Podmiot odpowiedzialny: Gilead sciences ireland uc

Odefsey

Tabletki powlekane

Emtrycytabina Rilpiwiryny chlorowodorek Tenofowir alafenamid

Opakowania i refundacja

Dawka 200 mg + 25 mg + 25 mg

CENdoustna

Opakowania i refundacja — dawka 200 mg + 25 mg + 25 mg
Opakowanie
30 tabl.	Pełna odpłatność

Standardowe dawkowanie

Dorośli

Dorośli: jedna tabletka doustnie raz na dobę, przyjmowana z pożywieniem. Tabletki nie należy żuć, rozgniatać ani dzielić.

Dzieci

Młodzież w wieku co najmniej 12 lat i o masie ciała co najmniej 35 kg: jedna tabletka doustnie raz na dobę z pożywieniem, jak u dorosłych. Nie stosować u dzieci poniżej 12 lat lub o masie ciała < 35 kg (brak danych).

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Terapia powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV.

Dawkowanie

Należy przyjmować jedną tabletkę raz na dobę z pożywieniem (patrz punkt 5.2).

Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Odefsey i minęło mniej niż 12 godzin od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt Odefsey z pożywieniem i powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu Odefsey i minęło więcej niż 12 godzin, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania.

Jeśli w ciągu 4 godzin od przyjęcia produktu Odefsey u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabletkę z pożywieniem. Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 4 godzin od przyjęcia produktu Odefsey, nie jest konieczne przyjmowanie kolejnej dawki produktu Odefsey do czasu następnej regularnie zaplanowanej dawki.

Osoby w podeszłym wieku Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Odefsey u pacjentów w podeszłym wieku (patrz punkt 5.2).

Niewydolność nerek Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Odefsey u dorosłych i młodzieży (w wieku co najmniej 12 lat i o masie ciała co najmniej 35 kg) z oszacowanym klirensem kreatyniny (CrCl) ≥ 30 ml/min. Należy przerwać podawania produktu Odefsey u pacjentów, u których w czasie leczenia oszacowany CrCl zmniejszy się poniżej 30 ml/min (patrz punkt 5.2).

Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Odefsey u dorosłych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych; jednakże ogólnie należy unikać podawania produktu Odefsey u tych pacjentów, ale można go u nich stosować z zachowaniem ostrożności, jeśli uznano, że potencjalne korzyści przeważają nad możliwym ryzykiem (patrz punkty 4.4 i 5.2). W dniach wykonywania hemodializy, produkt Odefsey należy podawać po zakończeniu hemodializy.

Należy unikać podawania produktu Odefsey u pacjentów z oszacowanym CrCl w zakresie od ≥ 15 ml/min do < 30 ml/min lub < 15 ml/min, którzy nie są przewlekle hemodializowani, ponieważ nie ustalono bezpieczeństwa stosowania produktu Descovy w tych grupach pacjentów.

Brak dostępnych danych umożliwiających wydanie zaleceń dotyczących dawkowania u dzieci w wieku poniżej 18 lat ze schyłkową niewydolnością nerek.

Niewydolność wątroby Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu Odefsey u pacjentów z lekką (stopień A według klasyfikacji Childa-Pugha) lub umiarkowaną (stopień B według klasyfikacji Childa-Pugha) niewydolnością wątroby. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu Odefsey u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby. Produktu Odefsey nie badano u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C według klasyfikacji Childa-Pugha); z tego powodu nie zaleca się stosowania produkt Odefsey u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (patrz punkty 4.4 i 5.2).

Dzieci i młodzież Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego Odefsey u dzieci w wieku poniżej 12 lat lub o masie ciała < 35 kg. Dane nie są dostępne.

Sposób podawania

Podanie doustne.

Produkt Odefsey należy przyjmować doustnie, raz na dobę, z pożywieniem (patrz punkt 5.2). Z powodu gorzkiego smaku zalecane jest, aby tabletki powlekanej nie żuć, nie rozgniatać ani nie dzielić.

Niepowodzenie terapii przeciwwirusowej i rozwój oporności

Nie ma wystarczających danych dla uzasadnienia stosowania u pacjentów po niepowodzeniu wcześniejszego leczenia lekami z klasy NNRTI. Stosując produkt Odefsey należy kierować się wynikami testów oporności i (lub) danymi o wcześniejszej oporności (patrz punkt 5.1).

W zbiorczej analizie skuteczności z dwóch badań klinicznych fazy III (C209 [ECHO] i C215 [THRIVE]) prowadzonych przez 96 tygodni u dorosłych pacjentów leczonych emtrycytabiną/fumaranem dizoproksylu tenofowiru + rylpiwiryną z początkowym mianem RNA HIV-1 > 100 000 kopii/ml odnotowano większe ryzyko niepowodzenia terapii przeciwwirusowej (17,6% w przypadku rylpiwiryny w porównaniu z 7,6% w przypadku efawirenzu) w porównaniu z pacjentami z początkowym mianem RNA HIV-1 ≤ 100 000 kopii/ml (5,9% w przypadku rylpiwiryny w porównaniu z 2,4% w przypadku efawirenzu). Częstość przypadków niepowodzenia terapii przeciwwirusowej u pacjentów leczonych emtrycytabiną/fumaranem dizoproksylu tenofowiru + rylpiwiryną w 48. tygodniu i 96. tygodniu wyniosła odpowiednio 9,5% i 11,5%, natomiast w grupie leczonej emtrycytabiną/fumaranem dizoproksylu tenofowiru + efawirenzem wyniosła odpowiednio 4,2% i 5,1%. Różnica częstości występowania nowych przypadków niepowodzenia terapii przeciwwirusowej, wynikająca z analizy od 48. do 96. tygodnia między grupą z rylpiwiryną a grupą z efawirenzem nie była istotna statystycznie. U pacjentów z początkowym mianem RNA HIV-1 > 100 000 kopii/ml, u których terapia przeciwwirusowa zakończyła się niepowodzeniem, odnotowano większy odsetek związanej z leczeniem oporności na klasę NNRTI. Oporność związana z lamiwudyną/emtrycytabiną wystąpiła u większej liczby pacjentów, u których niepowodzeniem zakończyło się przeciwwirusowe leczenie rylpiwiryną, niż u pacjentów, u których do niepowodzenia doszło przy leczeniu efawirenzem (patrz punkt 5.1).

Wyniki dla młodzieży (w wieku od 12 do mniej niż 18 lat) w badaniu C213 były na ogół zgodne z tymi danymi (szczegóły podano w punkcie 5.1).

Wyłącznie młodzież w przypadku, której przewiduje się przestrzeganie zaleceń terapii przeciwretrowirusowej powinna być leczona rylpiwiryną, ponieważ suboptymalne przestrzeganie zaleceń może prowadzić do rozwoju oporności i braku możliwości zastosowania dalszych opcji terapeutycznych.

Układ sercowo-naczyniowy

Stosowanie rylpiwiryny w dawkach większych niż dawki terapeutyczne (75 mg raz na dobę i 300 mg raz na dobę) wiązało się z wydłużeniem odstępu QTc w elektrokardiogramie (EKG) (patrz punkty 4.5 i 4.9). Stosowanie rylpiwiryny w zalecanej dawce 25 mg raz na dobę nie jest związane ze znaczącym klinicznie wpływem na QTc. Produkt Odefsey należy stosować ostrożnie podczas równoczesnego podawania z produktami leczniczymi o stwierdzonym ryzyku wywoływania częstoskurczu typu torsade de pointes.

Pacjenci zakażeni równocześnie HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B lub C

Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, którzy są leczeni przeciwretrowirusowo, są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich i mogących prowadzić do zgonu działań niepożądanych dotyczących wątroby.

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Odefsey u pacjentów zakażonych równocześnie HIV-1 i wirusem zapalenia wątroby typu C (ang. hepatitis C virus, HCV).

Alafenamid tenofowiru wykazuje aktywność przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu B (ang. hepatitis B virus, HBV). Przerwanie stosowania produktu Odefsey u pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV może się wiązać z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. Pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV, którzy przerwali stosowanie produktu Odefsey, należy ściśle monitorować zarówno pod względem stanu klinicznego, jak i wyników badań laboratoryjnych, przez co najmniej kilka miesięcy po zaprzestaniu leczenia.

Choroby wątroby

Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu Odefsey u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby.

U pacjentów z uprzednio istniejącymi zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART) częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego też należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem. Jeśli u tych pacjentów wystąpią objawy świadczące o nasileniu choroby wątroby, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia.

Masa ciała i parametry metaboliczne

Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może wystąpić zwiększenie masy ciała oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być częściowo związane z opanowaniem choroby i stylem życia. W odniesieniu do lipidów w niektórych przypadkach istnieją dowody, że zmiany te wynikają z leczenia, podczas gdy w odniesieniu do zwiększenia masy ciała nie ma przekonujących dowodów na powiązanie z konkretnym leczeniem. W monitorowaniu stężenia lipidów i glukozy we krwi należy kierować się ustalonymi wytycznymi leczenia zakażenia HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć w klinicznie właściwy sposób.

Zaburzenia czynności mitochondriów po narażeniu w okresie życia płodowego

Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest najwyraźniej widoczne w przypadku stawudyny, dydanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i (lub) po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Głównymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększone stężenie lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano ujawniające się z opóźnieniem zaburzenia neurologiczne (zwiększone napięcie mięśniowe, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy takie zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę te wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne o nieznanej etiologii, a zwłaszcza stany neurologiczne. Powyższe wyniki nie mają wpływu na obecne krajowe zalecenia dotyczące stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przenoszeniu HIV z matki na dziecko.

Zespół reaktywacji immunologicznej

U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania CART może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i (lub) miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia oceny i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia.

Podczas reaktywacji immunologicznej odnotowano również wystąpienie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak zgłaszany czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia.

Zakażenia oportunistyczne

U pacjentów przyjmujących produkt Odefsey wciąż mogą rozwijać się zakażenia oportunistyczne oraz inne powikłania zakażenia HIV. Dlatego tacy pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną prowadzoną przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób związanych z HIV.

Martwica kości

Mimo iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem glikokortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i (lub) poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się.

Nefrotoksyczność

Po wprowadzeniu do obrotu produktów leczniczych zawierających alafenamid tenofowiru u pacjentów stosujących te produkty zgłaszano przypadki zaburzenia czynności nerek, w tym ostrą niewydolność nerek i zaburzenia czynności kanalika bliższego. Nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka nefrotoksyczności w wyniku przewlekłej ekspozycji na małe stężenia tenofowiru ze względu na podawanie alafenamidu tenofowiru (patrz punkt 5.3).

Zaleca się, aby u wszystkich pacjentów przed lub w momencie rozpoczęcia leczenia produktem Odefsey wykonać ocenę czynności nerek, a także, aby kontrolować tę czynność w trakcie leczenia stosownie do stanu klinicznego. U pacjentów, u których wystąpi klicznie istotne zmniejszenie czynności nerek lub wystąpią dowody na zaburzenia czynności kanalika bliższego, należy rozważyć przerwanie leczenia produktem Odefsey.

Pacjenci ze schyłkową niewydolnością nerek, przewlekle hemodializowani

Ogólnie należy unikać podawania produktu Odefsey, jednakże można go stosować z zachowaniem ostrożności u osób dorosłych ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych, jeżeli potencjalne korzyści przeważają nad możliwym ryzykiem (patrz punkt 4.2). W badaniu emtrycytabiny + alafenamidu tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem + kobicystatem w postaci jednej tabletki (E/C/F/TAF) u pacjentów zakażonych HIV-1 ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych, skuteczność utrzymywała się przez 48 tygodni, jednakże ekspozycja na emtrycytabinę była znacznie większa niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Chociaż nie zidentyfikowano nowych problemów dotyczących bezpieczeństwa, to konsekwencje zwiększonego narażenia na emtrycytabinę pozostają niepewne (patrz punkty 4.8 i 5.2).

Ciąża

W czasie ciąży obserwowano mniejsze narażenia na rylpiwirynę podawaną raz na dobę w dawce 25 mg. W badaniach fazy III (C209 i C215) mniejsze narażenie na rylpiwirynę, podobne do stwierdzanego w czasie ciąży, wiązało się ze zwiększonym ryzykiem niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej, dlatego konieczne jest ścisłe monitorowanie miana wirusa (patrz punkty 4.6, 5.1 i 5.2). Ewentualnie, można także rozważyć zmianę na inny schemat terapii przeciwretrowirusowej.

Równoczesne podawanie innych produktów leczniczych

Nie należy podawać niektórych produktów leczniczych równocześnie z produktem Odefsey (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Produktu Odefsey nie należy podawać równocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi (patrz punkt 4.5).

Produktu Odefsey nie należy podawać równocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi: alafenamid tenofowiru, lamiwudynę, dizoproksyl tenofowiru lub dipiwoksyl adefowiru (patrz punkt 4.5).

Substancje pomocnicze

Produkt Odefsey zawiera laktozę jednowodną. Tego produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy.

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy produkt uznaje się za „wolny od sodu”.

Produkt Odefsey jest wskazany do stosowania jako pełny schemat leczenia zakażenia HIV-1 i nie należy podawać go równocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Dlatego nie podano informacji dotyczących interakcji lekowych z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych.

Emtrycytabina

Przeprowadzone in vitro oraz kliniczne badania farmakokinetyczne interakcji lekowych wykazały, że możliwość wystąpienia interakcji emtrycytabiny z innymi produktami leczniczymi za pośrednictwem CYP jest niewielka. Równoczesne podawanie emtrycytabiny z produktami leczniczymi, które są eliminowane poprzez aktywne wydzielanie kanalikowe, może spowodować zwiększenie stężenia emtrycytabiny i (lub) równocześnie podawanego produktu leczniczego. Produkty lecznicze, które osłabiają czynność nerek, mogą spowodować zwiększenie stężenia emtrycytabiny.

Rylpiwiryna

Rylpiwiryna jest metabolizowana głównie przez CYP3A. Stąd produkty lecznicze indukujące lub hamujące CYP3A mogą wpływać na klirens rylpiwiryny (patrz punkt 5.2). Rylpiwiryna hamuje działanie glikoproteiny P (P-gp) w warunkach in vitro (stężenie hamujące 50% aktywności [IC 50] wynosi 9,2 µM). W badaniu klinicznym rylpiwiryna nie wpływała znacząco na farmakokinetykę digoksyny. Dodatkowo w klinicznym badaniu interakcji lekowych z alafenamidem tenofowiru, który jest bardziej wrażliwy na hamowanie P-gp w jelitach, rylpiwiryna nie wpływała na ekspozycję na alafenamid tenofowiru podczas równoczesnego podawania, co wskazuje, że rylpiwiryna nie jest inhibitorem P-gp w warunkach in vivo.

Rylpiwiryna jest inhibitorem transportera MATE-2K w warunkach in vitro z IC 50 < 2,7 nM. Znaczenie kliniczne tej obserwacji jest obecnie nieznane.

Alafenamid tenofowiru

Alafenamid tenofowiru jest transportowany przez P-gp i białko oporności raka piersi (ang. breast cancer resistance protein, BCRP). Produkty lecznicze, które wpływają na aktywność P-gp i BCRP, mogą prowadzić do zmian we wchłanianiu alafenamidu tenofowiru (patrz tabela 1). Oczekuje się, że produkty lecznicze indukujące aktywność P-gp (np. ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, fenobarbital) będą zmniejszać wchłanianie alafenamidu tenofowiru, powodując zmniejszenie stężenia alafenamidu tenofowiru w osoczu, co może prowadzić do utraty terapeutycznego działania produktu Odefsey i rozwoju oporności. Oczekuje się, że równoczesne podawanie produktu Odefsey z innymi produktami leczniczymi hamującymi aktywność P-gp i BCRP (np. z ketokonazolem, flukonazolem, itrakonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, cyklosporyną) będzie zwiększać wchłanianie alafenamidu tenofowiru i jego stężenie w osoczu. Na podstawie danych pochodzących z badania in vitro nie oczekuje się, że równoczesne podawanie alafenamidu tenofowiru i inhibitorów oksydazy ksantyny (np. febuksostatu) zwiększy ekspozycję ogólnoustrojową na tenofowir in vivo. Alafenamid tenofowiru nie jest inhibitorem CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6 w warunkach in vitro. Alafenamid tenofowiru nie jest inhibitorem ani induktorem CYP3A w warunkach in vivo. Alafenamid tenofowiru jest substratem polipeptydów transportujących aniony organiczne (ang. organic anion transporting polypeptide, OATP) OATP1B1 i OATP1B3 w warunkach in vitro. Na dystrybucję alafenamidu tenofowiru w organizmie może wpływać aktywność OATP1B1 i OATP1B3.

Przeciwwskazanie do równoczesnego stosowania

Stwierdzono, że równoczesne podawanie produktu Odefsey i produktów leczniczych indukujących CYP3A zmniejsza stężenie rylpiwiryny w osoczu, co potencjalnie może prowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej na produkt Odefsey (patrz punkt 4.3) i możliwego rozwoju oporności na rylpiwirynę i leki z klasy NNRTI.

Stwierdzono, że równoczesne podawanie produktu Odefsey z inhibitorami pompy protonowej zmniejsza stężenie rylpiwiryny w osoczu (z powodu zwiększenia pH w żołądku), co potencjalnie może prowadzić do utraty odpowiedzi wirusologicznej na produkt Odefsey (patrz punkt 4.3) i możliwego rozwoju oporności na rylpiwirynę i leki z klasy NNRTI.

Równoczesne stosowanie z zaleceniem zachowania ostrożności

Inhibitory enzymów CYP Stwierdzono, że równoczesne podawanie produktu Odefsey z produktami leczniczymi hamującymi aktywność enzymu CYP3A zwiększa stężenie rylpiwiryny w osoczu.

Produkty lecznicze wydłużające QT Produkt Odefsey należy stosować z ostrożnością podczas równoczesnego podawania z produktem leczniczym o stwierdzonym ryzyku wywoływania częstoskurczu typu torsade de pointes (patrz punkt 4.4).

Inne interakcje

Alafenamid tenofowiru nie jest inhibitorem ludzkiej glukuronylotransferazy urydynodifosforanu (UGT) 1A1 w warunkach in vitro. Nie wiadomo, czy emtrycytabina lub alafenamid tenofowiru są inhibitorami innych enzymów z grupy UGT. Emtrycytabina nie hamowała reakcji glukuronidacji nieswoistego substratu UGT w warunkach in vitro.

Poniżej w tabeli 1 wymieniono interakcje zachodzące między produktem Odefsey lub jego składnikami a równocześnie podawanymi produktami leczniczymi (zwiększenie stężenia oznaczono jako „↑”, zmniejszenie stężenia jako „↓” i brak zmiany stężenia jako „↔”).

Tabela 1: Interakcje między produktem Odefsey lub jego poszczególnymi składnikami a innymi produktami leczniczymi

Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmiana wartości AUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Odefsey
LEKI PRZECIWZAKAŹNE
Leki przeciwgrzybicze
Ketokonazol (400 mg raz na dobę)/rylpiwiryna1	Ketokonazol:= AUC: ↓ 24% Cmin: ↓ 66% Cmax: ↔ Rylpiwiryna: AUC: ↑ 49% Cmin: ↑ 76% Cmax: ↑ 30% Hamowanie CYP3A Oczekiwane: Alafenamid tenofowiru: AUC: ↑ Cmax: ↑ Hamowanie P-gp Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z alafenamidem tenofowiru. Oczekuje się, że równoczesne podawanie ketokonazolu będzie zwiększać stężenie alafenamidu tenofowiru w osoczu (hamowanie P-gp).	Nie zaleca się równoczesnego podawania.
Flukonazol= Itrakonazol Pozakonazol Worykonazol	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Odefsey. Oczekuje się, że równoczesne podawanie tych leków przeciwgrzybiczych będzie zwiększać stężenia rylpiwiryny w osoczu (hamowanie CYP3A) i alafenamidu tenofowiru (hamowanie P-gp).	Nie zaleca się równoczesnego podawania.
Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmiana wartości AUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Odefsey
Leki przeciwprątkowe
Ryfampicyna/rylpiwiryna	Ryfampicyna: AUC: ↔ Cmin: nd. Cmax: ↔ 25-dezacetylo-ryfampicyna: AUC: ↓ 9% Cmin: nd. Cmax: ↔ Rylpiwiryna: AUC: ↓ 80% Cmin: ↓ 89% Cmax: ↓ 69% Indukcja CYP3A Oczekiwane: Alafenamid tenofowiru: AUC: ↓ Cmax: ↓ Indukcja P-gp Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z alafenamidem tenofowiru. Równoczesne podawanie prawdopodobnie powoduje znaczące zmniejszenie stężenia alafenamidu tenofowiru w osoczu (indukcja P-gp).	Równoczesne podawanie jest przeciwwskazane.
Ryfapentyna=	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Odefsey. Równoczesne podawanie prawdopodobnie powoduje znaczące zmniejszenia stężenia rylpiwiryny w osoczu (indukcja CYP3A) i alafenamidu tenofowiru (indukcja P-gp).	Równoczesne podawanie jest przeciwwskazane.
Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmiana wartości AUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Odefsey
Ryfabutyna (300 mg raz na dobę)/rylpiwiryna1 Ryfabutyna (300 mg raz na dobę)/rylpiwiryna	Ryfabutyna:= AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ 25-O-dezacetylo-ryfabutyna: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Rylpiwiryna: AUC: ↓ 42% Cmin: ↓ 48% Cmax: ↓ 31% Indukcja CYP3A Oczekiwane: Alafenamid tenofowiru: AUC: ↓ Cmax: ↓ Indukcja P-gp Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z alafenamidem tenofowiru. Równoczesne podawanie prawdopodobnie powoduje znaczące zmniejszenie stężenia alafenamidu tenofowiru w osoczu (indukcja P-gp).	Równoczesne podawanie jest przeciwwskazane.
Antybiotyki makrolidowe
Klarytromycyna= Erytromycyna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Odefsey. Skojarzenie produktu Odefsey z tymi antybiotykami makrolidowymi może spowodować zwiększenie stężenia rylpiwiryny (hamowanie CYP3A) i alafenamidu tenofowiru (hamowanie P-gp) w osoczu.	Nie zaleca się równoczesnego podawania.
Leki przeciwwirusowe
Ledipaswir/sofosbuwir (90=mgL4=0m0g raz na dobę)/rylpiwiryna	Ledipaswir:= AUC: ↑ 2% Cmin: ↑ 2% Cmax: ↑ 1% Sofosbuwir: AUC: ↑ 5% Cmax: ↓ 4% Metabolit sofosbuwiru GS-331007: AUC: ↑ 8% Cmin: ↑ 10% Cmax: ↑ 8% Rylpiwiryna: AUC: ↓ 5% Cmin: ↓ 7% Cmax: ↓=3%=	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Ledipaswir/sofosbuwir (90=mgL4=0m0g raz na dobę)/alafenamid tenofowiru	Alafenamid tenofowiru:= AUC: ↑ 32% Cmax: ↑=3%=
Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmiana wartości AUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Odefsey
Sofosbuwir/welpataswir (400 mg/100 mg raz na dobę)/rylpiwiryna2	Sofosbuwir:= AUC: ↔ Cmax: ↔ Metabolit sofosbuwiru GS-331007: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Welpataswir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Rylpiwiryna: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔=	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir (400 mg/100 mg/100 mg + 100 mg raz na dobę)3/ emtrycytabina/rylpiwyryna/ alafenamid tenofowiru (200 mg/25 mg/25 mg raz na dobę)	Sofosbuwir:= AUC: ↔ Cmin: nd. Cmax: ↔ Metabolit sofosbuwiru GS-331007: AUC: ↔ Cmin: nd. Cmax: ↔ Welpataswir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Woksylaprewir: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Emtrycytabina: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Rylpiwiryna: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Alafenamid tenofowiru: AUC: ↑ 52% Cmin: nd. Cmax: ↑ 32%=	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmiana wartości AUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Odefsey
Sofosbuwir (400 mg raz na dobę)/rylpiwiryna (25 mg raz na dobę)	Sofosbuwir:= AUC: ↔ Cmax: ↑ 21% Metabolit sofosbuwiru GS-331007: AUC: ↔ Cmax: ↔ Rylpiwiryna: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔=	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
LEKI PRZECIWDRGAWKOWE
Karbamazepina= Okskarbazepina Fenobarbital Fenytoina	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Odefsey. Równoczesne podawanie może powodować znaczące zmniejszenie stężenia rylpiwiryny (indukcja CYP3A) i alafenamidu tenofowiru (indukcja P-gp) w osoczu.	Równoczesne podawanie jest przeciwwskazane.
GLIKOKORTYKOSTEROIDY
Deksametazon (ogólnoustrojowo, z wyjątkiem stosowania dawki pojedynczej)	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Odefsey. Oczekuje się znaczącego, zależnego od dawki zmniejszenia stężenia rylpiwiryny w osoczu (indukcja CYP3A).	Równoczesne podawanie jest przeciwwskazane.
INHIBITORY POMPY PROTONOWEJ
Omeprazol (20=mg raz na dobę)/rylpiwiryna1	Omeprazol:= AUC: ↓ 14% Cmin: nd. Cmax: ↓ 14% Rylpiwiryna: AUC: ↓ 40% Cmin: ↓ 33% Cmax: ↓ 40% Zmniejszone wchłanianie, zwiększenie pH w żołądku	Równoczesne podawanie jest przeciwwskazane.
Lanzoprazol= Rabeprazol Pantoprazol Ezomeprazol Dekslanzoprazol	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Odefsey. Oczekuje się znaczącego zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (zmniejszone wchłanianie, zwiększenie pH w żołądku).	Równoczesne podawanie jest przeciwwskazane.
PRODUKTY ZIOŁOWE
Dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum)	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Odefsey. Równoczesne podawanie może powodować znaczące zmniejszenie stężenia rylpiwiryny (indukcja CYP3A) i alafenamidu tenofowiru (indukcja P-gp) w osoczu.	Równoczesne podawanie jest przeciwwskazane.
Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmiana wartości AUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Odefsey
ANTAGONIŚCI RECEPTORA H2
Famotydyna (pojedyncza dawka 40 mg przyjmowana 12 godzin przed rylpiwiryną)/rylpiwiryna1 Famotydyna (pojedyncza dawka 40 mg przyjmowana 2 godziny przed rylpiwiryną)/rylpiwiryna1 Famotydyna (pojedyncza dawka 40 mg przyjmowana 4 godziny po rylpiwirynie)/ rylpiwiryna1	Rylpiwiryna:= AUC: ↓ 9% Cmin: nd. Cmax: ↔ Rylpiwiryna: AUC: ↓ 76% Cmin: nd. Cmax: ↓ 85% Zmniejszone wchłanianie, zwiększenie pH w żołądku Rylpiwiryna: AUC: ↑ 13% Cmin: nd. Cmax: ↑=21%=	Należy stosować wyłącznie takie leki z grupy antagonistów receptora H2, które można podawać w dawce raz na dobę. Należy zachować ścisły schemat dawkowania, przyjmując leki z grupy antagonistów receptora H2 co najmniej 12 godzin przed przyjęciem lub co najmniej 4 godziny po przyjęciu produktu Odefsey.
Cymetydyna= Nizatydyna Ranitydyna	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Odefsey. Równoczesne podawanie może spowodować znaczące zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (zmniejszone wchłanianie, zwiększenie pH w żołądku).
LEKI ZOBOJĘTNIAJĄCE SOK ŻOŁĄDKOWY
LHNL ]RERMĊWQLDMąFH V wodorotlenek glinu lub magnezu, węglan wapnia)	NRieNprĪzeRproáwąadGzoNnoRbaZda\ń (QS dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Odefsey. Równoczesne podawanie może spowodować znaczące zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (zmniejszone wchłanianie, zwiększenie pH w żołądku).	Leki zobojętniające sok żołądkowy należy podawać albo co najmniej 2 godziny przed przyjęciem, albo co najmniej 4 godziny po przyjęciu produktu Odefsey.
Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmiana wartości AUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Odefsey
DOUSTNE ŚRODKI ANTYKONCEPCYJNE
Etynyloestradiol (0,035 mg raz na dobę)/rylpiwiryna Noretyndron (1 mg raz na dobę)/rylpiwiryna	Etynyloestradiol:= AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↑ 17% Noretyndron: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Rylpiwiryna: AUC: ↔* Cmin: ↔* Cmax: ↔* * Na podstawie historycznych danych kontrolnych	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Norgestymat (0,180/0,215/0,250=mg raz na dobę), etynyloestradiol (0,025 mg raz na dobę), emtrycytabina/alafenamid tenofowiru (200/25 mg raz na dobę)	Norelgestromin:= AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Norgestrel: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔ Etynyloestradiol: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔=	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
OPIOIDOWE LEKI PRZECIWBÓLOWE
Meatdon (60 -100=mg raz na dobę, dawka dobierana indywidualnie)/rylpiwiryna	R(J) metadon:= AUC: ↓ 16% Cmin: ↓ 22% Cmax: ↓ 14% S(+) metadon: AUC: ↓ 16% Cmin: ↓ 21% Cmax: ↓ 13% Rylpiwiryna: AUC: ↔* Cmin: ↔* Cmax: ↔* * Na podstawie historycznych danych kontrolnych	Nie jest konieczne dostosowanie dawki. Zaleca się monitorowanie kliniczne, ponieważ u niektórych pacjentów konieczne może być dostosowanie podtrzymującego leczenia metadonem.
Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmiana wartości AUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Odefsey
LEKI PRZECIWBÓLOWE
Paracetamol (pojedyncza dawka 500 mg)/rylpiwiryna1	Paracetamol:= AUC: ↔ Cmin: nd. Cmax: ↔ Rylpiwiryna: AUC: ↔ Cmin: ↑ 26% Cmax: ↔=	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
LEKI PRZECIWARYTMICZNE
Digoksyna/rylpiwiryna=	Digoksyna:= AUC: ↔ Cmin: nd. Cmax: ↔=	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
LEKI PRZECIWZAKRZEPOWE
Eteksylan dabigatranu=	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Odefsey. Nie można wykluczyć ryzyka zwiększenia stężenia dabigatranu w osoczu (hamowanie P-gp w jelitach)	Należy zachować ostrożność podczas równoczesnego podawania.
LEKI IMMUNOSUPRESYJNE
Cyklosporyna=	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Odefsey. Oczekuje się, że równoczesne podawanie cyklosporyny będzie zwiększać stężenie rylpiwiryny (hamowanie CYP3A) i alafenamidu tenofowiru (hamowanie P-gp) w osoczu.=	Nie zaleca się równoczesnego podawania.
LEKI PRZECIWCUKRZYCOWE
Metformina (pojedyncza dawka 850 mg)/rylpiwiryna	Metformina:= AUC: ↔ Cmin: nd. Cmax: ↔=	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
INHIBITORY REDUKTAZY HMG-CoA
Atorwastatyna (40=mg raz na dobę)/rylpiwiryna1	Atorwastatyna:= AUC: ↔ Cmin: ↓ 15% Cmax: ↑ 35% Rylpiwiryna: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↓=9%=	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Produkty lecznicze według zastosowania terapeutycznego	Wpływ na stężenia produktów leczniczych. Średnia procentowa zmiana wartości AUC, Cmax, Cmin	Zalecenia dotyczące równoczesnego stosowania z produktem Odefsey
INHIBITORY FOSFODIESTERAZY TYPU 5 (PDE-5)
Syldenafil (pojedyncza dawka 50 mg)/rylpiwiryna1	Syldenafil:= AUC: ↔ Cmin: nd. Cmax: ↔ Rylpiwiryna: AUC: ↔ Cmin: ↔ Cmax: ↔=	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
Wardenafil= Tadalafil	Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji z żadnym ze składników produktu Odefsey. Są to produkty lecznicze należące do klasy, w której można przewidywać podobne interakcje.	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.
LEKI NASENNE I (LUB) USPOKAJAJĄCE
Midazolam (2,5=mg doustnie, dawka pojedyncza)/ alafenamid tenofowiru Midazolam (1 mg dożylnie, dawka pojedyncza)/ alafenamid tenofowiru	Midazolam:= AUC: ↑ 12% Cmin: nd. Cmax: ↑ 2% Midazolam: AUC: ↑ 8% Cmin: nd. Cmax: ↓=1%=	Nie jest konieczne dostosowanie dawki.

nd. = nie dotyczy 1 To badanie interakcji przeprowadzono z zastosowaniem dawki większej niż zalecana dawka chlorowodorku rylpiwiryny w celu oceny maksymalnego wpływu na równocześnie podawany produkt leczniczy. Zalecenia dotyczące dawkowania mają zastosowanie dla zalecanej dawki rylpiwiryny 25 mg raz na dobę. 2 Badanie przeprowadzane z zastosowaniem emtrycytabiny/rylpiwiryny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru w postaci jednej tabletki. 3 Badanie przeprowadzone z wykorzystaniem dodatkowej dawki woksylaprewiru 100 mg w celu osiągnięcia ekspozycji na woksylaprewir oczekiwanych u pacjentów zakażonych HCV.

Badania przeprowadzone z innymi produktami leczniczymi

Na podstawie badań dotyczących interakcji lekowych prowadzonych ze składnikami produktu Odefsey nie oczekuje się klinicznie znaczących interakcji podczas stosowania produktu Odefsey w skojarzeniu z następującymi produktami leczniczymi: buprenorfina, nalokson i norbuprenorfina.

Kobiety w wieku rozrodczym, antykoncepcja u mężczyzn i kobiet

Podczas stosowania produktu Odefsey należy stosować skuteczną metodę antykoncepcji.

Ciąża

Nie przeprowadzono odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań produktu Odefsey lub jego składników u kobiet w okresie ciąży.

Istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania alafenamidu tenofowiru u kobiet w okresie ciąży. Umiarkowana ilość danych (od 300 do 1000 kobiet w ciąży) wskazuje, że rylpiwiryna nie wywołuje wad rozwojowych ani nie działa szkodliwie na płód i (lub) noworodka (patrz punkty 4.4, 5.1 i 5.2). W czasie ciąży obserwowano mniejsze narażenia na rylpiwirynę, dlatego konieczne jest ścisłe monitorowanie miana wirusa. Dane otrzymane z dużej liczby (ponad 1000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży wskazują, że emtrycytabina nie wywołuje wad rozwojowych i nie działa szkodliwie na płód i (lub) noworodka.

Badania na zwierzętach nie wskazują na istnienie bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu składników produktu Odefsey na reprodukcję (patrz punkt 5.3).

Produkt Odefsey w ciąży należy stosować wyłącznie, gdy potencjalne korzyści przeważają możliwe zagrożenie dla płodu.

Karmienie piersią

Emtrycytabina przenika do mleka ludzkiego. Nie wiadomo, czy rylpiwiryna lub alafenamid tenofowiru przenikają do mleka ludzkiego. W badaniach na zwierzętach wykazano, że tenofowir przenika do mleka. Rylpiwiryna przenika do mleka samic szczurów.

Brak wystarczających danych dotyczących wpływu wszystkich składników produktu Odefsey na organizm noworodków i (lub) dzieci.

Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, kobiety należy poinstruować, aby nie karmiły piersią jeśli przyjmują produkt Odefsey.

W celu uniknięcia przeniesienia wirusa HIV na niemowlę zaleca się, by kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią.

Płodność

Brak dostępnych danych dotyczących wpływu produktu Odefsey na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie stwierdzono szkodliwego wpływu emtrycytabiny, chlorowodorku rylpiwiryny lub alafenamidu tenofowiru na płodność (patrz punkt 5.3).

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych prowadzonych u dotychczas nieleczonych pacjentów otrzymujących emtrycytabinę + alafenamid tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem + kobicystatem były nudności (11%), biegunka (7%) i ból głowy (6%). Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi w badaniach klinicznych obejmujących dotychczas nieleczonych pacjentów przyjmujących chlorowodorek rylpiwiryny w skojarzeniu z emtrycytabiną + fumaranem dizoproksylu tenofowiru były nudności (9%), zawroty głowy (8%), niezwykłe sny (8%), ból głowy (6%), biegunka (5%) i bezsenność (5%).

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

Ocena działań niepożądanych opiera się na danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania uzyskanych ze wszystkich badań fazy II i III, w których pacjenci otrzymywali emtrycytabinę + alafenamid tenofowiru podawane z elwitegrawirem + kobicystatem w postaci jednej tabletki, na zbiorczych danych od pacjentów, którzy otrzymywali rylpiwirynę w dawce 25 mg raz na dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi, uczestniczących w kontrolowanych badaniach TMC278-C209 i TMC278-C215, pacjentów, którzy otrzymywali produkt Odefsey w badaniach GS-US-366-1216 i GS-US-366-1160, oraz na danych po wprowadzeniu produktu do obrotu.

Działania niepożądane w tabeli 2 są wymienione według klasyfikacji układów i narządów oraz największej częstości występowania. Częstości występowania określone są w następujący sposób: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100 do < 1/10) lub niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100).

Tabela 2: Tabelaryczne zestawienie działań niepożądanych

Częstość występowania	Działanie niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego
Często:	zmniejszona liczba białych krwinek1, zmniejszone stężenie hemoglobiny1, zmniejszona liczba płytek krwi1
Niezbyt często:	niedokrwistość2
Zaburzenia układu immunologicznego
Niezbyt często:	zespół reaktywacji immunologicznej1
Zaburzenia metabolizmu i odżywiania
Bardzo często:	zwiększone stężenie cholesterolu całkowitego (na czczo)1, zwiększone stężenie cholesterolu LDL (na czczo)1
Często:	zmniejszone łaknienie1, zwiększone stężenie triglicerydów (na czczo)1
Zaburzenia psychiczne
Bardzo często:	bezsenność1
Często:	depresja1, niezwykłe sny1,3, zaburzenia snu1, pogorszenie nastroju1
Zaburzenia układu nerwowego
Bardzo często:	ból głowy1,3, zawroty głowy1,3
Często:	senność1
Zaburzenia żołądka i jelit
Bardzo często:	nudności1,3, zwiększona aktywność amylazy trzustkowej1
Często:	ból w=jamie brzusznej1,3, wymioty1,3, zwiększona aktywność lipazy1, dyskomfort w=jamie brzusznej1, uczucie suchości w jamie ustnej1, wzdęcia3, biegunka3
Niezbyt często:	niestrawność3
Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych
Bardzo często:	zwiększona aktywność aminotransferaz (AspAT i (lub) AlAT)1
Często:	zwiększone stężenie bilirubiny1
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
Często:	wysypka1,3
Niezbyt często:	ciężkie reakcje skórne z=objawami ogólnoustrojowymiQ, obrzęk naczynioruchowy5,6, świąd3, pokrzywka6
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej
Niezbyt często:=	ból stawów3=
Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania
Często:=	zmęczenie1,3=

1 Działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych nad rylpiwiryną.

2 To działanie niepożądane nie było obserwowane podczas badań III fazy dotyczących stosowania

emtrycytabiny + alafenamidu tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem + kobicystatem, lub podczas badań III fazy produktu Odefsey, ale zostało odnotowane w badaniach klinicznych lub po wprowadzeniu produktu do obrotu dla emtrycytabiny stosowanej z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.

3 Działania niepożądane stwierdzone w badaniach klinicznych z produktami zawierającymi emtrycytabinę + alafenamid

tenofowiru.

4 Działanie niepożądane stwierdzone dla emtrycytabiny/rylpiwiryny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru po wprowadzeniu

do obrotu.

5 To działanie niepożądane zostało odnotowane dla produktów zawierających emtrycytabinę po wprowadzeniu do obrotu.

6 To działanie niepożądane zostało odnotowane dla produktów zawierających alafenamid tenofowiru po wprowadzeniu do

obrotu.

Nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych:

Zmiany stężenia kreatyniny w surowicy dla schematów zawierających rylpiwirynę Zbiorcze dane z badań III fazy TMC278-C209 i TMC278-C215 prowadzonych u dotychczas nieleczonych pacjentów wykazują też, że stężenie kreatyniny w surowicy zwiększyło się, a oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glomerular filtration rate, eGFR) zmniejszał się w ciągu 96 tygodni leczenia rylpiwiryną. Większa część tego zwiększenia stężenia kreatyniny i zmniejszenia eGFR wystąpiła w ciągu pierwszych czterech tygodni leczenia. W ciągu 96 tygodni leczenia rylpiwiryną stwierdzono średnie zmiany wynoszące 0,1 mg/dl (zakres: od -0,3 mg/dl do 0,6 mg/dl) dla kreatyniny i -13,3 ml/min/1,73 m2 (zakres: od -63,7 ml/min/1,73 m2 do 40,1 ml/min/1,73 m2) dla eGFR. U pacjentów, którzy rozpoczęli udział w tych badaniach, z lekką lub umiarkowaną niewydolnością nerek, stwierdzono zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy podobne do występującego u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Zwiększone wartości nie odzwierciedlały zmiany w rzeczywistym współczynniku przesączania kłębuszkowego (GFR).

Zmiany wyników badań laboratoryjnych dotyczących lipidów W badaniach, które prowadzono u dotychczas nieleczonych pacjentów, otrzymujących emtrycytabinę + alafenamid tenofowiru (FTC + TAF) lub emtrycytabinę + fumaran dizoproksylu tenofowiru (FTC + TDF), obydwa schematy podawano z elwitegrawirem + kobicystatem w postaci tabletki złożonej zawierającej stałe dawki, w obu leczonych grupach w 144. tygodniu odnotowano zwiększenie w stosunku do wartości początkowych następujących parametrów lipidowych mierzonych na czczo: stężenie cholesterolu całkowitego, bezpośredniego cholesterolu transportowanego przez lipoproteinę niskiej gęstości (ang. low density lipoprotein, LDL) i lipoproteinę wysokiej gęstości (ang. high density lipoprotein, HDL) oraz triglicerydów. Mediana zwiększenia tych parametrów w stosunku do wartości początkowych była większa u pacjentów otrzymujących FTC + TAF niż u pacjentów otrzymujących FTC + TDF (p < 0,001 dla różnicy między grupami terapeutycznymi w zakresie stężenia cholesterolu całkowitego, bezpośredniego cholesterolu LDL i HDL oraz triglicerydów na czczo). Mediana (zakres od 1. do 3. kwartyla) zmiany od początku badania do 144. tygodnia wobec stosunku stężenia cholesterolu całkowitego do stężenia cholesterolu HDL wyniosła 0,2 (-0,3; 0,7) u pacjentów otrzymujących FTC + TAF i 0,1 (-0,4; 0,6) u pacjentów otrzymujących FTC + TDF (p = 0,006 dla różnicy między grupami terapeutycznymi).

Zmiana leczenia ze schematu opartego na TDF na produkt Odefsey może prowadzić do nieznacznego zwiększenia stężenia lipidów. W badaniu obejmującym pacjentów ze zmniejszonym mianem wirusa, którym zmieniono leczenie ze FTC/RPV/TDF na produkt Odefsey (badanie GS-US-366-1216), w grupie otrzymującej produkt Odefsey w porównaniu do wartości początkowych obserwowano zwiększenie, na czczo wartości cholesterolu całkowitego, bezpośredniego cholesterolu LDL, cholesterolu HDL i triglicerydów, natomiast w żadnej grupie leczenia w 96. tygodniu nie obserwowano klinicznie istotnych zmian średnich wartości na czczo w porównaniu do wartości początkowych stosunku cholesterolu całkowitego do cholesterolu HDL. W badaniu obejmującym pacjentów ze zmniejszonym mianem wirusa, którym zmieniono leczenie z EFV/FTC/TDF na produkt Odefsey (badanie GS-US-366-1160), w porównaniu do wartości początkowych w grupie otrzymującej produkt Odefsey obserwowano zmniejszenie wartości na czczo cholesterolu całkowitego i cholesterolu HDL, natomiast w żadnej grupie leczenia w 96. tygodniu nie zaobserwowano klinicznie istotnych zmian w porównaniu do wartości początkowych, w zakresie średnich wartości na czczo stosunku cholesterolu całkowitego do cholesterolu HDL, bezpośredniego cholesterolu LDL ani triglicerydów.

Kortyzol W zbiorczych danych z badań III fazy TMC278-C209 i TMC278-C215 prowadzonych u dotychczas nieleczonych pacjentów stwierdzono ogólną średnią zmianę od początku badania do 96. tygodnia w stosunku do wartości początkowej stężenia kortyzolu wynoszącą -19,1 (-30,85; -7,37) nmol/l w grupie stosującej rylpiwirynę i -0,6 (-13,29; 12,17) nmol/l w grupie stosującej efawirenz. W 96. tygodniu średnia zmiana w stosunku do wartości początkowej stężenia kortyzolu stymulowanego przez ACTH była mniejsza w grupie stosującej rylpiwirynę (+18,4 ± 8,36 nmol/l) niż w grupie stosującej efawirenz (+54,1 ± 7,24 nmol/l). W grupie stosującej rylpiwirynę średnie wartości początkowego stężenia kortyzolu, jak i stężenia kortyzolu stymulowanego przez ACTH mieściły się w zakresie normy w 96. tygodniu. Te zmiany nadnerczowych parametrów dotyczących bezpieczeństwa nie były istotne klinicznie. Nie wystąpiły żadne kliniczne objawy podmiotowe ani przedmiotowe wskazujące na zaburzenia czynności nadnerczy lub gonad u osób dorosłych.

Opis wybranych działań niepożądanych

Parametry metaboliczne Podczas leczenia przeciwretrowirusowego może zwiększyć się masa ciała oraz stężenie lipidów i glukozy we krwi (patrz punkt 4.4).

Zespół reaktywacji immunologicznej U zakażonych HIV pacjentów z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania CART może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Odnotowano również wystąpienie zaburzeń autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa i autoimmunologiczne zapalenie wątroby), jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i zdarzenia te mogą wystąpić wiele miesięcy po rozpoczęciu leczenia (patrz punkt 4.4).

Martwica kości Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub długotrwałą ekspozycją na CART. Częstość występowania tych przypadków jest nieznana (patrz punkt 4.4).

Ciężkie reakcje skórne Ciężkie reakcje skórne z objawami ogólnoustrojowymi były zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu emtrycytabiny/rylpiwiryny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru, co obejmowało wysypki z towarzyszącą gorączką, pęcherzami, zapaleniem spojówek, obrzękiem naczynioruchowym, zwiększonymi wartościami testów czynności wątroby i (lub) eozynofilią.

Dzieci i młodzież

Bezpieczeństwo stosowania emtrycytabiny + alafenamidu tenofowiru oceniano w ciągu 48 tygodni w otwartym badaniu klinicznym (GS-US-292-0106), w którym 50 dotychczas nieleczonych, zakażonych HIV-1 pacjentów z grupy młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat otrzymywało emtrycytabinę + alafenamid tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem + kobicystatem w postaci jednej tabletki. W tym badaniu profil bezpieczeństwa u pacjentów z grupy młodzieży był podobny do profilu u osób dorosłych (patrz punkt 5.1).

Ocena bezpieczeństwa stosowania rylpiwiryny opiera się na danych z 48 tygodni, pochodzących z otwartego badania z pojedynczą grupą terapeutyczną (TMC278-C213) prowadzonego u 36 pacjentów z grupy młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat i o masie ciała co najmniej 32 kg. Żaden pacjent nie przerwał stosowania rylpiwiryny z powodu działań niepożądanych. Nie stwierdzono żadnych nowych działań niepożądanych w porównaniu z działaniami obserwowanymi u dorosłych. Większość działań niepożądanych miała nasilenie 1. lub 2. stopnia. Działaniami niepożądanymi (dowolnego stopnia) występującymi bardzo często były ból głowy, depresja, senność i nudności. Nie zgłoszono żadnych nieprawidłowych laboratoryjnych oznaczeń AspAT/AlAT 3. lub 4. stopnia ani niepożądanych działań związanych ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz 3. lub 4. stopnia (patrz punkt 5.1).

Inne szczególne grupy pacjentów

Pacjenci z niewydolnością nerek Bezpieczeństwo stosowania emtrycytabiny + alafenamidu tenofowiru oceniano w ciągu 144 tygodni w otwartym badaniu klinicznym (GS-US-292-0112), w którym 248 pacjentów zakażonych HIV-1, którzy albo nie byli dotychczas leczeni (n = 6), albo wykazywali zmniejszone miano wirusa (n = 242), z lekką lub umiarkowaną niewydolnością nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego wyznaczony metodą Cockcrofta-Gaulta [eGFR CG]: 30-69 ml/min) otrzymywało emtrycytabinę + alafenamid tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem + kobicystatem w postaci jednej tabletki. Profil bezpieczeństwa u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością nerek był podobny do profilu u pacjentów z prawidłową czynnością nerek (patrz punkt 5.1).

Bezpieczeństwo stosowania emtrycytabiny + alafenamidu tenofowiru oceniano przez 48 tygodni w badaniu klinicznym prowadzonym metodą otwartej próby z pojedynczym ramieniem (GS-US-292-1825), w którym 55 pacjentów zakażonych HIV-1 ze zmniejszonym mianem wirusa oraz ze schyłkową niewydolnością nerek (eGFR CG < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych, otrzymywało emtrycytabinę + alafenamid tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem + kobicystatem w postaci jednej tabletki. Nie zidentyfikowano nowych problemów dotyczących bezpieczeństwa u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, przewlekle hemodializowanych, przyjmujących emtrycytabinę + alafenamid tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem + kobicystatem w postaci jednej tabletki (patrz punkt 5.2).

Pacjenci zakażeni równocześnie HIV i HBV Bezpieczeństwo stosowania emtrycytabiny + alafenamidu tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki (elwitegrawir/kobicystat/emtrycytabina/alafenamid tenofowiru [E/C/F/TAF]) oceniono u 72 pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV, leczonych przeciw HIV w otwartym badaniu klinicznym (GS-US-292-1249) przez 48 tygodni, którym zmieniono aktualny schemat leczenia przeciwretrowirusowego (obejmujący fumaran dizoproksylu tenofowiru [TDF] u 69 z 72 pacjentów) na E/C/F/TAF. Na podstawie tych ograniczonych danych stwierdzono, że profil bezpieczeństwa stosowania emtrycytabiny + alafenamidu tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem i kobicystatem w postaci jednej tabletki u pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV był podobny do tego u pacjentów zakażonych tylko HIV-1.

U pacjentów równocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, którzy przyjmują rylpiwirynę, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych było większe niż u pacjentów przyjmujących rylpiwirynę, którzy nie byli równocześnie zakażeni tym wirusem. Farmakokinetyczna ekspozycja na rylpiwirynę u pacjentów z równoczesnym zakażeniem była porównywalna z ekspozycją u pacjentów bez równoczesnego zakażenia.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania wymienionego w załączniku V.

5.1 Farmakodynamika

Grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwwirusowe stosowane ogólnie; leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu zakażenia HIV, produkty złożone, kod ATC: J05AR19

Mechanizm działania i działanie farmakodynamiczne

Emtrycytabina jest nukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (ang. nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NRTI) oraz analogiem 2’-deoksycytydyny. Emtrycytabina ulega fosforylacji przez enzymy komórkowe, tworząc trójfosforan emtrycytabiny. Trójfosforan emtrycytabiny kompetycyjnie hamuje odwrotną transkryptazę (ang. reverse transcriptase, RT) HIV-1, powodując zakończenie łańcucha kwasu deoksyrybonukleinowego (ang. deoxyribonucleic acid, DNA). Emtrycytabina wykazuje aktywność przeciwko HIV-1, HIV-2 i HBV.

Rylpiwiryna jest diarylopirymidynowym inhibitorem HIV-1 z klasy NNRTI. Rylpiwiryna wykazuje aktywność za pośrednictwem niekompetycyjnego hamowania RT HIV-1. Rylpiwiryna nie hamuje ludzkich komórkowych polimeraz DNA α, β ani mitochondrialnej polimerazy DNA γ.

Alafenamid tenofowiru jest nukleotydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (ang. nucleotide reverse transcriptase inhibitor, NtRTI) i prolekiem tenofowiru (analogu monofosforanu 2’-deoksyadenozyny). Ze względu na zwiększoną trwałość w osoczu i wewnątrzkomórkową aktywację w wyniku hydrolizy przez katepsynę A, alafenamid tenofowiru jest bardziej skuteczny niż fumaran dizoproksylu tenofowiru w gromadzeniu tenofowiru w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej (ang. peripheral blood mononuclear cells, PBMC) (w tym limfocytach i innych komórkach docelowych dla HIV) i w makrofagach. Następnie wewnątrzkomórkowy tenofowir ulega fosforylacji do farmakologicznie aktywnego metabolitu difosforanu tenofowiru. Difosforan tenofowiru hamuje RT HIV, powodując zakończenie łańcucha DNA. Tenofowir wykazuje aktywność przeciwko HIV-1, HIV-2 i HBV.

Działanie przeciwwirusowe in vitro

Skojarzenie emtrycytabiny, rylpiwiryny i alafenamidu tenofowiru nie było antagonistyczne i wykazywało synergistyczne działanie przeciwwirusowe w badaniu tego skojarzenia w hodowli komórkowej.

Działanie przeciwwirusowe emtrycytabiny na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 oceniano w liniach komórek limfoblastoidalnych, linii komórek MAGI CCR5 i PBMC. Wartości 50% stężenia skutecznego (EC 50) dla emtrycytabiny mieściły się w zakresie od 0,0013 do 0,64 μM. Emtrycytabina wykazywała działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej na podtyp A, B, C, D, E, F i G HIV-1 (EC 50 w zakresie 0,007 do 0,075 µM) i wykazywała działanie przeciwko HIV-2 (EC50 w zakresie 0,007 do 1,5 µM).

Rylpiwiryna wykazywała działanie przeciwko laboratoryjnym szczepom HIV-1 dzikiego w liniach limfocytów T z ostrym zakażeniem z medianą EC 50 dla HIV-1/IIIB wynoszącą 0,73 nM (0,27 ng/ml). Rylpiwiryna wykazywała również działanie przeciwwirusowe na szeroki panel pierwotnych izolatów HIV-1 grupy M (podtypy A, B, C, D, F, G, H) z wartościami EC 50 w zakresie od 0,07 do 1,01 nM (0,03 do 0,37 ng/ml), pierwotnych izolatów grupy O z wartościami EC w zakresie od 2,88 50 do 8,45 nM (1,06 do 3,10 ng/ml), i wykazywała in vitro ograniczone działanie przeciw HIV-2 z wartościami EC 50 w zakresie od 2510 do 10 830 nM (920 do 3970 ng/ml).

Działanie przeciwwirusowe alafenamidu tenofowiru na laboratoryjne i kliniczne izolaty HIV-1 podtypu B oceniano na liniach komórek limfoblastoidalnych, PBMC, pierwotnych monocytach i (lub) makrofagach i limfocytach T CD4+. Wartości EC 50 dla alafenamidu tenofowiru mieściły się w zakresie od 2,0 do 14,7 nM. Alafenamid tenofowiru wykazywał działanie przeciwwirusowe w hodowli komórkowej przeciw wszystkim grupom HIV-1 (M, N i O), w tym podtypom A, B, C, D, E, F i G (EC 50 w zakresie od 0,10 do 12,0 nM) i działanie przeciw HIV-2 (EC50 w zakresie od 0,91 do 2,63 nM).

Oporność

Uwzględniając wszystkie dostępne dane in vitro i dane uzyskane od dotychczas nieleczonych pacjentów, następujące związane z opornością mutacje RT HIV-1, jeśli były obecne na początku leczenia, mogą mieć wpływ na działanie produktu Odefsey: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M230I, M230L i połączenie L100I i K103N.

Nie można wykluczyć negatywnego wpływu mutacji związanych z NNRTI innych niż wymienione powyżej (np. mutacji K103N lub L100I jako pojedynczych mutacji), ponieważ nie przebadano tego in vivo u wystarczającej liczby pacjentów.

Jak w przypadku innych przeciwretrowirusowych produktów leczniczych, wytyczną stosowania produktu Odefsey powinny być wyniki testów oporności i (lub) dane o wcześniejszej oporności (patrz punkt 4.4).

In vitro Zmniejszona wrażliwość na emtrycytabinę jest związana z mutacjami M184V/I w RT HIV-1.

Szczepy oporne na rylpiwirynę były wyselekcjonowane w hodowli komórkowej, począwszy od HIV-1 typu dzikiego różnego pochodzenia i podtypów, jak również HIV-1 opornego na NNRTI. Najczęściej obserwowano pojawienie się m.in. następujących podstawień aminokwasów: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C i M230I.

Izolaty HIV-1 o zmniejszonej wrażliwości na alafenamid tenofowiru wykazują mutację K65R w RT HIV-1; ponadto przejściowo obserwowano mutację K70E w RT HIV-1.

Dotychczas nieleczeni dorośli pacjenci W zbiorczej analizie danych z 144 tygodni uzyskanych w badaniach III fazy GS-US-292-0104 i GS-US-292-0111 u pacjentów dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo, którzy przyjmowali elwitegrawir/kobicystat/emtrycytabinę/alafenamid tenofowiru (E/C/F/TAF), rozwój jednej lub większej liczby pierwotnych mutacji związanych z opornością obserwowano w izolatach HIV-1 od 12 na 866 (1,4%) pacjentów leczonych E/C/F/TAF. Wśród tych 12 izolatów HIV-1 stwierdzono mutacje: M184V/I (n = 11) i K65R (n = 2) w RT oraz T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 4), Q148Q/R (n = 1) i N155H (n = 2) w integrazie.

W zbiorczej analizie danych w 96 tygodniu dotyczących pacjentów otrzymujących emtrycytabinę/fumaran dizoproksylu tenofowiru (FTC/TDF) + chlorowodorek rylpiwiryny w badaniach klinicznch III fazy TMC278-C209 i TMC278-C215, izolaty HIV-1 uzyskane od 43 pacjentów zawierały substytucje aminokwasów związane z opornością na NNRTI (n = 39) lub NRTI (n = 41). Najczęściej rozwijającymi się mutacjami związanymi z opornością na NNRTI były: V90I, K101E, E138K/Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y i F227C. Obecność mutacji V90I i V189I na początku terapii nie miała wpływu na odpowiedź wirusologiczną. W przypadku 52% izolatów HIV-1, w których pojawiła się oporność w grupie stosującej rylpiwirynę, rozwinęły się mutacje obejmujące równocześnie NNRTI i NRTI, z których najczęstszymi były: E138K i M184V. W izolatach od co najmniej 3 pacjentów wystąpiły następujące mutacje związane z opornością na NRTI: K65R, K70E, M184V/I i K219E.

Do 96. tygodnia substytucje związane z opornością i (lub) fenotypowa oporność na rylpiwirynę pojawiły się u mniejszej liczby pacjentów w grupie rylpiwiryny z początkowym mianem wirusa ≤ 100 000 kopii/ml (7/288) niż wśród pacjentów z początkowym mianem wirusa > 100 000 kopii/ml (30/262).

Pacjenci ze zmniejszonym mianem wirusa W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów ze zmniejszonym mianem wirusa, u których leczenie zmieniono ze schematu zawierającego emtrycytabinę + fumaran dizoproksylu tenofowiru na schemat E/C/F/TAF w postaci jednej tabletki (ang. fixed-dose combination, FDC) (GS-US-292-0109, n = 959), oporność (M184M/I) stwierdzono u jednego pacjenta.

Do 96. tygodnia nie wykryto wywołanych leczeniem mutacji związanych z opornością u pacjentów, którym zmieniono leczenie ze schematu emtrycytabina/rylpiwiryna/fumaran dizoproksylu tenofowiru

(FTC/RPV/TDF) lub ze schematu efawirenz/emtrycytabina/fumaran dizoproksylu tenofowiru (EFV/FTC/TDF) na produkt Odefsey (badanie GS-US-366-1216 i badanie GS-US-366-1160; n = 754).

Pacjenci zakażeni równocześnie HIV i HBV Podczas badania klinicznego pacjentów zakażonych HIV ze zmniejszonym mianem wirusa z równoczesnym przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B, którzy przyjmowali E/C/F/TAF przez 48 tygodni (GS-US-292-1249, n = 72), 2 pacjentów zakwalifikowano do analizy oporności. Nie stwierdzono u tych 2 pacjentów żadnych podstawień aminokwasów w HIV-1 i HBV, które mogłyby świadczyć o oporności na którykolwiek ze składników produktu E/C/F/TAF.

Oporność krzyżowa

Oporne na emtrycytabinę wirusy z substytucją M184V/I były krzyżowo oporne na lamiwudynę, lecz zachowały wrażliwość na dydanozynę, stawudynę, tenofowir i zydowudynę.

W panelu 67 rekombinowanych laboratoryjnych szczepów HIV-1 z jedną związaną z opornością mutacją, która występowała w pozycjach RT związanych z opornością na NNRTI, jedynymi pojedynczymi mutacjami powiązanymi z opornością i utratą wrażliwości na rylpiwirynę były K101P i Y181V/I. Substytucja K103N występująca samodzielnie nie powodowała zmniejszenia wrażliwości na rylpiwirynę, ale połączenie K103N i L100I powodowało siedmiokrotne zmniejszenie wrażliwości na rylpiwirynę. W innym badaniu substytucja Y188L powodowała dziewięciokrotne zmniejszenie wrażliwości na rylpiwirynę w przypadku izolatów klinicznych i sześciokrotne zmniejszenie tej wrażliwości w przypadku mutantów ukierunkowanych.

U pacjentów przyjmujących chlorowodorek rylpiwiryny w skojarzeniu z FTC/TDF w badaniach III fazy (zbiorcze dane z badań TMC278-C209 i TMC278-C215) większość (28/31) izolatów HIV-1 z pojawiającą się fenotypową opornością na rylpiwirynę wykazywała krzyżową oporność na co najmniej jeden inny lek z grupy NNRTI.

Substytucje K65R oraz K70E powodują zmniejszenie wrażliwości na abakawir, dydanozynę, lamiwudynę, emtrycytabinę i tenofowir, ale zachowują wrażliwość na zydowudynę.

Dane kliniczne

Skuteczność kliniczną produktu Odefsey ustalono na podstawie badań przeprowadzonych podczas podawania emtrycytabiny + alafenamidu tenofowiru z elwitegrawirem + kobicystatem w postaci jednej tabletki E/C/F/TAF, na podstawie badań przeprowadzonych z zastosowaniem rylpiwiryny z FTC/TDF podawanych osobno lub w postaci jednej tabletki FTC/RPV/TDF i na podstawie badań przeprowadzonych z zastosowaniem produktu Odefsey.

Schematy leczenia zawierające emtrycytabinę + alafenamid tenofowiru Zakażeni HIV-1 dorośli pacjenci dotychczas nieleczeni ze zmniejszonym mianem wirusa W badaniach GS-US-292-0104 i GS-US-292-0111 pacjenci otrzymywali albo schemat E/C/F/TAF (n = 866), albo elwitegrawir/kobicystat/emtrycytabinę/fumaran dizoproksylu tenofowiru (E/C/F/TDF) (n = 867) raz na dobę, w obu przypadkach w postaci jednej tabletki.

Średni wiek wynosił 36 lat (zakres: 18-76), 85% pacjentów stanowili mężczyźni, 57% osób było rasy białej, 25% rasy czarnej, a 10% rasy azjatyckiej. Średnie początkowe miano RNA HIV-1 w osoczu wynosiło 4,5 log 10 kopii/ml (zakres: 1,3-7,0), a 23% pacjentów miało początkowe miano wirusa > 100 000 kopii/ml. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 427 komórek/mm3 (zakres: 0-1360), a 13% pacjentów miało liczbę komórek CD4+ < 200 komórek/mm3.

W badaniach GS-US-292-0104 i GS-US-292-0111 wykazano statystycznie lepsze działanie E/C/F/TAF w zakresie osiągania miana RNA HIV-1 < 50 kopii/ml w porównaniu z E/C/F/TDF w 144. tygodniu. Różnica procentowa wynosiła 4,2% (95% CI: 0,6% do 7,8%). Zbiorcze wyniki leczenia po 48 i 144 tygodniach przedstawiono w tabeli 3.

W badaniu GS-US-292-0109 oceniono skuteczność i bezpieczeństwo zmiany leczenia z EFV/FTC/TDF lub ze schematu FTC/TDF plus atazanawir (wzmacniany kobicystatem lub rytonawirem), lub z E/C/F/TDF, na E/C/F/TAF w postaci jednej tabletki, w ramach randomizowanego, otwartego badania z udziałem zakażonych HIV-1 dorosłych pacjentów ze zmniejszonym mianem wirusa (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) (n = 959 osób, u których zmieniono leczenie na E/C/F/TAF; n = 477 osób pozostających przy schemacie początkowym [ang. stayed on baseline regimen, SBR]). Średni wiek pacjentów wynosił 41 lat (zakres: od 21 do 77), 89% stanowili mężczyźni, 67% osób było rasy białej, a 19% rasy czarnej. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 697 komórek/mm3 (zakres: od 79 do 1951).

W badaniu GS-US-292-0109 zmiana leczenia ze schematu na podstawie fumaranu dizoproksylu tenofowiru na E/C/F/TAF pozwoliła na lepsze utrzymywanie miana RNA HIV-1 < 50 kopii/ml w porównaniu z pozostaniem przy początkowym schemacie leczenia. Zbiorcze wyniki leczenia po 48 tygodniach przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3: Wyniki leczenia przeciwwirusowego w badaniach GS-US-292-0104, GS-US-292-0111 w 48. i 144. tygodniua oraz w badaniu GS-US-292-0109 w 48. tygodniua

	Dotychczas nieleczeni dorośli w badaniach				Dorośli ze zmniejszonym
	GS-US-292-0104 i GS-US-292-0111b				mianem wirusa w badaniu
					GSJUSJ292J0109
	48. tydzień		144. tydzień		48. tydzień
	E/C/F/TAF	E/C/F/TDF	E/C/F/TAF	E/C/F/TDF	E/C/F/TAF	Początkowy
	(n = 866)	(n = 867)	(n = 866)	(n = 867)	(n = 959)	schemat
						leczenia (n = 477)
RNA HIV-1 < 50 kopii/ml	92%	90%	84%	80%	97%	93%
Różnica w leczeniu	2,0% (95% CI: -0,7% do		4,2% (95% CI: 0,6%		4,1% (95% CI: 1,6% do
	4,7%)		do 7,8%)		6,7%; p < 0,001c)
RNA HIV-1	4%	4%	5%	4%	1%	1%
≥ 50 kopii/mld
Brak danych	4%	6%	11%	16%	2%	6%
wirusologicznych wprzedziale czasowym 48. lub 144. tygodnia
Przerwanie	1%=	2%=	1%=	3%=	1%=	1%=
przyjmowania badanego leku z powodu zdarzenia niepożądanego lub zgone=
Przerwanie	2%=	4%=	9%=	11%=	1%=	4%=
przyjmowania badanego leku z innych przyczyn i ostatnio dostępne miano HIV-1 RNA < 50 kopii/mlf
Brak danych w=danym=	1%	< 1%	1%	1%	0%	< 1%
przedziale czasu, ale pacjent wciąż jest leczony badanym lekiem
RNA HIV-1 < 20 kopii/ml	84	84%	81%	76%
Różnica w leczeniu	0,4% (95% CI: -3,0% do 3,8%)		5,4% (95% CI: 1,5% do 9,2%)
	Dotychczas nieleczeni dorośli w badaniach				Dorośli ze zmniejszonym
	GS-US-292-0104 i GS-US-292-0111b				mianem wirusa w badaniu
					GSJUSJ292J0109
	48. tydzień		144. tydzień		48. tydzień
	E/C/F/TAF	E/C/F/TDF	E/C/F/TAF	E/C/F/TDF	E/C/F/TAF	Początkowy
	(n = 866)	(n = 867)	(n = 866)	(n = 867)	(n = 959)	schemat
						leczenia (n = 477)
Odsetek (%) pacjentów z RNA HIV-1 < 50 kopii/ml po wcześniejszym schemacie leczeniad
EFV/FTC/TDF					96%	90%
FTC/TDF plus wzmacniany atazanawir					97%	92%
E/C/F/TDF					98%	97%

a Przedział czasowy 48. tygodnia przypadał między 294. a 377. dniem (włącznie); przedział czasowy 144. tygodnia przypadał między 966. a 1049. dniem (włącznie). b W obu badaniach stratyfikowano pacjentów według początkowego miana RNA HIV-1 (≤ 100 000 kopii/ml, > 100 000 kopii/ml do ≤ 400 000 kopii/ml lub > 400 000 kopii/ml), według liczby komórek CD4+ (< 50 komórek/μl, 50-199 komórek/μl lub ≥ 200 komórek/μl) oraz według regionu (Stany Zjednoczone lub spoza Stanów Zjednoczonych). c Istotność p testu przewagi porównującego odsetki przypadków powodzenia leczenia przeciwwirusowego wyznaczono z testu CMH (Cochrana-Mantela-Haenszela) stratyfikowanego według wcześniejszego schematu leczenia (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF plus wzmacniany atazanawir lub E/C/F/TDF). d Obejmuje pacjentów z mianem wirusa ≥ 50 kopii/ml w przedziale czasowym 48. lub 144. tygodnia; pacjentów, którzy wcześnie przerwali leczenie z powodu braku lub utraty skuteczności; pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż zdarzenie niepożądane (ang. Adverse Event, AE), zgon lub brak lub utrata skuteczności i w chwili przerwania leczenia mieli miano wirusa ≥ 50 kopii/ml. e Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu AE lub zgonu w dowolnej chwili od dnia 1. do danego przedziału czasowego, jeżeli skutkowało to brakiem danych wirusologicznych dotyczących leczenia w określonym przedziale czasowym. f Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż AE, zgon lub brak lub utrata skuteczności, np. wycofanie zgody, zaprzestanie pojawiania się na wizytach kontrolnych itp.

W badaniach GS-US-292-0104 i GS-US-292-0111 częstość powodzenia leczenia przeciwwirusowego była podobna w podgrupach pacjentów (według wieku, płci, rasy, początkowego miana RNA HIV-1 lub początkowej liczby komórek CD4+).

Średnie zwiększenie liczby komórek CD4+ od początku badania do 48. tygodnia wyniosło 230 komórek/mm3 u pacjentów leczonych schematem E/C/F/TAF i 211 komórek/mm3 u pacjentów leczonych schematem E/C/F/TDF (p = 0,024) oraz 326 komórek/mm3 u pacjentów leczonych E/C/F/TAF i 305 komórek/mm3 u pacjentów leczonych E/C/F/TDF (p = 0,06) w 144. tygodniu.

Schematy zawierające rylpiwirynę Dotychczas nieleczeni dorośli pacjenci zakażeni HIV-1 Skuteczność rylpiwiryny jest oparta na analizach danych z 96 tygodni z dwóch randomizowanych, kontrolowanych badań prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby u pacjentów dotychczas nieleczonych (TMC278-C209 i podgrupa emtrycytabiny + fumaranu dizoproksylu tenofowiru z badania TMC278-C215).

W zbiorczej analizie danych z badań TMC278-C209 i TMC278-C215 obejmujących 1096 pacjentów, którzy stosowali podstawowy schemat (ang. background regimen, BR) złożony z FTC/TDF, dane demograficzne i początkowa charakterystyka pacjentów były zrównoważone między grupami stosującymi rylpiwirynę a stosującymi efawirenz (EFV). Mediana wieku wyniosła 36 lat, 78% pacjentów stanowili mężczyźni, 62% osób było rasy białej, a 24% rasy czarnej. Mediana miana RNA HIV-1 w osoczu wyniosła 5,0 log kopii/ml, a mediana liczby komórek CD4+ wyniosła 10 255 komórek/mm3.

W tabeli 4 przedstawiono wyniki dotyczące całkowitej odpowiedzi i analizę podgrup w zależności od odpowiedzi wirusologicznej (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) zarówno po 48, jak i po 96 tygodniach, jak również przypadki niepowodzenia leczenia przeciwwirusowego według początkowego miana wirusa (zbiorcze dane z dwóch badań klinicznych III fazy TMC278-C209 i TMC278-C215 dla pacjentów przyjmujących BR FTC/TDF).

Tabela 4: Wyniki leczenia przeciwwirusowego z randomizowanych badań TMC278-C209 i TMC278-C215 (zbiorcze dane pacjentów przyjmujących chlorowodorek rylpiwiryny lub efawirenz w skojarzeniu z FTC/TDF) w 48. tygodniu (analiza podstawowa) i 96. tygodniu

	RPV + FTC/TDF (n = 550)	EFV + FTC/TDF (n = 546)	RPV + FTC/TDF (n = 550)	EFV + FTC/TDF (n = 546)
	48. tydzień		96. tydzień
Odpowiedź całkowita (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml [TLOVRa])b=	83,5% (459/550)=	82,4% (450/546)=	76,9% (423/550)=	77,3% (422/546)=
Według początkowego miana wirusa (kopie/ml)
≤ 100 000	89,6% (258/288)	84,8% (217/256)	83,7% (241/288)	80,8% (206/255)
> 100=000=	76,7% (201/262)=	80,3% (233/290)=	69,5% (182/262)=	74,2% (216/291)=
Brak odpowiedzi
Niepowodzenie terapii przeciwwirusowej (wszyscy pacjenci)	9,5% (52/550)	4,2% (23/546)	11,5% (63/550)c	5,1% (28/546)d
Według początkowego miana wirusa (kopie/ml)
≤ 100 000	4,2% (12/288)	2,3% (6/256)	5,9% (17/288)	2,4% (6/255)
> 100 000	15,3% (40/262)	5,9% (17/290)	17,6% (46/262)	7,6% (22/291)
Zgon	0	0,2% (1/546)	0	0,7% (4/546)
Przerwanie leczenia z powodu AE	2,2% (12/550)	7,1% (39/546)	3,6% (20/550)	8,1% (44/546)
Przerwanie leczenia z powodu innego niż AEe	4,9% (27/550)=	6,0% (33/546)=	8% (44/550)=	8,8% (48/546)=

EFV = efawirenz; RPV = rylpiwiryna a ITT TLOVR = czas do utraty odpowiedzi wirusologicznej zgodny z zaplanowanym leczeniem. b Różnica odsetka odpowiedzi w 48. tygodniu wynosi 1% (95% przedział ufności: od -3% do 6%) przy normalnym przybliżeniu. c Wystąpiło 17 nowych przypadków niepowodzenia terapii przeciwwirusowej (6 pacjentów z początkowym mianem wirusa ≤ 100 000 kopii/ml i 11 pacjentów z początkowym mianem wirusa > 100 000 kopii/ml) między analizą podstawową w 48. tygodniu i w tygodniu 96. W analizie podstawowej w 48. tygodniu doszło również do przeklasyfikowania, przy tym najpowszechniejsze było przeklasyfikowanie z niepowodzenia terapii przeciwwirusowej na zaprzestanie leczenia z przyczyn innych niż AE. d Wystąpiło 10 nowych przypadków niepowodzenia terapii przeciwwirusowej (3 pacjentów z początkowym mianem wirusa ≤ 100 000 kopii/ml i 7 pacjentów z początkowym mianem wirusa > 100 000 kopii/ml) między analizą podstawową w 48. tygodniu i w tygodniu 96. W analizie podstawowej w 48. tygodniu doszło również do przeklasyfikowania, przy tym najpowszechniejsze było przeklasyfikowanie z niepowodzenia terapii przeciwwirusowej na zaprzestanie leczenia z przyczyn innych niż AE. e Np. zaprzestanie pojawiania się na wizytach kontrolnych, nieprzestrzeganie zasad leczenia, wycofanie zgody.

Wykazano, że schemat FTC/TDF+chlorowodorek rylpiwiryny był równoważny pod względem uzyskania miana RNA HIV-1 < 50 kopii/ml w porównaniu do schematu FTC/TDF + efawirenz.

Leczenie produktem Odefsey Dorośli pacjenci zakażeni HIV-1 ze zmniejszonym mianem wirusa W badaniu GS-US-366-1216 skuteczność i bezpieczeństwo stosowania zmiany leczenia z FTC/RPV/TDF na produkt Odefsey oceniano w badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją u dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1 ze zmniejszonym mianem wirusa. Średni wiek pacjentów wynosił 45 lat (zakres 23−72), 90% stanowili mężczyźni, 75% było rasy białej, a 19% rasy czarnej. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 709 komórek/mm3 (zakres 104-2 527).

W badaniu GS-US-366-1160 skuteczność i bezpieczeństwo stosowania zmiany leczenia z EFV/FTC/TDF na produkt Odefsey oceniano w badaniu prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby z randomizacją u dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1 ze zmniejszonym mianem wirusa. Średni wiek pacjentów wynosił 48 lat (zakres 19−76), 87% stanowili mężczyźni, 67% było rasy białej, a 27% rasy czarnej. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 700 komórek/mm3 (zakres: 140–1 862).

Wyniki leczenia w badaniach GS-US-366-1216 i GS-US-366-1160 przedstawiono w Tabeli 5.

Tabela 5: Wyniki leczenia przeciwwirusowego w badaniach GS-US-366-1216 i GS-US-366-1160 w tygodniach 48.a i 96.b

	GS-US-366-1216				GS-US-366-1160
	Tydzień 48.		Tydzień 96.		Tydzień 48.		Tydzień 96.
	ODE (n = 316)	FTC/ RPV/ TDF (n = 313)c	ODE (n = 316)	FTC/ RPV/ TDF (n = 313)c	ODE (n = 438)	EFV/ FTC/ TDF (n = 437)	ODE (n = 438)	EFV/ FTC/ TDF (n = 437)
RNA HIV-1 < 50 kopii/ml	94%	94%	89%	88%	90%	92%	85%	85%
Różnica pomiędzy grupami leczenia	-0,3% (95% CI: -4,2% do 3,7%)		0,7% (95% CI: = -4,3% do 5,8%)		-2,0% (95% CI: = -5,9% do 1,8%)		0% (95% CI: = -4,8% do 4,8%)
RNA HIV-1 ≥ 50 kopii/mld	1%	0%	1%	1%	1%	1%	1%	1%
Brak danych wirusologicznych w przedziale czasowym w 48. lub 96. tygodniu	6%	6%	10%	11%	9%	7%	14%	14%
Przerwanie przyjmowania badanego leku z powodu AE lub zgonu i ostatnie dostępne miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml	2%=	1%=	2%=	3%=	3%=	1%=	4%=	3%=
Przerwanie przyjmowania badanego leku z innych przyczyn i ostatnie dostępne miano RNA HIV-1 < 50 kopii/mle	4%=	4%=	8%=	8%=	5%=	5%=	10%=	11%=
Brak danych w danym przedziale czasu, ale pacjent nadal jest leczony badanym lekiem	< 1%=	1%=	1%=	M=	1%=	1%=	<1%=	M=

ODE = Odefsey a Przedział czasowy 48. tygodnia przypadał między dniem 295 a 378 (włącznie). b Przedział czasowy 96. tygodnia przypadał między dniem 631 a 714 (włącznie). c Jeden pacjent, który nie był leczony FTC/RPV/TDF przed badaniem przesiewowym, został wyłączony z analizy.

d Obejmuje pacjentów z mianem wirusa ≥ 50 kopii/ml w przedziale czasowym 48. lub 96. tygodnia; pacjentów, którzy przedwcześnie przerwali leczenie z powodu braku lub utraty skuteczności; pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż brak lub utrata skuteczności i w chwili przerwania leczenia mieli miano wirusa ≥ 50 kopii/ml. e Obejmuje pacjentów, którzy przerwali leczenie z przyczyn innych niż zdarzenie niepożądane (AE), zgon lub brak lub utrata skuteczności, np. wycofanie przez pacjenta zgody na udział w badaniu, utrata kontaktu z pacjentem, itp.

W 96. tygodniu zmiana leczenia na produkt Odefsey była równoważna w zakresie utrzymania miana RNA HIV-1 < 50 kopii/ml w porównaniu do pacjentów, którzy kontynuowali leczenie FTC/RPV/TDF lub EFV/FTC/TDF w poszczególnych badaniach.

W badaniu GS-US-366-1216 w porównaniu do wartości początkowej średnia zmiana liczby komórek CD4+ w 96. tygodniu wynosiła 12 komórek/mm3 u pacjentów, którym zmieniono leczenie na produkt Odefsey i 16 komórek/mm3 u pacjentów, którzy kontynuowali leczenie FTC/RPV/TDF. W badaniu GS-US-366-1160 w porównaniu do wartości początkowej średnia zmiana liczby komórek CD4+ w 96. tygodniu wynosiła 12 komórek/mm3 u pacjentów, którym zmieniono leczenie na produkt Odefsey i 6 komórek/mm3 u pacjentów, którzy kontynuowali leczenie EFV/FTC/TDF.

Dorośli pacjenci zakażeni HIV-1 z lekką lub umiarkowaną niewydolnością nerek W badaniu GS-US-292-0112 oceniono skuteczność i bezpieczeństwo stosowania E/C/F/TAF w postaci jednej tabletki w otwartym badaniu klinicznym z udziałem 242 pacjentów zakażonych HIV-1 ze zmniejszonym mianem wirusa i lekką lub umiarkowaną niewydolnością nerek (eGRF CG: 30–69 ml/min).

Średni wiek wyniósł 58 lat (zakres: od 24 do 82), w tym 63 pacjentów (26%) ≥ 65 lat. 79% pacjentów stanowili mężczyźni, 63% osób było rasy białej, 18% rasy czarnej, a 14% rasy azjatyckiej. 35% pacjentów stosowało schemat leczenia bez fumaranu dizoproksylu tenofowiru. Na początku mediana eGFR CG wynosiła 56 ml/min, a 33% pacjentów miało eGFRCG od 30 do 49 ml/min. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 664 komórki/mm3 (zakres: od 126 do 1 813).

W 144. tygodniu u 83,1% (197/237) pacjentów utrzymywało się miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml po zmianie leczenia na E/C/F/TAF w postaci jednej tabletki.

W badaniu klinicznym GS-US-292-1825 prowadzonym metodą otwartej próby z pojedynczym ramieniem oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania E/C/F/TAF u 55 dorosłych pacjentów zakażonych HIV-1 ze schyłkową niewydolnością nerek (eGFR CG < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych przez co najmniej 6 miesięcy przed zmianą schematu leczenia na E/C/F/TAF w postaci jednej tabletki. Pacjenci mieli zmniejszone miano wirusa (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) przez co najmniej 6 miesięcy przed zmianą schematu leczenia.

Średni wiek wynosił 48 lat (zakres: 23-64). Siedemdziesiąt sześć procent pacjentów stanowili mężczyźni, 82% było rasy czarnej, a 18% rasy białej. Piętnaście procent pacjentów było pochodzenia latynoamerykańskiego. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 545 komórek/mm3 (zakres: 205-1473). W 48. tygodniu u 81,8% pacjentów (45/55) utrzymało się miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml po zmianie schematu leczenia na E/C/F/TAF. Nie stwierdzono istotnych zmian w wynikach badań laboratoryjnych lipidów pobieranych na czczo u pacjentów, którzy zmienili schemat leczenia.

Pacjenci równocześnie zakażeni HIV i HBV Podczas otwartego badania GS-US-292-1249 oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania E/C/F/TAF u dorosłych pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV-1 oraz przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B. Sześćdziesięciu dziewięciu z 72 pacjentów było wcześniej leczonych przeciwretrowirusowo TDF. Na początku leczenia E/C/F/TAF 72 pacjentów miało zmniejszone miano HIV (RNA HIV-1 < 50 kopii/ml) przez co najmniej 6 miesięcy przy jednocześnie zmniejszonym lub niezmniejszonym mianem DNA HBV oraz przy wyrównanej chorobie wątroby. Średnia wieku wynosiła 50 lat (zakres: 28–67 lat), 92% pacjentów stanowili mężczyźni, 69% było rasy białej, 18% rasy czarnej i 10% rasy azjatyckiej. Średnia początkowa liczba komórek CD4+ wynosiła 636 komórek/mm3 (zakres: 263–1498). Na początku leczenia osiemdziesiąt sześć procent pacjentów

(62/72) miało zmniejszone miano HBV (DNA HBV < 29 j.m./ml), a u 42% (30/72) stwierdzono dodatni wynik HBeAg.

Spośród pacjentów, którzy mieli dodatni wynik HBeAg na początku leczenia, u 1/30 (3,3%) uzyskano serokonwersję do anty–HBe w 48. tygodniu. Spośród pacjentów, którzy na początku leczenia mieli dodatni wynik HBsAg, u 3/70 (4,3%) uzyskano serokonwersję do anty–HBs w 48. tygodniu.

W 48. tygodniu u 92% pacjentów (66/72) utrzymano wiremię RNA HIV-1 < 50 kopii/ml po zmianie leczenia na E/C/F/TAF. Średnia zmiana liczby komórek CD4+ w porównaniu do wartości początkowej w 48. tygodniu wynosiła -2 komórki/mm3. U dziewięćdziesięciu dwóch procent pacjentów (66/72) DNA HBV wynosiło < 29 j.m./ml w 48. tygodniu (przyjęto metodę analizy, gdzie brak danych = niepowodzenie). Spośród 62 pacjentów, u których miano HBV było zmniejszone na początku leczenia, u 59 pacjentów pozostało zmniejszone, a dla 3 pacjentów brakuje danych. Spośród 10 pacjentów, u których miano HBV nie było zmniejszone (DNA HBV ≥ 29 j.m./ml) na początku leczenia, u 7 pacjentów wiremia zmniejszyła się, u 2 pacjentów pozostała wykrywalna, a dla 1 pacjenta brakuje danych. Wartość prawidłową aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) uzyskano u 40% (4/10) pacjentów, u których wartość AlAT przekraczała górną granicę normy na początku leczenia.

Dane kliniczne, dotyczące stosowania E/C/F/TAF u uprzednio nieleczonych pacjentów z równoczesnym zakażeniem HIV i HBV, są ograniczone.

Zmiany w wynikach pomiarów gęstości mineralnej kości W badaniach z udziałem dorosłych pacjentów dotychczas nieleczonych stosowanie przez 144 tygodnie E/C/F/TAF w porównaniu z E/C/F/TDF wiązało się z mniejszym zmniejszeniem gęstości mineralnej kości (ang. bone mineral density, BMD) mierzonej metodą absorpcjometrii podwójnej energii promieniowania rentgenowskiego (ang. dual-energy X-ray absorptiometry, DXA) biodra (średnia zmiana: -0,8% w porównaniu do -3,4%, p < 0,001) i kręgosłupa lędźwiowego (średnia zmiana: -0,9% w porównaniu do -3,0%, p < 0,001).

Niewielkie poprawy BMD odnotowano w 48. tygodniu po zmianie leczenia na E/C/F/TAF w porównaniu z zachowaniem schematu zawierającego fumaran dizoproksylu tenofowiru.

W badaniach klinicznych produktu Odefsey u dorosłych pacjentów ze zmniejszonym mianem wirusa, obserwowano zwiększenie BMD w 96. tygodniu po zmianie leczenia na produkt Odefsey w porównaniu do minimalnych zmian obserwowanych u pacjentów kontynuujących leczenie FTC/RPV/TDF lub EFV/FTC/TDF w kości biodrowej (średnia zmiana o 1,6% u pacjentów leczonych produktem Odefsey wobec -0,6% u pacjentów leczonych FTC/RPV/TDF, p < 0,001; 1,8% u pacjentów leczonych produktem Odefsey wobec -0,6% u pacjentów leczonych EFV/FTC/TDF, p < 0,001) i w kręgosłupie (średnia zmiana o 2,0% u pacjentów leczonych produktem Odefsey wobec -0,3% u pacjentów leczonych FTC/RPV/TDF, p < 0,001; 1,7% u pacjentów leczonych produktem Odefsey wobec 0,1% u pacjentów leczonych schematem EFV/FTC/TDF, p < 0,001).

Zmiany w wynikach oznaczeń czynności nerek W badaniach z udziałem dorosłych pacjentów dotychczas nieleczonych stosowanie E/C/F/TAF wiązało się z mniejszym wpływem na parametry czynności nerek (według oznaczenia eGFR CG po 144 tygodniach leczenia, stosunku białka do kreatyniny w moczu [ang. urine protein to creatinine ratio, UPCR] i stosunku albuminy do kreatyniny w moczu [ang. urine albumin to creatinine ratio, UACR] po 96 tygodniach leczenia) w porównaniu ze E/C/F/TDF. Podczas 144 tygodni leczenia żaden pacjent nie przerwał leczenia E/C/F/TAF z powodu zdarzeń niepożądanych dotyczących nerek w porównaniu do 12 pacjentów, którzy przerwali leczenie E/C/F/TDF (p < 0,001). W badaniach klinicznych obejmujących dorosłych pacjentów ze zmniejszonym mianem wirusa przez 96 tygodni leczenia stwierdzono minimalne zmiany lub zmniejszenie albuminurii (UACR) u pacjentów otrzymujących produkt Odefsey w porównaniu do zwiększenia, w porównaniu do wartości początkowej, proteinurii u pacjentów, którzy kontynuowali leczenie FTC/RPV/TDF lub EFV/FTC/TDF. Patrz również punkt 4.4.

Dzieci i młodzież

Schemat leczenia zawierający emtrycytabinę + alafenamid tenofowiru W badaniu GS-US-292-0106 oceniano skuteczność, bezpieczeństwo stosowania i farmakokinetykę E/C/F/TAF w postaci jednej tabletki w badaniu otwartym z udziałem 50 dotychczas nieleczonych pacjentów z grupy młodzieży zakażonych HIV-1. Średni wiek pacjentów wynosił 15 lat (zakres: 12–17), 56% stanowiły kobiety, 12% osób było rasy azjatyckiej, a 88% rasy czarnej. Na początku badania mediana miana RNA HIV-1 w osoczu wynosiła 4,7 log10 kopii/ml, mediana liczby komórek CD4+ wynosiła 456 komórek/mm3 (zakres: 95–1 110), a mediana CD4+% wynosiła 23% (zakres: 7–45). Ogółem u 22% pacjentów początkowe miano RNA HIV-1 w osoczu wynosiło > 100 000 kopii/ml.

W 48. tygodniu 92% (46/50) pacjentów osiągnęło miano RNA HIV-1 < 50 kopii/ml, co było podobne do odsetka odpowiedzi w badaniach z udziałem dotychczas nieleczonych dorosłych zakażonych HIV-1. Do 48. tygodnia nie wykryto pojawiającej się oporności na E/C/F/TAF.

Schemat zawierający rylpiwirynę W badaniu TMC278-C213 będącym otwartym badaniem fazy II z pojedynczą grupą terapeutyczną prowadzonym u zakażonych HIV-1 dzieci i młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat i o masie ciała co najmniej 32 kg, którzy wcześniej nie byli leczeni przeciwretrowirusowo, zbadano farmakokinetykę, bezpieczeństwo stosowania, tolerancję i skuteczność rylpiwiryny w dawce 25 mg raz na dobę w skojarzeniu z wybranym przez badacza schematem BR zawierającym dwa leki z grupy NRTI. Mediana czasu trwania ekspozycji u pacjentów wyniosła 63,5 tygodnia.

Mediana wieku trzydziestu sześciu pacjentów wyniosła 14,5 roku; 55,6% stanowiły kobiety, 88,9% osób było rasy czarnej, a 11,1% rasy azjatyckiej. Mediana początkowego miana RNA HIV-1 w osoczu wyniosła 4,8 log 10 kopii/ml, a mediana początkowej liczby komórek CD4+ wyniosła 414 komórek/mm3. Odsetek pacjentów z mianem RNA HIV-1 < 50 kopii/ml w 48. tygodniu (TLOVR) wyniósł 72,2% (26/36). Skojarzeniem NRTI najczęściej stosowanym z rylpiwiryną był FTC/TDF (24 pacjentów [66,7%]).

Odsetek pacjentów reagujących na leczenie był większy w grupie osób z początkowym mianem wirusa ≤ 100 000 kopii/ml (78,6%, 22/28) niż w grupie z początkowym mianem wirusa > 100 000 kopii/ml (50,0%, 4/8). Odsetek przypadków niepowodzenia leczenia przeciwwirusowego wyniósł 22,2% (8/36).

Europejska Agencja Leków wstrzymała obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego Odefsey w jednej lub kilku podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu zakażenia ludzkim HIV-1 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

Ciąża

Rylpiwirynę (jeden ze składników produktu leczniczego Odefsey) w skojarzeniu z leczeniem podstawowym poddano ocenie w badaniu TMC114HIV3015 u 19 kobiet w drugim i trzecim trymestrze ciąży oraz po porodzie. Dane farmakokinetyczne wykazały, że całkowite narażenie (AUC) na rylpiwirynę jako składnika schematu przeciwretrowirusowego było około 30% mniejsze podczas ciąży w porównaniu z okresem poporodowym (6–12 tygodni). Odpowiedź wirusologiczna była ogólnie zachowana podczas trwania badania: z 12 pacjentek, które ukończyły badanie u10 wystąpiła supresja na końcu badania, u kolejnych 2 pacjentek stwierdzono zwiększenie miana wirusa tylko po porodzie, w tym u przynajmniej 1 pacjentki z powodu podejrzewanego niepełnego przestrzegania zaleceń. Nie doszło do przeniesienia zakażenia z matki na dziecko u 10 dzieci urodzonych przez matki, które ukończyły badanie i w przypadku których status HIV był dostępny. Rylpiwiryna była dobrze tolerowana w czasie ciąży i po porodzie. Nie dokonano żadnych nowych ustaleń dotyczących bezpieczeństwa w porównaniu ze znanym profilem bezpieczeństwa rylpiwiryny u osób dorosłych z zakażeniem HIV-1 (patrz punkty 4.4 i 5.2).

5.2 Farmakokinetyka

Wchłanianie

Odefsey: Ekspozycje na emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru były biorównoważne przy porównywaniu jednej powlekanej tabletki produktu Odefsey 200/25/25 mg z elwitegrawirem/kobicystatem/emtrycytabiną/alafenamidem tenofowiru (150/150/200/10 mg) w postaci jednej tabletki po podaniu pojedynczej dawki zdrowym osobom (n = 82) po posiłku. Ekspozycje na rylpiwirynę były biorównoważne przy porównywaniu produktu Odefsey 200/25/25 mg z jedną powlekaną tabletką rylpiwiryny (w postaci chlorowodorku) w dawce 25 mg po podaniu pojedynczej dawki zdrowym osobom (n = 95) po posiłku.

Po podaniu doustnym emtrycytabina wchłania się szybko i w dużym stopniu, przy czym maksymalne stężenia w osoczu występują po 1 do 2 godzin po podaniu dawki. Po wielokrotnym podaniu doustnym emtrycytabiny 20 osobom zakażonym HIV-1 powierzchnia pod krzywą stężenia w osoczu w zależności od czasu przez 24-godzinny odstęp między dawkami (AUC) wyniosła 10,0 ± 3,1 h·μg/ml (wartość średnia ± SD). Średnie minimalne stężenie w stanie stacjonarnym w osoczu 24 godziny po podaniu dawki było nie mniejsze niż średnia wartość IC aktywności in vitro przeciw HIV-1. 90 Bezwzględną biodostępność emtrycytabiny po podaniu 200 mg w kapsułce twardej oszacowano na 93%. Ekspozycja ogólnoustrojowa na emtrycytabinę nie ulegała zmianie, gdy emtrycytabinę podawano z pożywieniem.

Po podaniu doustnym maksymalne stężenie rylpiwiryny w osoczu jest na ogół osiągane w ciągu 4 do 5 godzin. Nie jest znana bezwzględna biodostępność rylpiwiryny. Podawanie produktu Odefsey zdrowym dorosłym osobom wraz z pożywieniem zwiększało ekspozycję na rylpiwirynę (AUC) o 13–72% w porównaniu do warunków na czczo.

Po podaniu doustnym alafenamid tenofowiru wchłania się szybko, przy czym maksymalne stężenia w osoczu występują po 15–45 minutach po podaniu dawki. Podawanie produktu Odefsey zdrowym dorosłym ochotnikom wraz z pożywieniem zwiększało ekspozycję na alafenamid tenofowiru (AUC) o 45–53% w porównaniu do warunków na czczo.

Zaleca się przyjmowanie produktu Odefsey z pożywieniem.

Dystrybucja

W warunkach in vitro stopień wiązania emtrycytabiny z białkami osocza ludzkiego wynosił < 4% i był niezależny od stężenia w zakresie 0,02–200 µg/ml.

W warunkach in vitro stopień wiązania rylpiwiryny z białkami osocza ludzkiego, głównie z albuminami, wynosi około 99,7%.

W warunkach in vitro stopień wiązania tenofowiru z białkami osocza ludzkiego wynosi < 0,7% i jest niezależny od stężenia w zakresie 0,01-25 µg/ml. W warunkach ex vivo stopień wiązania alafenamidu tenofowiru z białkami osocza ludzkiego w próbkach zebranych podczas badań klinicznych wynosił około 80%.

Metabolizm

Biotransformacja emtrycytabiny obejmuje utlenianie reszty tiolowej do diastereoizomerów 3’-sulfotlenku (około 9% dawki) oraz sprzęganie z kwasem glukuronowym prowadzące do powstania 2’-O-glukuronidu (około 4% dawki). Emtrycytabina w warunkach in vitro nie hamuje metabolizmu leku za pośrednictwem dowolnych głównych ludzkich izoform CYP biorących udział w biotransformacji leku. Ponadto emtrycytabina nie hamuje glukuronylotransferazy urydyno-5’-difosforanu (UGT) — enzymu odpowiadającego za glukuronidację.

Badania in vitro wykazują, że chlorowodorek rylpiwiryny ulega głównie metabolizmowi oksydacyjnemu za pośrednictwem układu CYP3A.

Metabolizm jest główną drogą eliminacji alafenamidu tenofowiru u człowieka, co stanowi > 80% dawki doustnej. Badania in vitro wykazały, że alafenamid tenofowiru jest metabolizowany do tenofowiru (głównego metabolitu) przez katepsynę A w komórkach PBMC (w tym w limfocytach i innych komórkach docelowych dla HIV) i w makrofagach oraz przez esterazę karboksylową-1 w hepatocytach. W warunkach in vivo alafenamid tenofowiru ulega hydrolizacji w komórkach. W wyniku tego powstaje tenofowir (główny metabolit), który ulega fosforylacji do aktywnego metabolitu difosforanu tenofowiru. W badaniach klinicznych z udziałem ludzi po podaniu dawki doustnej 10 mg alafenamidu tenofowiru z emtrycytabiną, kobicystatem i elwitegrawirem, stężenie difosforanu tenofowiru było 4 razy większe w komórkach PBMC, a stężenie tenofowiru > 90% mniejsze w osoczu w porównaniu z dawką doustną 245 mg dizoproksylu tenofowiru (w postaci fumaranu) podawaną z emtrycytabiną, kobicystatem i elwitegrawirem.

W warunkach in vitro alafenamid tenofowiru nie jest metabolizowany przez CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6. Alafenamid tenofowiru jest w minimalnym stopniu metabolizowany przez CYP3A4. Po jednoczesnym podaniu z efawirenzem będącym umiarkowanym induktorem CYP3A narażenie na alafenamid tenofowiru nie było znacząco zmienione. Po podaniu alafenamidu tenofowiru radioaktywność 14C w osoczu wykazywała zależny od czasu profil z alafenamidem tenofowiru jako najliczniejszą substancją w pierwszych kilku godzinach i kwasem moczowym w pozostałym okresie.

Eliminacja

Emtrycytabina jest wydalana głównie przez nerki z całkowitym odzyskiem dawki wydalonej z moczem (około 86%) oraz kałem (około 14%). 13% dawki emtrycytabiny odzyskiwano w moczu w postaci trzech metabolitów. Ogólnoustrojowy klirens emtrycytabiny wynosił średnio 307 ml/min. Po podaniu doustnym okres półtrwania w fazie eliminacji emtrycytabiny wynosi około 10 godzin.

Końcowy okres półtrwania w fazie eliminacji rylpiwiryny wynosi około 45 godzin. Po podaniu doustnym pojedynczej dawki rylpiwiryny znakowanej 14C średnio 85% i 6,1% radioaktywności można było odzyskać odpowiednio w kale i w moczu. W kale niezmieniona rylpiwiryna stanowiła średnio 25% podanej dawki. W moczu wykrywano jedynie śladowe ilości niezmienionej rylpiwiryny (< 1% dawki).

Wydalanie przez nerki niezmienionego alafenamidu tenofowiru ma drugorzędne znaczenie — z moczem wydalane jest < 1% dawki. Alafenamid tenofowiru jest wydalany głównie po metabolicznej przemianie do tenofowiru. Tenofowir jest wydalany z organizmu przez nerki w drodze zarówno przesączania kłębuszkowego, jak i aktywnego wydzielania kanalikowego.

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Wiek, płeć i pochodzenie etniczne Nie wykryto istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce emtrycytabiny, rylpiwiryny ani alafenamidu tenofowiru ze względu na wiek, płeć czy pochodzenie etniczne.

Dzieci i młodzież Farmakokinetyka rylpiwiryny u dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo pacjentów z grupy młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat zakażonych HIV-1 i przyjmujących rylpiwirynę w dawce 25 mg raz na dobę była porównywalna z farmakokinetyką u zakażonych HIV-1 i dotychczas nieleczonych dorosłych przyjmujących rylpiwirynę w dawce 25 mg raz na dobę. W badaniu C213 nie stwierdzono wpływu masy ciała (33 do 93 kg) na farmakokinetykę rylpiwiryny u dzieci i młodzieży; podobnie jak zaobserwowano u dorosłych. Trwają badania nad farmakokinetyką rylpiwiryny u dzieci w wieku < 12 lat.

Ekspozycje na emtrycytabinę i alafenamid tenofowiru przy podawaniu z elwitegrawirem + kobicystatem stwierdzone u 24 pacjentów z grupy młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat były podobne do ekspozycji osiąganych u dotychczas nieleczonych dorosłych (tabela 6).

Tabela 6: Farmakokinetyka emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru u młodzieży i dorosłych dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo

Młodzież Dorośli Emtrycytabina + alafenamid tenofowiru Emtrycytabina + alafenamid tenofowiru FTCa= TAFb= TFVb= FTCa= TAFc= TFVc= AUCtau=(ng·h/ml)=14=424,4 (23,9)= 242,8 (57,8)= 275,8 (18,4)= 11=714,1 (16,6)= 206,4 (71,8)= 292,6 (27,4)= Cmax=EngL=mlF 2265,0 (22,5)= 121,7 (46,2) 14,6 (20,0) 2056,3 (20,2) 162,2 (51,1) 15,2 (26,1) Ctau=EngL=mlF 102,4 (38,9)b= nd.= 10,0 (19,6)= 95,2 (46,7)= nd.= 10,6 (28,5)= FTC = emtrycytabina; TAF = alafenamid tenofowiru; TFV = tenofowir; nd. = nie dotyczy Dane przedstawiono jako wartości średnie (%CV). a n = 24 pacjentów z grupy młodzieży (GS-US-292-0106); n = 19 dorosłych (GS-US-292-0102). b n = 23 pacjentów z grupy młodzieży (GS-US-292-0106, analiza farmakokinetyki populacji). c n = 539 (TAF) lub 841 (TFV) dorosłych (GS-US-292-0111 i GS-US-292-0104, analiza farmakokinetyki populacji).

Niewydolność nerek Nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce alafenamidu tenofowiru lub tenofowiru pomiędzy osobami zdrowymi a pacjentami z ciężką niewydolnością nerek (oszacowany CrCl ≥ 15 ml/min i < 30 ml/min) w badaniu fazy I alafenamidu tenofowiru. W oddzielnym badaniu fazy I samej emtrycytabiny, średnia ekspozycja ogólnoustrojowa na emtrycytabinę była większa u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 30 ml/min) (33,7 µg·h/ml) niż u osób z prawidłową czynnością nerek (11,8 µg·h/ml). Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania emtrycytabiny + alafenamid tenofowiru u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (szacowany CrCl ≥ 15 ml/min i < 30 ml/min).

Ekspozycje na emtrycytabinę i tenofowir u 12 pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), przewlekle hemodializowanych, którzy otrzymywali emtrycytabinę + alafenamid tenofowiru w skojarzeniu z elwitegrawirem + kobicystatem w postaci jednej tabletki (E/C/F/TAF) w badaniu GS-US-292-1825 były znacząco większe, niż u pacjentów z prawidłową czynnością nerek. Nie zaobserwowano klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce alafenamidu tenofowiru u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, przewlekle hemodializowanych, w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością nerek. Nie zidentyfikowano nowych problemów dotyczących bezpieczeństwa u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, przewlekle hemodializowanych, przyjmujących emtrycytabinę + alafenamid tenofowiru, podawanych w skojarzeniu z elwitegrawirem + kobicystatem w postaci jednej tabletki (patrz punkt 4.8).

Brak danych na temat farmakokinetyki emtrycytabiny lub alafenamidu tenofowiru u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek (oszacowany CrCl < 15 ml/min), niepoddawanych przewlekle hemodializie. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania emtrycytabiny i alafenamidu tenofowiru u tych pacjentów.

Nie badano farmakokinetyki rylpiwiryny u pacjentów z niewydolnością nerek. Wydalanie rylpiwiryny przez nerki jest nieistotne. U pacjentów z ciężką lub schyłkową niewydolnością nerek stężenia w osoczu mogą być zwiększone wskutek zmiany wchłaniania, dystrybucji i (lub) metabolizmu leku w następstwie zaburzenia czynności nerek. Ponieważ rylpiwiryna w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, by można ją było w znaczącym stopniu usunąć za pomocą hemodializy lub dializy otrzewnowej (patrz punkt 4.9).

Niewydolność wątroby Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u pacjentów z niewydolnością wątroby o różnym stopniu nasilenia; jednakże emtrycytabina nie jest w znaczącym stopniu metabolizowana przez enzymy wątrobowe, więc wpływ niewydolności wątroby powinien być ograniczony.

Chlorowodorek rylpiwiryny jest głównie metabolizowany i wydalany przez wątrobę. W badaniu porównującym 8 pacjentów z lekką niewydolnością wątroby (stopień A według klasyfikacji Childa-Pugha) z 8 dopasowanymi osobami z grupy kontrolnej oraz 8 pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopień B według klasyfikacji Childa-Pugha) z 8 dopasowanymi osobami z grupy kontrolnej ekspozycja po wielokrotnym podaniu rylpiwiryny była o 47% większa u pacjentów z lekką niewydolnością wątroby i o 5% większa u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby. Jednak nie można wykluczyć, że w umiarkowanej niewydolności ekspozycja na farmakologicznie czynną, niezwiązaną rylpiwirynę jest znacząco zwiększona. Nie badano stosowania rylpiwiryny u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C według klasyfikacji Childa-Pugha) (patrz punkt 4.2).

Nie stwierdzono klinicznie istotnych zmian farmakokinetyki alafenamidu tenofowiru ani jego metabolitu tenofowiru u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością wątroby. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby całkowite stężenie alafenamidu tenofowiru i tenofowiru w osoczu jest mniejsze niż stężenie obserwowane u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Stężenie niezwiązanego (wolnego) alafenamidu tenofowiru w osoczu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby jest podobne do stężenia obserwowanego u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby, po uwzględnieniu wartości skorygowanej o wiązanie z białkami osocza.

Równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) typu C Nie oceniono w pełni farmakokinetyki emtrycytabiny, rylpiwiryny i alafenamidu tenofowiru u pacjentów równocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B i (lub) typu C.

Ciąża i okres poporodowy Całkowite narażenie na rylpiwirynę podawaną raz na dobę w dawce 25 mg jako składnik schematu przeciwretrowirusowego było mniejsze podczas ciąży (podobnie jak w drugim i trzecim trymestrze ciąży) w porównaniu z okresem poporodowym. Zmniejszenie narażenia na niezwiązaną (tj. czynną) frakcję rylpiwiryny w czasie ciąży w porównaniu z okresem poporodowym było mniej widoczne niż w przypadku całkowitego narażenia na rylpiwirynę.

U kobiet otrzymujących rylpiwirynę raz na dobę w dawce 25 mg podczas drugiego trymestru ciąży, średnie wartości wewnątrzosobnicze C max, AUC24h i Cmin całkowitej rylpiwiryny były odpowiednio o 21%, 29% i 35% mniejsze w porównaniu do okresu poporodowego; podczas trzeciego trymestru ciąży wartości C max, AUC24h i Cmin były odpowiednio o 20%, 31% i 42% mniejsze w porównaniu do okresu poporodowego.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

Dane niekliniczne dotyczące emtrycytabiny, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka.

Dane niekliniczne dotyczące chlorowodorku rylpiwiryny, wynikające z badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań losów leku w organizmie, genotoksyczności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa, nie ujawniają szczególnego zagrożenia dla człowieka. U gryzoni obserwowano toksyczne działanie na wątrobę związane z indukcją enzymów wątrobowych. U psów odnotowano działania podobne do zastoju żółci.

W badaniach rakotwórczości rylpiwiryny prowadzonych na myszach i szczurach stwierdzono działanie nowotworowe charakterystyczne dla tych gatunków, ale uznano, że nie ma to znaczenia dla ludzi.

Badania niekliniczne z zastosowaniem alafenamidu tenofowiru u szczurów i psów ujawniły, że kości i nerki są głównymi narządami docelowymi toksyczności. Toksyczne oddziaływanie na kościec odnotowano jako zmniejszoną gęstość mineralną kości u szczurów i psów w przypadku co najmniej cztery razy większej ekspozycji na tenofowir niż ekspozycja oczekiwana po podaniu produktu

Odefsey. Występował minimalny naciek histiocytów w oku psów w przypadku ekspozycji na alafenamid tenofowiru i tenofowir odpowiednio około 4 i 17 razy większej niż ekspozycja oczekiwana po podaniu produktu Odefsey.

Alafenamid tenofowiru nie wykazywał działania mutagennego ani klastogennego w standardowych badaniach genotoksyczności.

Ponieważ ekspozycja na tenofowir u szczurów i myszy po podaniu alafenamidu tenofowiru jest mniejsza niż po podaniu fumaranu dizoproksylu tenofowiru, przeprowadzono badania rakotwórczości oraz badanie około- i poporodowe u szczurów tylko z zastosowaniem fumaranu dizoproksylu tenofowiru. Nie ujawniono szczególnego zagrożenia dla człowieka na podstawie konwencjonalnych badań dotyczących rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród i rozwój potomstwa. Badania toksycznego wpływu na rozrodczość przeprowadzone na szczurach i królikach nie wykazały wpływu na przebieg kojarzenia zwierząt, płodność, ciążę ani parametry płodu. Jednak fumaran dizoproksylu tenofowiru zmniejszał wskaźnik żywotności i masę ciała młodych w badaniu toksyczności około- i poporodowej podczas stosowania w dawkach toksycznych dla matki.

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Dawka 200 mg + 25 mg + 25 mg

Standardowe dawkowanie

Charakterystyka Produktu Leczniczego

2 Skład jakościowy i ilościowy

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

4.9 Przedawkowanie

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty