Rywastygmina

Inhibitor acetylo- i butyrylocholinoesterazy z grupy karbaminianów; usprawnia cholinergiczne przekaźnictwo neurosynaptyczne przez spowalnianie rozkładu acetylocholiny uwalnianej przez czynnościowo sprawne neurony cholinergiczne. Odwracalny inhibitor acetylocholinesterazy typu karbaminianowego; hamuje także butyrylocholinesterazę. Wykazuje selektywność wobec OUN. Czasowo inaktywuje cholinoesterazy, tworząc z nimi kompleks za pomocą wiązania kowalencyjnego. Efekt kliniczny: możliwy korzystny wpływ na ubytkowe objawy dotyczące procesów poznawczych u pacjentów z otępieniem związanym z chorobą Alzheimera. Zależność farmakodynamiczna: u zdrowych młodych mężczyzn dawka 3 mg doustnie zmniejsza aktywność acetylocholinoesterazy (AChE) w płynie mózgowo-rdzeniowym o ok. 40% w ciągu pierwszych 1,5 godziny po podaniu; aktywność enzymu powraca do wartości wyjściowej po ok. 9 godzinach od osiągnięcia maksymalnego działania hamującego. U pacjentów z chorobą Alzheimera hamowanie aktywności AChE w płynie mózgowo-rdzeniowym po podaniu doustnym było zależne od dawki w zakresie do 6 mg dwa razy na dobę. Hamowanie butyrylocholinoesterazy w płynie mózgowo-rdzeniowym było podobne do hamowania AChE. Po podaniu transdermalnym zahamowanie BuChE narasta szybko, osiągając wartości zbliżone do maksymalnych w ciągu 8 do 12 godzin, z hamowaniem do 50% aktywności BuChE w osoczu; stopień zahamowania BuChE jest proporcjonalny do stężenia rywastygminy w osoczu.

Objawowe leczenie otępienia typu alzheimerowskiego o nasileniu łagodnym do umiarkowanego.

Postać transdermalna; leczenie prowadzone pod nadzorem lekarza doświadczonego w diagnozowaniu i leczeniu otępienia typu alzheimerowskiego. Leczenie można rozpoczynać wyłącznie, jeśli pacjent posiada opiekuna, który może regularnie podawać produkt leczniczy i kontrolować przebieg leczenia. Dawki systemów transdermalnych określane wg szybkości uwalniania rywastygminy in vivo w ciągu 24 h: 4,6 mg/24 h; 9,5 mg/24 h; 13,3 mg/24 h. Dawka początkowa. Leczenie rozpoczyna się od stosowania dawki 4,6 mg/24 h. Dawka podtrzymująca. Po co najmniej czterech tygodniach leczenia, i jeżeli w opinii lekarza prowadzącego leczenie jest dobrze tolerowane, dawkę 4,6 mg/24 h należy zwiększyć do dawki 9,5 mg/24 h, będącej zalecaną, skuteczną dawką dobową, której przyjmowanie należy kontynuować tak długo, jak u pacjenta są widoczne korzyści z leczenia. Dalsze zwiększenie dawki. Jeżeli leczenie jest dobrze tolerowane i tylko po co najmniej sześciu miesiącach leczenia dawką 9,5 mg/24 h, lekarz prowadzący może rozważyć zwiększenie dawki do 13,3 mg/24 h u pacjentów ze znaczącym pogorszeniem funkcji poznawczych (np. gorszym wynikiem oceny w skali MMSE) i (lub) pogorszeniem stanu funkcjonalnego podczas leczenia zalecaną skuteczną dawką dobową 9,5 mg/24 h. Częstość i sposób podania różnią się zależnie od układu: jedne systemy transdermalne nakleja się dwa razy w tygodniu, w ustalone dni (odpowiednio po czterech i trzech dniach), natomiast inne przykleja się raz na dobę, z wymianą plastra po upływie 24 godzin. Podanie przezskórne na czystą, suchą, nieowłosioną i nieuszkodzoną, zdrową skórę górnej lub dolnej części pleców, górnej części ramienia lub klatki piersiowej, w miejscu nie narażonym na otarcie przez obciskającą odzież. Nie zaleca się naklejania systemu transdermalnego na udo lub brzuch, ze względu na zmniejszoną dostępność biologiczną rywastygminy, obserwowaną po naklejeniu systemu transdermalnego na te miejsca. Ponowne rozpoczęcie po przerwie. Leczenie należy czasowo przerwać w razie stwierdzenia działań niepożądanych dotyczących przewodu pokarmowego, do czasu ich ustąpienia. Leczenie systemem transdermalnym można wznowić tą samą dawką, jeśli przerwa w stosowaniu produktu leczniczego trwała nie dłużej niż trzy dni; w przeciwnym razie należy rozpocząć leczenie od stosowania dawki 4,6 mg/24 h. Zamiana z postaci doustnej (kapsułki lub roztwór) na transdermalną, ze względu na porównywalną ekspozycję na rywastygminę po zastosowaniu postaci doustnej i systemów transdermalnych: dawkę doustną 3 mg/dobę oraz 6 mg/dobę zamienia się na system transdermalny 4,6 mg/24 h; stałą, dobrze tolerowaną dawkę doustną 9 mg/dobę na 9,5 mg/24 h (jeśli 9 mg/dobę nie jest stała i dobrze tolerowana – na 4,6 mg/24 h); dawkę 12 mg/dobę na 9,5 mg/24 h. Po zamianie na 4,6 mg/24 h, jeśli jest dobrze tolerowana przez co najmniej cztery tygodnie, dawkę zwiększa się do 9,5 mg/24 h. Pierwszy plaster zaleca się nakleić w dniu następującym po przyjęciu ostatniej dawki doustnej. Szczególne populacje. Masa ciała <50 kg: szczególna ostrożność przy zwiększaniu dawki powyżej zalecanej skutecznej dawki 9,5 mg/24 h – u tych pacjentów może wystąpić więcej działań niepożądanych, a prawdopodobieństwo przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych jest u nich większe. Zaburzenia czynności wątroby: ze względu na zwiększenie ekspozycji w przypadku łagodnych lub umiarkowanych zaburzeń czynności wątroby dawkę należy starannie ustalać w zależności od indywidualnej tolerancji pacjenta; przy klinicznie istotnych zaburzeniach może wystąpić więcej działań niepożądanych zależnych od dawki; nie przeprowadzono badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby – konieczna szczególna ostrożność podczas zwiększania dawki. Zaburzenia czynności nerek: nie ma konieczności dostosowywania dawki. Dzieci i młodzież: stosowanie rywastygminy u dzieci i młodzieży w leczeniu choroby Alzheimera nie jest właściwe. Ocena i przerwanie leczenia. Korzyści kliniczne ze stosowania rywastygminy należy poddawać regularnej ocenie; przerwanie leczenia rozważa się także, gdy nie ma już dowodów potwierdzających działanie terapeutyczne, pomimo stosowania optymalnej dawki.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne pochodne karbaminianu - wcześniejsze reakcje w miejscu podania wskazujące na alergiczne kontaktowe zapalenie skóry po zastosowaniu plastra z rywastygminą - alergiczne kontaktowe zapalenie skóry, gdy reakcje w miejscu przyklejenia rozprzestrzeniają się poza obszar plastra, nasilają się miejscowo lub nie ustępują znacząco w ciągu 48 h od zdjęcia plastra - rozległe alergiczne zapalenie skóry po rywastygminie, niezależnie od drogi podania (doustnej, przezskórnej) Ostrożnie: - wcześniejsze lub rodzinne wydłużenie odstępu QT oraz zwiększone ryzyko częstoskurczu typu torsade de pointes - niewyrównana niewydolność serca - niedawno przebyty zawał mięśnia sercowego - bradyarytmie - czynniki predysponujące do hipokaliemii lub hipomagnezemii - jednoczesne stosowanie leków wywołujących wydłużenie odstępu QT i (lub) częstoskurcz typu torsade de pointes - zespół chorego węzła zatokowego lub zaburzenia przewodzenia (blok zatokowo-przedsionkowy, blok przedsionkowo-komorowy) - czynna choroba wrzodowa żołądka lub dwunastnicy albo skłonność do niej, z uwagi na możliwe nasilenie wydzielania soku żołądkowego - skłonność do niedrożności dróg moczowych oraz napadów drgawkowych - astma lub obturacyjna choroba płuc w wywiadzie - objawy pozapiramidowe, które substancja może nasilać lub wywoływać - ryzyko zmniejszenia masy ciała u chorych na chorobę Alzheimera, z koniecznością kontroli masy ciała podczas leczenia - ryzyko odwodnienia wskutek długotrwałych wymiotów lub biegunki, mogącego mieć poważne następstwa - masa ciała mniejsza niż 50 kg, z uwagi na większą częstość działań niepożądanych i większe prawdopodobieństwo przerwania leczenia - klinicznie istotne zaburzenia czynności wątroby, z brakiem badań w ciężkiej niewydolności wątroby, wymagające szczególnej ostrożności przy stopniowym zwiększaniu dawki

Jako inhibitor cholinesterazy może nasilać działanie leków zwiotczających mięśnie o mechanizmie zbliżonym do sukcynylocholiny stosowanych w znieczuleniu ogólnym; zaleca się ostrożność przy doborze środków znieczulających oraz rozważenie modyfikacji dawki lub czasowego przerwania leczenia, jeśli konieczne. Nasilenie działania (synergizm farmakodynamiczny): z uwagi na sumowanie się efektów nie należy stosować równocześnie z innymi substancjami cholinomimetycznymi. Może wpływać na działanie leków antycholinergicznych (np. oksybutynina, tolterodyna). Bradykardia: opisywano sumowanie działania z lekami beta-adrenolitycznymi (w tym atenololem), prowadzące do bradykardii mogącej skutkować omdleniem. Największe ryzyko wiąże się z beta-adrenolitykami działającymi na układ sercowo-naczyniowy, choć zgłaszano je również przy innych lekach z tej grupy. Ostrożność wskazana także przy kojarzeniu z innymi lekami wywołującymi bradykardię (leki przeciwarytmiczne klasy III, antagoniści kanału wapniowego, glikozydy naparstnicy, pilokarpina). Wydłużenie QT / torsade de pointes: ponieważ bradykardia jest czynnikiem ryzyka częstoskurczu typu torsade de pointes, przy jednoczesnym stosowaniu z lekami wydłużającymi odstęp QT lub wywołującymi torsade de pointes – jak niektóre fenotiazyny (chloropromazyna, lewomepromazyna), benzamidy (sulpiryd, sultopryd, amisulpryd, tiapryd, weralipryd), pimozyd, haloperydol, droperydol, cysapryd, cytalopram, difemanil, erytromycyna i.v., halofantryna, mizolastyna, metadon, pentamidyna i moksyfloksacyna – konieczna jest ostrożność i może być wymagane monitorowanie stanu klinicznego (EKG). Brak istotnych interakcji: u zdrowych ochotników nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznych postaci doustnej z digoksyną, warfaryną, diazepamem ani fluoksetyną. Nie wpływa na wydłużenie czasu protrombinowego wywołane warfaryną. Przy jednoczesnym podaniu doustnym z digoksyną nie obserwowano niekorzystnego wpływu na przewodnictwo w mięśniu sercowym. Jednoczesne stosowanie z często przepisywanymi lekami – zobojętniającymi, przeciwwymiotnymi, przeciwcukrzycowymi, ośrodkowo działającymi lekami przeciwnadciśnieniowymi, blokerami kanału wapniowego, lekami o działaniu inotropowym, stosowanymi w dławicy piersiowej, NLPZ, estrogenami, lekami przeciwbólowymi, benzodiazepinami i lekami przeciwhistaminowymi – nie zmieniało kinetyki rywastygminy ani nie zwiększało ryzyka klinicznie istotnych działań niepożądanych. Metabolizm: nie należy spodziewać się interakcji metabolicznych, choć rywastygmina może hamować metabolizm innych substancji rozkładanych przy udziale butyrylocholinoesterazy.

Najczęstsze przy podaniu przezskórnym to reakcje skórne w miejscu naklejenia plastra (zazwyczaj łagodne do umiarkowanego zaczerwienienie w miejscu naklejenia plastra), a kolejnymi najczęściej występującymi są zaburzenia żołądkowo-jelitowe, w tym nudności i wymioty. Zakażenia: często – zakażenia układu moczowego. Metabolizm: często – jadłowstręt, zmniejszony apetyt; niezbyt często – odwodnienie. Zaburzenia psychiczne: często – lęk, depresja, majaczenie, pobudzenie; niezbyt często – agresja; częstość nieznana – omamy, niepokój ruchowy, koszmary senne. Układ nerwowy: często – ból głowy, omdlenie, zawroty głowy; niezbyt często – nadmierna aktywność psychoruchowa; bardzo rzadko – objawy pozapiramidowe; częstość nieznana – nasilenie choroby Parkinsona, drgawki, drżenie, senność, pleurothotonus (zespół Piza). Serce: niezbyt często – bradykardia; częstość nieznana – blok przedsionkowo-komorowy, migotanie przedsionków, tachykardia, zespół chorego węzła zatokowego. Naczynia: częstość nieznana – nadciśnienie tętnicze. Żołądek i jelita: często – nudności, wymioty, biegunka, niestrawność, ból brzucha; niezbyt często – wrzód żołądka; częstość nieznana – zapalenie trzustki. Wątroba i drogi żółciowe: częstość nieznana – zapalenie wątroby, zwiększone wartości wyników badań czynności wątroby. Skóra: często – wysypka; częstość nieznana – świąd, rumień, pokrzywka, pęcherze, alergiczne zapalenie skóry (rozległe). Nerki i drogi moczowe: często – nietrzymanie moczu. Zaburzenia ogólne i miejsce podania: często – reakcje w miejscu naklejenia plastra (rumień, świąd, obrzęk, zapalenie skóry, podrażnienie), stany osłabienia (zmęczenie, osłabienie), gorączka, zmniejszenie masy ciała; rzadko – upadek. W 24-tygodniowym, kontrolowanym badaniu z udziałem pacjentów narodowości japońskiej rumień, obrzęk i świąd w miejscu naklejenia plastra zgłaszano jako działania „bardzo częste". Zależność od dawki: gdy stosowano dawki większe niż 13,3 mg/24 h, bezsenność i niewydolność serca obserwowano częściej niż po zastosowaniu dawki 13,3 mg/24 h lub placebo, co sugeruje zależność działania od dawki. Zdarzenia te jednak nie występowały częściej po zastosowaniu dawki 13,3 mg/24 h w porównaniu do placebo. Działania obserwowane wyłącznie po podaniu doustnym (kapsułki lub roztwór), niewystępujące w badaniach z systemem transdermalnym: złe samopoczucie, splątanie, nasilone pocenie się (często); wrzody dwunastnicy, dławica piersiowa (rzadko); krwotok żołądkowo-jelitowy (bardzo rzadko) oraz kilka przypadków ciężkich wymiotów związanych z pęknięciem przełyku (częstość nieznana). Podrażnienie skóry w miejscu naklejenia: w kontrolowanych badaniach klinicznych z podwójnie ślepą próbą reakcje w miejscu naklejenia systemu transdermalnego miały w większości nasilenie łagodne do umiarkowanego. Częstość reakcji skórnych prowadzących do przerwania leczenia wyniosła ≤2,3% u pacjentów leczonych rywastygminą w postaci systemów transdermalnych. Częstość ta była większa w populacji pacjentów rasy żółtej, wynosząc 4,9% i 8,4% odpowiednio u pacjentów z Chin i Japonii. Podrażnienia skóry oceniono jako ciężkie u ≤2,2% pacjentów uczestniczących w tych badaniach oraz u ≤3,7% pacjentów leczonych rywastygminą w postaci systemów transdermalnych w badaniu z udziałem populacji japońskiej. W badaniach nad podrażnieniem skóry żadna z obserwowanych reakcji w miejscu naklejenia plastra nie spowodowała przerwania stosowania ani nie wymagała żadnego leczenia. Wszystkie reakcje w miejscu naklejenia ulegały poprawie w okresie obserwacji wynoszącym 48 godzin po usunięciu plastra.

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania w okresie ciąży. U ciężarnych zwierząt rywastygmina i (lub) jej metabolity przenikały przez łożysko; nie wiadomo, czy dotyczy to ludzi. W badaniach przed- i pourodzeniowych na szczurach obserwowano wydłużenie czasu trwania ciąży. Nie stosować w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Laktacja: przeciwwskazany – u zwierząt rywastygmina przenika do mleka karmiących samic; nie wiadomo, czy przenika do mleka ludzkiego, w związku z czym pacjentki przyjmujące rywastygminę nie powinny karmić piersią. Płodność: nie obserwowano szkodliwego wpływu na płodność ani zdolności reprodukcyjne szczurów; wpływ na płodność u ludzi nie jest znany.

Choroba Alzheimera może powodować stopniowe zmniejszenie zdolności kierowania pojazdami lub zaburzać zdolności obsługiwania maszyn. Rywastygmina może wywoływać omdlenia lub majaczenie, w konsekwencji wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. U pacjentów z otępieniem zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania skomplikowanych maszyn powinien rutynowo ocenić lekarz prowadzący.

Wchłanianie z przewodu pokarmowego szybkie; po podaniu doustnym stężenia maksymalne w osoczu osiągane po ok. 1 godzinie. Pokarm opóźnia wchłanianie o ok. 1,5 godziny i zmniejsza maksymalne stężenie w osoczu. Z systemu transdermalnego wchłanianie powolne; wykrywalne stężenia w osoczu z opóźnieniem 0,5–1 godziny, stężenie maksymalne po 10–16 godzinach; przy kolejnych plastrach szczyt osiągany po ok. 8 godzinach. Po osiągnięciu stężenia maksymalnego zmniejsza się ono bardzo powoli przez cały czas pozostawania plastra na skórze. W stanie stacjonarnym wartości minimalne wynoszą ok. 40% wartości maksymalnych po dawkach co 4 dni, w przeciwieństwie do podawania doustnego, przy którym stężenia spadają praktycznie do zera pomiędzy dawkami. Ekspozycja zależna od miejsca aplikacji: AUC największe po nalepieniu na skórę górnej części pleców, klatki piersiowej lub górnej części ramienia, o 20–30% mniejsze po nalepieniu na skórę brzucha lub uda. Ekspozycja zależna od masy ciała: u pacjenta o masie 35 kg stężenie w stanie stacjonarnym ok. dwukrotnie większe, a u pacjenta o masie 100 kg ok. o połowę mniejsze niż przy 65 kg; szczególna uwaga w czasie zwiększania dawki u pacjentów z małą masą ciała. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza ok. 40%; szybko przenika przez barierę krew-mózg, pozorna objętość dystrybucji 1,8–2,7 L/kg. Metabolizm: szybki i intensywny, głównie przez hydrolizę z udziałem cholinesterazy do słabo czynnego metabolitu dekarbamylowanego (NAP226-90); in vitro metabolit ten wykazuje minimalne działanie hamujące wobec acetylocholinesterazy. Okres półtrwania: ok. 1 godziny po podaniu doustnym oraz ok. 3 godzin po usunięciu plastra. Dłuższy t1/2 po zastosowaniu systemu transdermalnego (3,4 h) niż po podaniu doustnym lub dożylnym (1,4–1,7 h) tłumaczy ograniczenie wydalania tempem wchłaniania (model „flip-flop”). Eliminacja: śladowe ilości niezmienionej rywastygminy w moczu; wydalanie nerkowe metabolitów stanowi główną drogę eliminacji po podaniu przezskórnym. Po podaniu doustnym ponad 90% dawki wydalane z moczem w ciągu 24 godzin, bez niezmienionej rywastygminy w moczu; mniej niż 1% dawki w kale. Nikotyna: używanie nikotyny zwiększa klirens rywastygminy o 23% u pacjentów z chorobą Alzheimera po doustnym podaniu w postaci kapsułek w dawce do 12 mg/dobę. Wiek: wiek nie miał wpływu na ekspozycję na rywastygminę u pacjentów z chorobą Alzheimera leczonych postacią transdermalną. Zaburzenia czynności nerek: klirens kreatyniny nie miał wyraźnego wpływu na stężenia rywastygminy lub jej metabolitu w stanie stacjonarnym; nie ma konieczności dostosowywania dawki. Zaburzenia czynności wątroby: po podaniu doustnym Cmax rywastygminy o ok. 60% większe, a AUC ponad dwukrotnie większe u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby niż u osób zdrowych. Po pojedynczej dawce doustnej 3 mg lub 6 mg średni klirens o ok. 46–63% mniejszy u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby (5–12 w skali Childa-Pugha, potwierdzone biopsją) niż u osób zdrowych.