Sakituzumab gowitekan

Koniugat przeciwciało-lek z grupy leków przeciwnowotworowych; przeciwciała monoklonalne oraz koniugaty przeciwciało-lek; kod ATC L01FX17. Wiąże się z komórkami nowotworowymi wykazującymi ekspresję Trop-2, ulega internalizacji, po czym z hydrolizowanego łącznika uwalniany jest SN-38. SN-38 oddziałuje z topoizomerazą I i uniemożliwia ponowne łączenie pęknięć pojedynczych nici DNA indukowanych przez topoizomerazę I; powstające uszkodzenie DNA prowadzi do apoptozy i śmierci komórki.

Monoterapia dorosłych. Nieresekcyjny lub przerzutowy potrójnie ujemny rak piersi (mTNBC) po co najmniej dwóch wcześniejszych liniach leczenia systemowego, w tym przynajmniej jednej w chorobie zaawansowanej. Nieresekcyjny lub przerzutowy rak piersi HR-dodatni, HER2-ujemny po wcześniejszej hormonoterapii oraz co najmniej dwóch dodatkowych liniach leczenia systemowego w chorobie zaawansowanej.

Wyłącznie do podawania dożylnego w infuzji; nie wolno podawać we wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie. Dawka i schemat: 10 mg/kg mc. w infuzji dożylnej, w 21-dniowych cyklach leczenia, raz w tygodniu w dniu 1. oraz dniu 8. Leczenie do progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Leczenie zapobiegawcze: przed każdą dawką zaleca się profilaktykę reakcji związanych z infuzją oraz nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem gorączki neutropenicznej rozważyć profilaktykę pierwotną G-CSF od pierwszego cyklu. Czas infuzji: pierwsza infuzja przez 3 godziny; kolejne w czasie od 1 do 2 godzin, jeśli wcześniejsze infuzje były tolerowane. Obserwacja w kierunku reakcji związanych z infuzją podczas każdej infuzji oraz przez co najmniej 30 minut po jej zakończeniu. Modyfikacje dawki: w razie działań niepożądanych możliwe czasowe wstrzymanie, zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia. Schemat zmniejszania: dawka początkowa 10 mg/kg mc.; pierwsze zmniejszenie do 7,5 mg/kg mc.; drugie zmniejszenie do 5 mg/kg mc.; przy kolejnym wymaganym zmniejszeniu – przerwanie leczenia. Po zmniejszeniu z powodu działań niepożądanych dawki nie zwiększa się ponownie. Neutropenia/gorączka neutropeniczna: wstrzymanie do zmniejszenia do stopnia ≤1. (ANC ≥1500/mm³) dla dawki z dnia 1. lub stopnia 2. (ANC ≥1000/mm³) dla dawki z dnia 8.; podawać G-CSF zgodnie ze wskazaniami klinicznymi; w razie utrzymywania się gorączki neutropenicznej stopnia 3.–4. lub przedłużonej neutropenii stopnia 3.–4. zmniejszyć dawkę o jeden poziom przy każdym wystąpieniu lub przerwać leczenie. Nudności, wymioty, biegunka stopnia 3.–4. związane z podaniem i nieustępujące po lekach przeciwwymiotnych i przeciwbiegunkowych: wstrzymać leczenie do zmniejszenia do stopnia ≤1., następnie zmniejszyć dawkę o jeden poziom przy każdym wystąpieniu lub przerwać leczenie. Reakcje związane z infuzją: stopnia 1.–3. – zmniejszyć szybkość lub przerwać infuzję; stopnia 4. – przerwać leczenie. Inne toksyczności stopnia 3.–4. utrzymujące się mimo optymalnego leczenia: wstrzymać leczenie do zmniejszenia do stopnia ≤1., następnie zmniejszyć dawkę o jeden poziom przy każdym wystąpieniu lub przerwać leczenie. Osoby w podeszłym wieku: bez dostosowania dawki w wieku ≥65 lat. Zaburzenia czynności wątroby: nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej przy łagodnych zaburzeniach czynności wątroby (bilirubina ≤1,5 GGN oraz AspAT/AlAT). Zaburzenia czynności nerek: nie ma konieczności dostosowywania dawki początkowej przy łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach czynności nerek.

Bezwzględne przeciwwskazania: - rozpoznana nadwrażliwość objawiająca się reakcjami anafilaktycznymi Ostrożnie: - ryzyko ciężkiej lub zagrażającej życiu neutropenii, w tym zakażeń zakończonych zgonem, zwłaszcza w pierwszych dwóch cyklach - zwiększone ryzyko gorączki neutropenicznej u osób w podeszłym wieku (≥65 lat), z neutropenią w wywiadzie, w słabym stanie zdrowia, z niewydolnością nerek, wątroby lub układu sercowo-naczyniowego bądź licznymi chorobami współistniejącymi - ryzyko ciężkiej biegunki prowadzącej do odwodnienia i ostrego uszkodzenia nerek - nadmierna odpowiedź cholinergiczna (skurcze żołądka, biegunka, ślinotok) - ryzyko ciężkiej oraz zagrażającej życiu nadwrażliwości - działanie wymiotne - zmniejszona aktywność UGT1A1 (homozygoty pod względem allelu UGT1A1*28) ze zwiększonym ryzykiem neutropenii, gorączki neutropenicznej i niedokrwistości - ciąża, z uwagi na teratogenność i śmiertelność zarodka i płodu związane z genotoksycznym składnikiem SN-38

Inhibitory UGT1A1: jednoczesne podawanie z inhibitorami UGT1A1 może zwiększać częstość występowania działań niepożądanych wskutek potencjalnego zwiększenia ogólnoustrojowej ekspozycji na SN-38. Ostrożność u pacjentów otrzymujących inhibitory UGT1A1, np. propofol, ketokonazol, inhibitory kinazy tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR). Induktory UGT1A1: ekspozycja na SN-38 może ulec zmniejszeniu przy jednoczesnym stosowaniu induktorów UGT1A1. Ostrożność u pacjentów otrzymujących induktory UGT1A1, np. karbamazepinę, fenytoinę, ryfampicynę, rytonawir, typranawir. Analiza ograniczonych danych od pacjentów otrzymujących inhibitory (n=16) lub induktory (n=5) UGT1A1 wskazuje, że ekspozycja na wolny SN-38 była porównywalna do ekspozycji u pacjentów nieotrzymujących inhibitora ani induktora UGT1A1.

Najczęściej obserwowane: neutropenia, nudności, biegunka, zmęczenie, łysienie, niedokrwistość, zaparcia, wymioty, zmniejszony apetyt, duszność oraz ból brzucha. Zaburzenia hematologiczne: bardzo często neutropenia, niedokrwistość, leukopenia, limfopenia; często gorączka neutropeniczna oraz małopłytkowość. Mediana czasu do wystąpienia neutropenii (w tym gorączki neutropenicznej) po rozpoczęciu pierwszego cyklu wynosiła 16 dni, a mediana czasu trwania 8 dni. Neutropenia była przyczyną zmniejszenia dawki u 12,4% pacjentów. Częstość neutropenii, gorączki neutropenicznej i niedokrwistości stopnia 3.–4. była wyższa u pacjentów homozygotycznych pod względem allelu UGT1A1*28 niż u heterozygot i homozygot pod względem dzikiego typu allelu. Zakażenia: bardzo często zakażenie dróg moczowych oraz zakażenie górnych dróg oddechowych; często sepsa, zapalenie płuc, grypa, zapalenie oskrzeli, zapalenie nosogardła, zapalenie zatok oraz opryszczka jamy ustnej. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: bardzo często biegunka, wymioty, nudności, zaparcia oraz ból brzucha; często neutropeniczne zapalenie okrężnicy, zapalenie okrężnicy, zapalenie jamy ustnej, ból w nadbrzuszu, dyspepsja, choroba refluksowa przełyku oraz wzdęcie; niezbyt często zapalenie jelit. Mediana czasu do wystąpienia biegunki po rozpoczęciu pierwszego cyklu wyniosła 13 dni, a mediana czasu trwania 8 dni. Neutropeniczne zapalenie okrężnicy obserwowano u 1% pacjentów. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: bardzo często zmniejszone łaknienie, hipokaliemia oraz hipomagnezemia; często odwodnienie, hiperglikemia, hipofosfatemia, hipokalcemia oraz hiponatremia. Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często ból głowy i zawroty głowy; często zaburzenia smaku. Zaburzenia psychiczne: bardzo często bezsenność; często lęk. Zaburzenia układu oddechowego: bardzo często duszność oraz kaszel; często krwawienie z nosa, kaszel produktywny, wyciek z nosa, przekrwienie nosa oraz zespół kaszlu z górnych dróg oddechowych. Zaburzenia skóry: bardzo często łysienie, wysypka oraz świąd; często wysypka plamisto-grudkowa, hiperpigmentacja skóry, trądzikopodobne zapalenie skóry oraz suchość skóry. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: bardzo często ból pleców i ból stawów; często ból mięśniowo-szkieletowy w klatce piersiowej oraz skurcze mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: często krwiomocz, białkomocz oraz dyzuria. Zaburzenia naczyniowe: często niedociśnienie tętnicze. Zaburzenia ogólne: bardzo często zmęczenie; często ból oraz dreszcze. Zaburzenia układu immunologicznego: bardzo często nadwrażliwość. Przypadki nadwrażliwości zgłaszano do zakończenia dnia po podaniu; obejmowały m.in. duszność, niedociśnienie tętnicze, nagłe zaczerwienienie skóry, rumień, dyskomfort w klatce piersiowej, alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa, świszczący oddech, obrzęk, pokrzywkę, reakcję anafilaktyczną, owrzodzenie jamy ustnej, złuszczanie skóry, obrzęk języka oraz ucisk w gardle. Badania diagnostyczne: często zmniejszenie masy ciała, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji oraz zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi. Urazy i powikłania po zabiegach: niezbyt często reakcja związana z infuzją.

Brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. Ze względu na mechanizm działania możliwe działanie teratogenne i (lub) śmiertelne dla zarodka oraz płodu przy podaniu w ciąży; zawiera genotoksyczny składnik SN-38 działający na szybko dzielące się komórki. Nie stosować w ciąży, chyba że stan kliniczny bezwzględnie tego wymaga. Przed rozpoczęciem leczenia u kobiet w wieku rozrodczym wykluczyć ciążę. Skuteczna antykoncepcja u pacjentek w wieku rozrodczym w trakcie leczenia i ≥6 miesięcy po ostatniej dawce. U mężczyzn z partnerkami w wieku rozrodczym skuteczna antykoncepcja w trakcie leczenia i ≥3 miesiące po ostatniej dawce. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy substancja lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego; nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodka/niemowlęcia karmionego piersią. Przerwać karmienie piersią w trakcie leczenia i przez 1 miesiąc po ostatniej dawce. Płodność: w badaniach na zwierzętach możliwy niekorzystny wpływ na płodność kobiet w wieku rozrodczym. Brak danych u ludzi dotyczących wpływu na płodność.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; możliwe zawroty głowy oraz zmęczenie.

Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym: 3,58 l. Klirens: 0,128 l/h. Okres półtrwania w fazie eliminacji: sacytuzumab gowitekan 23,4 h, wolny SN-38 17,6 h. Metabolizm: nie badano metabolizmu samego sacytuzumabu gowitekanu; SN-38 (mała część cząsteczki) jest metabolizowany przez UGT1A1. Nerki: wydalanie nerkowe w minimalnym stopniu przyczynia się do usuwania SN-38, małej części cząsteczki. Łagodne lub umiarkowane zaburzenia czynności nerek nie wpływają na farmakokinetykę. Brak danych farmakokinetycznych u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek. Wątroba: ekspozycja przy łagodnych zaburzeniach czynności wątroby (bilirubina ≤ GGN i AspAT > GGN, lub bilirubina > 1,0 do ≤ 1,5 GGN oraz AspAT o dowolnej aktywności) jest podobna do ekspozycji u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Parametry ekspozycji przy umiarkowanych lub ciężkich zaburzeniach czynności wątroby nie są znane. Populacje: wiek ani rasa nie wpływają na farmakokinetykę.