/AST), przede wszystkim związane z ostrym wirusowym zapaleniem wątroby. Zwiększenie aktywności transaminaz opisywano także w związku z podejrzeniem hepatotoksyczności; zmiany te były odwracalne po przerwaniu leczenia. Obserwowano niewielkie, nieprogresywne wzrosty stężenia bilirubiny całkowitej bez żółtaczki klinicznej, uznawane za nieistotne klinicznie i prawdopodobnie odzwierciedlające konkurencję o wspólny szlak klirensu (UGT1A1). Stwierdzano również podwyższenie aktywności lipaz – wzrosty stopnia 3. i 4. częściej niż w grupie kontrolnej, na ogół bezobjawowe i nieprowadzące do przerwania leczenia. Odnotowano jeden przypadek zapalenia trzustki ze skutkiem śmiertelnym, ze zwiększeniem aktywności lipazy 4. stopnia i obecnością czynników zakłócających (m.in. zapalenie trzustki w wywiadzie), bez możliwości jednoznacznego ustalenia związku przyczynowego. Zwiększenie masy ciała: po 48 tygodniach w badaniach FLAIR i ATLAS mediana przyrostu wyniosła 1,5 kg (analiza zbiorcza). Dzieci i młodzież: u młodzieży (w wieku co najmniej 12 lat i o masie ciała 35 kg lub większej) nie zidentyfikowano nowych zagrożeń dla bezpieczeństwa w porównaniu z profilem u dorosłych.

Wpływ na przebieg ciąży u ludzi nieznany. Umiarkowane dane dotyczące doustnej postaci u ciężarnych (300–1000 rozwiązanych ciąż) nie wskazują na działanie teratogenne ani toksyczność dla płodu/noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazały toksycznego wpływu na reprodukcję. W badaniu u 19 ciężarnych leczonych doustnie w II i III trymestrze oraz po porodzie stwierdzono zmniejszoną ekspozycję w czasie ciąży, co wymaga ścisłego monitorowania wiremii przy stosowaniu w ciąży. Stosowanie w ciąży niezalecane, chyba że oczekiwane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko; należy rozważyć alternatywny schemat doustny zgodny z aktualnymi wytycznymi. Po odstawieniu może utrzymywać się w krążeniu do 4 lat u niektórych pacjentów. Laktacja: przeciwwskazany – na podstawie danych zwierzęcych przewiduje się przenikanie do mleka kobiecego, choć nie potwierdzono tego u ludzi. Może być obecna w mleku kobiecym do 4 lat u niektórych pacjentów po zaprzestaniu stosowania. Ze względu na ryzyko przeniesienia HIV na dziecko zaleca się, aby kobiety zakażone HIV nie karmiły piersią. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi; w badaniach na zwierzętach nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu na płodność.

W trakcie terapii mogą wystąpić zmęczenie, zawroty głowy oraz senność, co należy uwzględnić przy prowadzeniu pojazdów i obsłudze maszyn.

Metabolizm głównie wątrobowy, na drodze oksydacji przez cytochrom P450 (CYP) 3A. Rylpiwiryna jest metabolizowana i eliminowana głównie przez wątrobę. Wchłanianie po podaniu domięśniowym: wstrzyknięcie o przedłużonym uwalnianiu wykazuje kinetykę o ograniczonym współczynniku wchłaniania (farmakokinetyka typu flip-flop), wynikającą z powolnego wchłaniania z mięśnia pośladkowego do krążenia ogólnoustrojowego, co skutkuje utrzymującym się stężeniem w osoczu. Po pojedynczej dawce domięśniowej stężenia w osoczu są wykrywalne w pierwszej dobie i stopniowo wzrastają, osiągając maksimum po medianie 3–4 dni. Wykrywalna w osoczu do 52 tygodni lub dłużej po pojedynczej dawce. Około 80% ekspozycji w stanie stacjonarnym osiągane po 1 roku wstrzyknięć comiesięcznych lub co 2 miesiące. Ekspozycja wzrasta proporcjonalnie lub nieco mniej niż proporcjonalnie do dawki w zakresie 300–1200 mg. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza in vitro ok. 99,7%, głównie z albuminami. Pozorna objętość kompartmentu centralnego (Vc/F) po podaniu IM ok. 132 l, co odzwierciedla umiarkowane rozmieszczenie w tkankach obwodowych. Obecna w płynie mózgowo-rdzeniowym; mediana stosunku stężenia w PMR do osocza wynosiła 1,07 do 1,32%. Wydalanie: okres półtrwania ograniczony szybkością wchłaniania, oceniany na 13–28 tygodni. Pozorny klirens z osocza (CL/F) ok. 5,08 l/h. Po doustnej dawce znakowanej ¹⁴C odzyskano średnio 85% w kale i 6,1% w moczu; niezmieniona rylpiwiryna stanowiła w kale średnio 25% podanej dawki. Nerki: wydalanie przez nerki jest nieistotne. Farmakokinetyki nie badano u pacjentów z niewydolnością nerek. Nie ma konieczności modyfikacji dawki w lekkich lub umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek. W ciężkich zaburzeniach czynności nerek lub schyłkowej niewydolności nerek zalecana ostrożność, gdyż stężenia w osoczu mogą wzrosnąć wskutek wtórnych do dysfunkcji nerek zmian wchłaniania, dystrybucji i (lub) metabolizmu. W tych stanach skojarzenie z silnym inhibitorem CYP3A dopuszczalne tylko gdy korzyści przeważają nad ryzykiem. Ze względu na silne wiązanie z białkami osocza hemodializa ani dializa otrzewnowa prawdopodobnie nie wpływają istotnie na usunięcie z organizmu. Wątroba: w badaniu z dawkami wielokrotnymi całkowity wpływ na organizm był większy o 47% w lekkich zaburzeniach (klasa A Child-Pugh) i o 5% w umiarkowanych (klasa B Child-Pugh) wobec grup kontrolnych. Nie można wykluczyć zwiększonej ekspozycji na wolną, czynną farmakologicznie rylpiwirynę w umiarkowanych zaburzeniach; modyfikacja dawki niekonieczna, lecz zalecana ostrożność. Nie badano w ciężkich zaburzeniach (klasa C Child-Pugh) – stosowanie niezalecane. Współistniejące wirusowe zapalenie wątroby typu B i (lub) C bez istotnego klinicznie wpływu na całkowitą ekspozycję. Populacje szczególne: brak istotnych klinicznie różnic ekspozycji po podaniu IM w zależności od płci, rasy i BMI. Wiek bez istotnego klinicznie wpływu na ekspozycję po podaniu IM; dane u osób >65 lat ograniczone. Farmakokinetyki nie określono u dzieci w wieku poniżej 12 lat i o masie ciała poniżej 35 kg. U młodzieży (co najmniej 12 lat i masa ciała co najmniej 35 kg) ekspozycja bez istotnych klinicznie różnic wobec dorosłych – dostosowanie dawki niekonieczne.