Rytuksymab

Przeciwciało monoklonalne, przeciwnowotworowe (kod ATC L01FA01); chimeryczne przeciwciało monoklonalne skierowane przeciwko antygenowi CD20. Rytuksymab wiąże się swoiście z przezbłonowym antygenem CD20 – nieglikozylowaną fosfoproteiną obecną na limfocytach pre-B i dojrzałych limfocytach B; antygen ten występuje w >95% chłoniaków nieziarniczych z komórek B. CD20 obecny jest na prawidłowych i nowotworowo zmienionych limfocytach B, natomiast nie występuje na hematopoetycznych komórkach pnia, wczesnych limfocytach pro-B, prawidłowych komórkach plazmatycznych ani na komórkach innych zdrowych tkanek. Po połączeniu z przeciwciałem antygen nie ulega internalizacji ani nie jest uwalniany z powierzchni komórki, a brak wolnej, krążącej w osoczu postaci CD20 wyklucza kompetycyjne wiązanie przeciwciała. Mechanizm lizy komórek: domena Fab wiąże antygen CD20 na limfocytach B, a poprzez domenę Fc uruchamiane są mechanizmy układu odpornościowego prowadzące do lizy komórek B. Do prawdopodobnych mechanizmów należą: cytotoksyczność zależna od dopełniacza (CDC) związana z przyłączeniem składnika C1q oraz cytotoksyczność komórkowa zależna od przeciwciał (ADCC), której mediatorami są receptory Fcγ na powierzchni granulocytów, makrofagów i limfocytów NK. Wykazano ponadto, że związanie rytuksymabu z antygenem CD20 indukuje śmierć komórki na drodze apoptozy. Efekt farmakodynamiczny: liczba obwodowych limfocytów B ulega obniżeniu poniżej normy już po pierwszej dawce. W nowotworach układu krwiotwórczego powrót limfocytów B do wartości prawidłowych rozpoczyna się w ciągu 6 miesięcy, osiągając zakres prawidłowy w ciągu 12 miesięcy od zakończenia leczenia, choć u części chorych trwa dłużej (mediana czasu do poprawy do 23 miesięcy po terapii indukcyjnej). U małego odsetka pacjentów deplecja obwodowych limfocytów B utrzymuje się przez 2 lata lub dłużej po podaniu ostatniej dawki.

Chłoniaki nieziarnicze: wcześniej nieleczone dorosłe chłoniaki grudkowe w III–IV stopniu zaawansowania, w skojarzeniu z chemioterapią; leczenie podtrzymujące chłoniaków grudkowych po uzyskaniu odpowiedzi na leczenie indukcyjne; w monoterapii – chłoniaki grudkowe w III–IV stopniu zaawansowania oporne na chemioterapię lub w drugim/kolejnym nawrocie po chemioterapii. Rozlane chłoniaki z dużych komórek B z dodatnim antygenem CD20 u dorosłych, w skojarzeniu z chemioterapią wg schematu CHOP (cyklofosfamid, doksorubicyna, winkrystyna, prednizolon). Dzieci i młodzież: wcześniej nieleczeni pacjenci pediatryczni (od 6 miesięcy do poniżej 18 lat) z zaawansowanymi chłoniakami CD20-dodatnimi, w tym chłoniakami rozlanymi z dużych komórek B (DLBCL), chłoniakiem Burkitta (BL)/białaczką typu Burkitta (ostra białaczka z dojrzałych komórek B, BAL) lub chłoniakiem przypominającym chłoniak Burkitta (BLL), w skojarzeniu z chemioterapią. Przewlekła białaczka limfocytowa: u dorosłych, w skojarzeniu z chemioterapią, zarówno u wcześniej nieleczonych, jak i opornych na leczenie lub z nawrotem choroby. Reumatoidalne zapalenie stawów: u dorosłych z ciężką, aktywną postacią, w skojarzeniu z metotreksatem, przy niewystarczającej odpowiedzi lub nietolerancji innych leków modyfikujących przebieg choroby (DMARD), w tym jednego lub kilku inhibitorów czynnika martwicy nowotworów (TNF). Skojarzenie z metotreksatem hamuje – potwierdzony radiologicznie – postęp uszkodzenia stawów i poprawia sprawność fizyczną. Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (GPA, Wegenera) i mikroskopowe zapalenie naczyń (MPA): u dorosłych z ciężką, aktywną postacią, w skojarzeniu z glikokortykosteroidami; do indukcji remisji u dzieci i młodzieży (od 2 do poniżej 18 lat) z ciężką, aktywną GPA i MPA, w skojarzeniu z glikokortykosteroidami. Pęcherzyca zwykła: u dorosłych z postacią o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego.

Podawany wyłącznie dożylnie, we wlewie przez dedykowaną linię infuzyjną; niedopuszczalne jest podanie w postaci dożylnego wstrzyknięcia lub bolusa. Premedykacja: przed każdym podaniem należy podać lek przeciwgorączkowy i przeciwhistaminowy (np. paracetamol i difenhydraminę). U dorosłych z chłoniakami nieziarniczymi lub przewlekłą białaczką limfocytową nieotrzymujących chemioterapii z glikokortykosteroidem należy rozważyć premedykację glikokortykosteroidem. W reumatoidalnym zapaleniu stawów, GPA, MPA oraz pęcherzycy zwykłej na 30 minut przed każdym wlewem podaje się dożylnie 100 mg metyloprednizolonu w celu zmniejszenia częstości i nasilenia reakcji na wlew. CHŁONIAKI NIEZIARNICZE Nieziarnicze chłoniaki grudkowe – terapia skojarzona: 375 mg/m² powierzchni ciała na cykl, przez nie więcej niż 8 cykli, w skojarzeniu z chemioterapią w leczeniu indukcyjnym. Podawany pierwszego dnia każdego cyklu chemioterapii po dożylnym podaniu glikokortykosteroidu będącego składnikiem chemioterapii, w stosownych przypadkach. Leczenie podtrzymujące – chorzy wcześniej nieleczeni: 375 mg/m² raz na 2 miesiące (rozpoczynając po 2 miesiącach od ostatniej dawki indukcyjnej) do progresji choroby lub maksymalnie przez 2 lata (łącznie 12 infuzji). Chorzy w fazie nawrotu lub oporni: 375 mg/m² raz na 3 miesiące (rozpoczynając po 3 miesiącach od ostatniej dawki indukcyjnej) do progresji choroby lub maksymalnie przez 2 lata (łącznie 8 infuzji). Monoterapia (III–IV stopień, oporność lub nawrót po chemioterapii): 375 mg/m² w infuzji dożylnej raz w tygodniu, przez 4 tygodnie. Powtórne leczenie: 375 mg/m² dożylnie jeden raz w tygodniu przez cztery tygodnie. Chłoniaki rozlane z dużych komórek B u dorosłych: w skojarzeniu ze schematem CHOP; 375 mg/m² w pierwszym dniu każdego cyklu, przez 8 cykli, po uprzednim dożylnym podaniu glikokortykoidu będącego jednym ze składników schematu CHOP. PRZEWLEKŁA BIAŁACZKA LIMFOCYTOWA 375 mg/m² w 0. dniu pierwszego cyklu, następnie 500 mg/m² w 1. dniu każdego cyklu, przez łącznie 6 cykli, w skojarzeniu z chemioterapią. Chemioterapię podaje się po infuzji. Profilaktyka zespołu rozpadu guza: odpowiednie nawodnienie i podawanie urykostatyków na 48 godzin przed rozpoczęciem terapii. Chorzy z liczbą limfocytów > 25 x 109/L powinni otrzymać dożylnie 100 mg prednizonu/prednizolonu tuż przed infuzją, aby zmniejszyć szybkość rozwoju i nasilenie ostrych reakcji związanych z infuzją i (lub) zespołu uwalniania cytokin. REUMATOIDALNE ZAPALENIE STAWÓW Cykl leczenia obejmuje dwie infuzje dożylne po 1000 mg – druga po dwóch tygodniach. Decyzja o kolejnym cyklu powinna zapaść 24 tygodnie po cyklu poprzednim. Kolejny cykl podaje się, jeżeli aktywność choroby utrzymuje się; w przeciwnym razie opóźnia się go do powrotu aktywności choroby. Odpowiedź kliniczna zwykle w ciągu 16–24 tygodni pierwszego cyklu; kontynuację należy starannie rozważyć u pacjentów bez korzyści w tym czasie. ZIARNINIAKOWATOŚĆ Z ZAPALENIEM NACZYŃ (GPA) I MIKROSKOPOWE ZAPALENIE NACZYŃ (MPA) – DOROŚLI Indukcja remisji: 375 mg/m² powierzchni ciała we wlewie dożylnym raz w tygodniu przez 4 tygodnie (łącznie 4 wlewy). Premedykacja glikokortykosteroidem: przez 1–3 dni przed pierwszym wlewem dożylnie metyloprednizolon 1000 mg na dobę (ostatnią dawkę można podać w dniu pierwszego wlewu). Następnie, w czasie i po 4-tygodniowym leczeniu indukcyjnym, doustnie prednizon 1 mg/kg/dobę (nie przekraczać 80 mg/dobę), stopniowo zmniejszany zależnie od stanu klinicznego. Leczenie podtrzymujące: rozpoczynane nie wcześniej niż 16 tygodni po ostatnim wlewie indukcyjnym. Po indukcji innymi standardowymi lekami immunosupresyjnymi – w ciągu 4-tygodniowego okresu następującego po remisji. Dwa wlewy dożylne po 500 mg w odstępie dwóch tygodni, następnie 500 mg co 6 miesięcy. Co najmniej 24 miesiące po osiągnięciu remisji; u pacjentów o większym ryzyku nawrotu rozważyć wydłużenie do 5 lat. PĘCHERZYCA ZWYKŁA 1000 mg we wlewie dożylnym, druga dawka 1000 mg dożylnie dwa tygodnie później, w skojarzeniu z glikokortykoidami w malejących dawkach. Leczenie podtrzymujące: wlewy 500 mg w miesiącach 12. i 18., a następnie co 6 miesięcy jeśli potrzeba, na podstawie oceny klinicznej. Leczenie nawrotu: dawka 1000 mg dożylnie; należy rozważyć wznowienie podawania lub zwiększenie dawki glikokortykoidu na podstawie oceny klinicznej. Kolejne infuzje nie wcześniej niż 16 tygodni po ostatnim wlewie. Profilaktyka pneumocystozy (PJP): zalecana u dorosłych i dzieci/młodzieży z GPA lub MPA oraz u dorosłych z PV, podczas stosowania i po jego zakończeniu, zgodnie z lokalnymi wytycznymi. DZIECI I MŁODZIEŻ – CHŁONIAKI NIEZIARNICZE Wcześniej nieleczone zaawansowane chłoniaki DLBCL/BL/BAL/BLL z dodatnim antygenem CD20: w skojarzeniu z chemioterapią układową według protokołu Lymphome Malin B (LMB). 375 mg/m² powierzchni ciała we wlewie dożylnym; dostosowanie dawki inne niż na podstawie powierzchni ciała nie jest konieczne. Premedykacja: paracetamol i lek antyhistaminowy H1 (difenhydramina lub produkt równoważny) na 30 do 60 minut przed wlewem oraz prednizon zgodnie z Tabelą 1. Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności u pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat we wskazaniach innych niż wcześniej nieleczone zaawansowane chłoniaki DLBCL/BL/BAL/BLL. Ograniczona ilość danych u pacjentów poniżej 3. roku życia. Nie należy podawać dzieciom w wieku od urodzenia do 6 miesięcy z chłoniakami rozlanymi z dużych komórek B z dodatnim antygenem CD20. DZIECI I MŁODZIEŻ – GPA I MPA Indukcja remisji (ciężka, aktywna postać): 375 mg/m² pc. w infuzji dożylnej raz na tydzień przez 4 tygodnie. Premedykacja glikokortykosteroidem: przed pierwszą infuzją dożylnie metyloprednizolon w trzech dawkach dobowych po 30 mg/kg mc./dobę (nie więcej niż 1 g/dobę) w celu leczenia ciężkich objawów zapalenia naczyń. Można podać dodatkowo maksymalnie trzy dawki dobowe metyloprednizolonu po 30 mg/kg mc./dobę. Następnie doustnie prednizon 1 mg/kg mc./dobę (nie więcej niż 60 mg/dobę), stopniowo zmniejszany zależnie od potrzeb klinicznych. Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności u dzieci i młodzieży w wieku od 2 do poniżej 18 lat we wskazaniach innych niż ciężka, aktywna GPA lub MPA. Nie stosować u dzieci poniżej 2 lat z ciężką, aktywną GPA lub MPA ze względu na możliwość nieodpowiedniej reakcji immunologicznej na szczepienia ochronne (np. przeciwko odrze, śwince, różyczce i chorobie Heinego-Medina). PACJENCI W PODESZŁYM WIEKU Nie jest wymagana modyfikacja dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. SZYBKOŚĆ WLEWU (dorośli – NHL, PBL, RZS, PV; dorośli oraz dzieci/młodzież z GPA i MPA) Pierwsze podanie: wstępnie 50 mg/godz.; po pierwszych 30 minutach można zwiększać stopniowo o 50 mg/godz. co kolejne 30 minut do maksymalnej szybkości 400 mg/godz. Kolejne podania: od 100 mg/godz., zwiększając o 100 mg/godz. co kolejne 30 min do szybkości maksymalnej 400 mg/godz. SZYBKOŚĆ WLEWU – DZIECI I MŁODZIEŻ (chłoniaki nieziarnicze) Pierwsze podanie: 0,5 mg/kg mc./godz. (maksymalnie 50 mg/godz.), zwiększane o 0,5 mg/kg mc./godz. co 30 minut, jeżeli nie wystąpią reakcje nadwrażliwości ani reakcje na wlew, do maksymalnej prędkości 400 mg/godz. Kolejne podania: 1 mg/kg mc./godz. (maksymalnie 50 mg/godz.), zwiększane o 1 mg/kg mc./godz. co kolejne 30 min do prędkości maksymalnej 400 mg/godz. WLEW 90-MINUTOWY (dorośli – NHL i PBL) Możliwy w drugim cyklu przy dobrej tolerancji; taką samą prędkość można stosować podczas dalszego leczenia (aż do cyklu 6. lub 8.). Prędkość początkową dobiera się tak, aby przez pierwsze 30 minut pacjent otrzymał 20% całkowitej dawki, a pozostałe 80% w ciągu kolejnych 60 minut. ALTERNATYWNY SCHEMAT WLEWU – RZS Jeżeli podczas wcześniejszych wlewów 1000 mg wg standardowego schematu nie obserwowano ciężkich zależnych od wlewu zdarzeń niepożądanych, drugi i kolejne wlewy można podawać szybciej, przy tym samym stężeniu roztworu (4 mg/ml w objętości 250 ml). Prędkość początkowa 250 mg/godzinę przez pierwsze 30 min, a następnie 600 mg/godzinę przez kolejne 90 minut; przy dobrej tolerancji sposób ten można stosować w kolejnych wlewach i cyklach leczenia. Wlewu z większą szybkością nie stosuje się u pacjentów z klinicznie istotną chorobą układu sercowo-naczyniowego, w tym z zaburzeniami rytmu serca, ani u tych, u których wystąpiły ciężkie reakcje związane z wlewem rytuksymabu lub wcześniej stosowanego innego leku biologicznego. MONITOROWANIE I POSTĘPOWANIE PRZY REAKCJACH Konieczne ścisłe monitorowanie w celu wykrycia zespołu uwolnienia cytokin; przy poważnych reakcjach (zwłaszcza ciężka duszność, skurcz oskrzeli lub hipoksja) wlew należy natychmiast przerwać. U pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi należy następnie ocenić wystąpienie zespołu lizy guza na podstawie badań laboratoryjnych oraz wykonać rentgen klatki piersiowej w celu oceny nacieków płucnych. Wznowienie wlewu dopiero po całkowitym ustąpieniu objawów, normalizacji wyników laboratoryjnych i zmian rentgenowskich – z szybkością nie większą niż połowa poprzedniej. Przy ponownym wystąpieniu tych samych działań niepożądanych należy rozważyć przerwanie leczenia na podstawie indywidualnej oceny. Łagodne i umiarkowane reakcje związane z wlewem zwykle ustępują po zmniejszeniu szybkości wlewu, którą można zwiększyć po złagodzeniu objawów.

Dane o interakcjach z innymi lekami są ograniczone. U chorych na przewlekłą białaczkę limfocytową jednoczesne stosowanie nie wpływa na parametry farmakokinetyczne fludarabiny ani cyklofosfamidu, a leki te nie wpływają zauważalnie na farmakokinetykę rytuksymabu. W reumatoidalnym zapaleniu stawów jednoczesne podawanie metotreksatu nie zmieniało parametrów farmakokinetycznych rytuksymabu. U pacjentów z obecnością ludzkich przeciwciał przeciwko przeciwciałom mysim (HAMA) lub przeciwciał przeciwlekowych (ADA) po podaniu innych przeciwciał monoklonalnych w celach diagnostycznych lub leczniczych mogą wystąpić reakcje alergiczne lub nadwrażliwości. W populacji z reumatoidalnym zapaleniem stawów u 283 pacjentów, którzy po leczeniu rytuksymabem otrzymywali kolejno biologiczny lek DMARD, częstość klinicznie istotnych zakażeń wynosiła 6,01 na 100 pacjento-lat wobec 4,97 na 100 pacjento-lat w grupie otrzymującej biologiczny DMARD.

Reakcje związane z wlewem to najczęstsze działanie niepożądane; występują u większości pacjentów podczas pierwszego wlewu, a ich częstość istotnie maleje w wyniku kolejnych infuzji i wynosi mniej niż 1% po 8 dawkach. Podawanie rytuksymabu wiązano z zespołem uwolnienia cytokin z gorączką, dreszczami i sztywnością mięśniową, zwykle w ciągu 2 godzin od rozpoczęcia leczenia. Inne objawy obejmują świąd, pokrzywkę, wysypki, duszność, skurcz oskrzeli, obrzęk naczynioruchowy, przemijające niedociśnienie oraz zaczerwienienie twarzy; z reakcjami wlewowymi wiązano też osłabienie, ból głowy, nieżyt nosa, bóle mięśniowe, zawroty głowy i nadciśnienie. Ciężkie przypadki mogą przebiegać z zespołem lizy guza, ostrą niewydolnością nerek, niewydolnością oddechową i zgonem. Do bardzo częstych zaliczają się: zakażenia bakteryjne i wirusowe; neutropenia, leukopenia, neutropenia z gorączką i trombocytopenia; nudności; świąd, wysypka; gorączka, dreszcze, osłabienie i ból głowy; obniżony poziom IgG. Bardzo często odnotowywano również działania niepożądane związane z wlewem i obrzęk naczynioruchowy. Często występują: posocznica, zapalenie płuc, infekcje z gorączką, półpasiec, zakażenia układu oddechowego, zakażenia grzybicze, zakażenia o nieznanej etiologii, ostre zapalenie oskrzeli, zapalenie zatok przynosowych oraz wirusowe zapalenie wątroby typu B. W układzie krwi opisywano niedokrwistość, granulocytopenię, a jako reakcję immunologiczną – nadwrażliwość. Często rejestrowano zaburzenia metaboliczne: hiperglikemię, zmniejszenie masy ciała, obrzęk obwodowy, obrzęk twarzy, zwiększenie LDH i hipokalcemię. Ze strony układu nerwowego często pojawiały się parestezje, osłabienie czucia, pobudzenie, bezsenność, rozszerzenie naczyń, zawroty głowy i niepokój, a ze strony narządu wzroku i słuchu – zaburzenia łzawienia, zapalenie spojówek, szumy uszne i ból ucha. W obrębie serca często opisywano zawał serca, arytmię, migotanie przedsionków, tachykardię i inne zaburzenia serca, a w układzie naczyniowym – nadciśnienie, hipotonię ortostatyczną i niskie ciśnienie. Ze strony układu oddechowego często występowały skurcz oskrzeli, choroby układu oddechowego, ból w klatce piersiowej, duszność, wzmożony kaszel i nieżyt nosa. Często pojawiały się objawy żołądkowo-jelitowe: wymioty, biegunka, ból brzucha, zaburzenia połykania, zapalenie jamy ustnej, zaparcia, dyspepsja, jadłowstręt i podrażnienie gardła. Ze strony skóry często odnotowywano pokrzywkę, potliwość, poty nocne i choroby skóry, a ze strony układu mięśniowo-szkieletowego – wzmożone napięcie mięśniowe, bóle mięśniowe, bóle stawów, ból pleców i ból szyi. Często zgłaszano również ból w obrębie guza, zaczerwienienie, złe samopoczucie, zespół przeziębienia, zmęczenie oraz niewydolność wielonarządową. Niezbyt często obserwowano: zaburzenia krzepnięcia, niedokrwistość aplastyczną, niedokrwistość hemolityczną i limfadenopatię; depresję i nerwowość; zaburzenia smaku; ze strony serca – niewydolność lewokomorową, częstoskurcz nadkomorowy i komorowy, dławicę piersiową, niedokrwienie mięśnia serca i bradykardię; ze strony układu oddechowego – astmę, zarostowe zapalenie oskrzelików, zaburzenia płucne i hipoksję; a także powiększenie obwodu brzucha i ból w miejscu wkłucia. Rzadko notowano anafilaksję. Bardzo rzadko występowały: poważne infekcje wirusowe oraz zakażenia wywołane przez Pneumocystis jirovecii; przemijające podwyższenie poziomu IgM w surowicy; zespół lizy guza, zespół uwolnienia cytokin oraz choroba posurowicza; neuropatia obwodowa i porażenie nerwu twarzowego; ciężka utrata widzenia; ze strony serca – ciężkie zaburzenia serca; ze strony naczyń – zapalenie naczyń (głównie skórnych) i leukocytoklastyczne zapalenie naczyń; ze strony płuc – śródmiąższowa choroba płuc; perforacja żołądka lub jelit; ze strony skóry – poważne reakcje skórne o typie pęcherzowym, zespół Stevensa-Johnsona i martwica toksyczno-rozpływna naskórka (zespół Lyella); a także niewydolność nerek. Z częstością nieznaną odnotowano: postępującą leukoencefalopatię wieloogniskową (PML); enterowirusowe zapalenie opon i mózgu; późną neutropenię; związaną z wlewem ostrą odwracalną małopłytkowość; neuropatię nerwów czaszkowych i utratę innych zmysłów; utratę słuchu; ze strony serca – niewydolność serca; ze strony układu oddechowego – niewydolność oddechową i nacieki płucne. Rytuksymab powoduje spadek liczby limfocytów B u około 70–80% pacjentów, przy czym obniżenie poziomu immunoglobulin w surowicy występuje u mniejszości pacjentów. Ciężkie zakażenia obserwowano u około 4% pacjentów leczonych w monoterapii. Wśród poważnych zakażeń wirusowych opisywano zakażenia wirusami z grupy Herpes (cytomegalii, ospy wietrznej-półpaśca, opryszczki), wirusem JC (PML), enterowirusem (zapalenie opon i mózgu) oraz wirusem zapalenia wątroby typu C. Zgłaszano przypadki zakończonej zgonem PML, występujące po progresji choroby i ponownym leczeniu. Przypadki reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B występowały najczęściej u pacjentów otrzymujących rytuksymab w skojarzeniu z cytotoksyczną chemioterapią. Reaktywacja HBV wystąpiła u części pacjentów; zgłaszano piorunujące zapalenie wątroby, niewydolność wątroby i przypadki śmiertelne. Wystąpiły również reakcje śluzówkowo-skórne, w tym niektóre śmiertelne oraz zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczna nekroliza naskórka. Nieprawidłowości hematologiczne w monoterapii były zwykle łagodne i odwracalne; obejmowały ciężką neutropenię (stopnia 3. i 4.) u 4,2%, niedokrwistość u 1,1% oraz małopłytkowość u 1,7% pacjentów. Większość przypadków neutropenii związanej z leczeniem miała charakter przemijający oraz łagodne lub umiarkowane nasilenie, a neutropenia może wystąpić kilka miesięcy po podaniu. We wskazaniach autoimmunologicznych profil był w dużej mierze spójny. W reumatoidalnym zapaleniu stawów najczęstsze były reakcje związane z wlewem dożylnym; częstość ostrych reakcji wynosiła 23% przy pierwszym wlewie i malała w kolejnych, a ciężkie ostre reakcje występowały niezbyt często (0,5% pacjentów), głównie w czasie pierwszego cyklu. Częstość ciężkich działań niepożądanych dotyczących serca u pacjentów leczonych wynosiła 1,3 na 100 pacjento-lat, tyle samo co w grupie placebo. Zgłaszano także przypadki zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (PRES)/leukoencefalopatii (RPLS) z zaburzeniami widzenia, bólami głowy, drgawkami i zaburzeniami psychicznymi, z towarzyszącym lub nie nadciśnieniem tętniczym. U chorych na RZS obserwowano hipogammaglobulinemię z mianem IgG lub IgM poniżej dolnej granicy normy. U dzieci opisywano przypadki hipogammaglobulinemii, niekiedy ciężkie, wymagające długotrwałego leczenia substytucyjnego immunoglobulinami.

Immunoglobuliny klasy IgG, do których należy rytuksymab, przenikają przez barierę łożyskową. Brak odpowiednich i dobrze kontrolowanych danych z badań u kobiet ciężarnych; u niektórych noworodków matek poddanych działaniu rytuksymabu podczas ciąży odnotowano przejściowe zmniejszenie liczby limfocytów B oraz limfocytopenię. Podobne objawy zaobserwowano w badaniach na zwierzętach. Z tych względów nie powinien być stosowany u kobiet ciężarnych, z wyłączeniem przypadków, w których możliwe korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Antykoncepcja: ze względu na długie utrzymywanie się rytuksymabu w organizmie pacjentów z obniżoną liczbą limfocytów B, kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży, zarówno podczas leczenia, jak i w ciągu 12 miesięcy od zakończenia leczenia. Laktacja: ograniczone dane dotyczące wydalania rytuksymabu do mleka matki wskazują na bardzo małe stężenia w mleku (względna dawka dla niemowląt mniejsza niż 0,4%). W nielicznych przypadkach obserwacji niemowląt karmionych piersią opisano prawidłowy wzrost i rozwój do wieku 2 lat. Wobec ograniczonych danych i nieznanego długoterminowego wpływu nie zaleca się karmienia piersią podczas leczenia oraz optymalnie przez 6 miesięcy po jego zakończeniu. Płodność: badania na zwierzętach nie ujawniły szkodliwego wpływu rytuksymabu na narządy rozrodcze.

Nie prowadzono badań dotyczących wpływu rytuksymabu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługi maszyn; profil aktywności farmakologicznej i opisywanych dotychczas działań niepożądanych wskazuje, że rytuksymab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Przeciwciało monoklonalne wiążące się z limfocytami B; średni końcowy okres półtrwania wynosi ok. 20 dni, a substancja jest wykrywalna w organizmie przez 3 do 6 miesięcy po zakończeniu leczenia. Maksymalne stężenie w osoczu rośnie z kolejnymi wlewami, przy znacznej zmienności międzyosobniczej; stężenia w surowicy są ujemnie skorelowane z masą guza i liczbą krążących limfocytów B. Chłoniaki nieziarnicze: w populacyjnej analizie farmakokinetycznej (dawki 100–500 mg/m2, w monoterapii lub w skojarzeniu z CHOP) typowe wartości nieswoistego klirensu, swoistego klirensu (powstającego prawdopodobnie przy udziale limfocytów B lub komórek nowotworowych) oraz objętości centralnego kompartmentu dystrybucji wynosiły odpowiednio 0,14 l/dobę, 0,59 l/dobę oraz 2,7 l, a mediana końcowego okresu półtrwania 22 dni (zakres 6,1–52 dni). Wyjściowa liczba komórek CD19-dodatnich i rozmiar mierzalnych zmian nowotworowych częściowo tłumaczyły zmienność swoistego klirensu – pacjenci z większą liczbą komórek CD19-dodatnich lub większymi zmianami mieli wyższe jego wartości. Objętość dystrybucji zmieniała się w zależności od powierzchni ciała oraz podawania CHOP, przy stosunkowo niewielkiej zmienności. Wiek, płeć, rasa oraz stan zdrowia wg punktacji WHO nie miały wpływu na farmakokinetykę. Po podaniu 375 mg/m2 dożylnie, 4-krotnie w odstępach tygodniowych, u nieleczonych wcześniej pacjentów z chłoniakami nieziarniczymi średnie Cmax po czwartym wlewie wynosiło 486 µg/ml (zakres 77,5–996,6 µg/ml). Przy 8-krotnym cotygodniowym podaniu 375 mg/m2 średnie Cmax rosło z każdym wlewem – od 243 µg/ml po pierwszym do 550 µg/ml po ósmym podaniu. Profil farmakokinetyczny przy podawaniu w skojarzeniu z 6 kursami CHOP był podobny do monoterapii. Dzieci i młodzież (DLBCL/BL/BAL/BLL): farmakokinetykę badano w podgrupie pacjentów w wieku 3 lat i starszych, uzyskując porównywalne wartości w grupach wiekowych. Przewlekła białaczka limfocytowa: po podaniu 375 mg/m2 w pierwszym cyklu i 500 mg/m2 w kolejnych 5 cyklach (w skojarzeniu z fludarabiną i cyklofosfamidem) średnie Cmax po piątym podaniu wynosiło 408 µg/ml (zakres 97–764 µg/ml), a mediana okresu półtrwania 32 dni (zakres 14–62 dni). Reumatoidalne zapalenie stawów: po dwóch podaniach 1000 mg w odstępie dwóch tygodni średni końcowy okres półtrwania wynosił 20,8 dnia (zakres 8,58–35,9 dnia), średni klirens układowy 0,23 l/dobę (zakres 0,091–0,67 l/dobę), a średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi 4,6 l (zakres 1,7–7,51 l). Najistotniejszymi współzmiennymi zmienności międzyosobniczej były powierzchnia ciała i płeć – u mężczyzn stwierdzono większą objętość dystrybucji i szybszy klirens niż u kobiet, jednak różnic tych nie uznano za istotne klinicznie i nie wymagają korekty dawki zależnej od płci. Parametry farmakokinetyczne były proporcjonalne do dawki w badanym zakresie. U osób bez wystarczającej odpowiedzi na antagonistów TNF (2 × 1000 mg dożylnie w odstępach 2 tygodni) średnie maksymalne stężenie w surowicy wyniosło 369 mg/ml, a średni końcowy okres półtrwania 19,2 dnia. Ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń i mikroskopowe zapalenie naczyń: u dorosłych (dawka 375 mg/m2 raz w tygodniu przez cztery tygodnie) mediana okresu półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosiła 23 dni (zakres 9–49 dni), średni klirens 0,313 l/dobę, a objętość dystrybucji 4,50 l. U dzieci (6–17 lat) mediana okresu półtrwania wynosiła 22 dni (zakres 11–42 dni), średni klirens 0,221 l/dobę, a objętość dystrybucji 2,27 l. Po uwzględnieniu wpływu powierzchni ciała parametry u dzieci i młodzieży były podobne do obserwowanych u dorosłych. Pęcherzyca zwykła: przy dawce 1000 mg w dniach 1, 15, 168 i 182 mediana końcowego okresu półtrwania wynosiła 21,0 dnia w pierwszym cyklu i 26,5 dnia w drugim; po dwóch pierwszych podaniach parametry były podobne do obserwowanych w GPA/MPA i RZS, a po dwóch ostatnich klirens zmniejszył się przy niezmienionej centralnej objętości dystrybucji. Czynność nerek i wątroby: brak danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek.