Sargramostym

Immunostymulant; czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (GM-CSF). Rekombinowany ludzki GM-CSF. Jednołańcuchowy, glikozylowany polipeptyd o 127 resztach aminokwasowych, wytwarzany w komórkach Saccharomyces cerevisiae; wykazuje zdolność generowania kolonii granulocytów, makrofagów oraz mieszanych granulocytarno-makrofagowych z hematopoetycznych komórek progenitorowych szpiku kostnego. Mechanizm: wiązanie z receptorami GM-CSF na powierzchni komórek docelowych (progenitorów hematopoetycznych i dojrzałych komórek odpornościowych) inicjuje wewnątrzkomórkową kaskadę sygnalizacyjną indukującą odpowiedzi komórkowe – podział, dojrzewanie, aktywację. Czynnik wieloliniowy: poza zależnym od dawki wpływem na linię mielomonocytową może promować proliferację i dojrzewanie komórek progenitorowych megakariocytów oraz erytrocytów.

Leczenie podzespołu hematopoetycznego ostrego zespołu popromiennego (H-ARS) – u pacjentów w każdym wieku narażonych na gwałtowną ekspozycję na mielosupresyjne dawki promieniowania.

Podanie podskórne, raz na dobę; leczenie należy rozpocząć jak najszybciej u dorosłych, młodzieży, dzieci lub niemowląt po gwałtownej ekspozycji na dawki mielosupresyjne (ponad 2 Gy) promieniowania, z podejrzeniem H-ARS na podstawie objawów przedmiotowych i podmiotowych lub potwierdzonym badaniami laboratoryjnymi. Leczenia nie wstrzymuje się przy podejrzeniu lub rozpoznaniu H-ARS, nawet gdy szacowana dawka promieniowania wynosi mniej niż 2 Gy. Podania nie opóźnia się z powodu braku łatwego dostępu do morfologii krwi ani niemożności oszacowania dawki pochłoniętej. Dawka zależna od masy ciała: 7 mikrogramów/kg mc. u dzieci i młodzieży o masie ciała powyżej 40 kg oraz u dorosłych; 10 mikrogramów/kg mc. u dzieci i młodzieży o masie ciała od 15 kg do 40 kg; 12 mikrogramów/kg mc. u noworodków, niemowląt lub dzieci o masie ciała poniżej 15 kg. Miejsce wstrzyknięcia: brzuch, udo lub ramię. Osoby w podeszłym wieku (≥65 lat): nie jest konieczne dostosowanie dawki. Modyfikacja dawki: przy działaniach niepożądanych stopnia 3. lub 4. dawkę zmniejsza się do 50% lub przerywa podawanie do czasu ustąpienia działania niepożądanego, a następnie wznawia 50% dawki. Jeśli działanie niepożądane stopnia 3. lub 4. utrzymuje się lub nawraca po dostosowaniu/wznowieniu dawki, podawanie przerywa się trwale. Przy działaniach niepożądanych stopnia 1. lub 2. podawanie kontynuuje się przy uważnej obserwacji i leczeniu działań niepożądanych. Czas trwania i monitorowanie: morfologię z rozmazem wykonuje się w punkcie wyjściowym, a następnie seryjnie mniej więcej co trzeci dzień, dopóki bezwzględna liczba neutrofili (ANC) pozostaje powyżej 1 000/mm3 w 3 kolejnych badaniach. Po pierwszym osiągnięciu ANC powyżej 1 000/mm3 morfologię wykonuje się codziennie, aby uniknąć niepotrzebnego leczenia i zminimalizować ryzyko leukocytozy. Podawanie kontynuuje się do momentu, gdy ANC pozostaje powyżej 1 000/mm3 w 3 kolejnych badaniach lub przekroczy 10 000/mm3 po nadirze wywołanym radioterapią. Jeśli wyniki morfologii nie są dostępne lub nie wystąpiła odpowiedź na leczenie, podawanie można przerwać po 23 kolejnych dniach dawkowania.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężkie reakcje nadwrażliwości w wywiadzie, w tym anafilaksja, na ludzki GM-CSF lub produkty pochodzenia drożdżowego - przebyta anafilaksja po wcześniejszej dawce sargramostymu Ostrożnie: - istniejące zatrzymanie płynów, nacieki płucne lub zastoinowa niewydolność serca - istniejący wcześniej wysięk opłucnowy lub osierdziowy, gdyż podanie może nasilać zatrzymanie płynów - choroba serca oraz zaburzenia rytmu serca w wywiadzie, z ryzykiem nadkomorowych zaburzeń rytmu - nowotwory, zwłaszcza szpiku kostnego, ze względu na możliwe działanie jako czynnik wzrostu guza - ryzyko leukocytozy ≥50 000/mm3, wymagającej natychmiastowego przerwania podawania - obniżona odporność oraz schorzenia upośledzające czynność szpiku kostnego (nowotwory hematologiczne, zaburzenia autoimmunologiczne, chemioterapia/radioterapia) z suboptymalną odpowiedzią - ekspozycja na dawki promieniowania przekraczające 7,3 Gy, mogąca powodować nieodwracalną niewydolność szpiku

Dane o interakcjach ograniczone. Jednoczesne podanie z lekami indukującymi leukocytozę – kortykosteroidami, innymi czynnikami stymulującymi tworzenie kolonii, litem – może zwiększać ryzyko leukocytozy.

Najpoważniejsze reakcje: ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja; obrzęk hemodynamiczny, wysięki i przeciążenie płynami oraz nadkomorowe zaburzenia rytmu serca. Podanie dożylne (najczęstsze): gorączka (bez zakażenia; do 95%), biegunka (do 88%), wymioty (do 84%), reakcje skórne (do 77%), wysypka (do 70%), astenia (do 69%), nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych (do 58%), złe samopoczucie (do 58%), wysokie stężenie glukozy (do 49%), ból brzucha (do 38%), spadek masy ciała (do 37%), niski poziom albumin (do 36%), świąd (do 23%), krwotok z przewodu pokarmowego (do 27%), dreszcze (do 25%), zapalenie gardła (do 23%), ból kości (do 21%), ból w klatce piersiowej (do 15%), hipomagnezemia (do 15%), krwawe wymioty (do 13%), artralgia (ból stawów; do 11%), niepokój (do 11%), krwotok z oka (do 11%). U niektórych osób choroba podstawowa mogła się przyczynić do wystąpienia tych działań. Wg klasyfikacji układowo-narządowej (podanie dożylne) – bardzo często: zaburzenia układu nerwowego – niepokój; zaburzenia oka – krwotok z oka; zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia – zapalenie gardła; zaburzenia żołądka i jelit – ból brzucha, biegunka, krwotok z przewodu pokarmowego, krwawe wymioty, wymioty; zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – świąd, wysypka, reakcje skórne; zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej – ból kości, ból stawów; zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania – astenia, ból w klatce piersiowej, dreszcze, gorączka (przy braku zakażenia), złe samopoczucie, utrata masy ciała; badania diagnostyczne – wysokie stężenie glukozy, niski poziom albumin, hipomagnezemia oraz niesprecyzowane nieprawidłowości w wynikach metabolicznych prób czynnościowych. Często: rozszerzenie naczyń krwionośnych. Podanie podskórne (dodatkowe reakcje): reakcje w miejscu wstrzyknięcia (do 91%), ból głowy (do 50%), ból pleców (do 47%), nudności (do 23%), skurcze brzucha (do 17%), duszność (do 12%) i ogólny ból ciała (do 13%). Zgłoszenia z różnych dróg podawania: gorączka, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, duszność, nudności, ból w klatce piersiowej, wymioty, biegunka, dreszcze, wysypka, niedociśnienie, ból brzucha, gorączka neutropeniczna, posocznica, zapalenie płuc, zawroty głowy i omdlenia. Nie zaobserwowano ogólnych różnic w profilu bezpieczeństwa pomiędzy doniesieniami z populacji dorosłych i dzieci.

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania sargramostymu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Dopuszczalne stosowanie w ciąży ograniczone do wskazania: można stosować u kobiet w ciąży z H-ARS, jeśli jest to klinicznie konieczne. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy sargramostym/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Karmienie piersią można rozważyć, pamiętając, że noworodki również mogą wymagać leczenia. Płodność: brak dostępnych danych dotyczących sargramostymu i płodności u ludzi. Badania na królikach wykazały niekorzystny wpływ na płodność samic. Ponadto ekspozycja na wysokie dawki mielosupresyjne promieniowania ma toksyczny wpływ na płodność i rozwój zarodka/płodu.

Brak lub nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po podaniu podskórnym obecny w surowicy wcześnie (ok. 15 min), a maksymalne stężenie w surowicy osiągane między 2,5 a 4 h. Wzrost AUC po podaniu podskórnym w zakresie dawek 2–8 µg/kg mc. był większy niż proporcjonalny do dawki. Po dawce podskórnej 7 µg/kg mc. (odpowiednik 250 µg/m2 pc.) średnie Cmax wynosiło 3,03 ng/ml, a średnie AUC0-24 – 21,3 ng•h/ml. Po wielokrotnym podaniu podskórnym nie dochodzi do kumulacji; stan stacjonarny osiągany już po pojedynczej dawce podskórnej. Dystrybucja: po podaniu dożylnym objętość dystrybucji (Vz) wynosiła 14 litrów. Metabolizm: jako białko ulega degradacji do małych peptydów i pojedynczych aminokwasów; swoistych badań metabolizmu nie prowadzono. Eliminacja: po podaniu podskórnym okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosił 1,4 h, a całkowity klirens/biodostępność podskórna (CL/F) – 23,9 l/h. Populacja pediatryczna: na podstawie skalowania modelu populacyjnego dorosłych do populacji pediatrycznej przewidywane średnie AUC0-24 po dawkach 7, 10 i 12 µg/kg mc. u dzieci o masie ciała >40 kg, 15–40 kg oraz 0 do <15 kg były zbliżone do wartości AUC u dorosłych po dawce 7 µg/kg mc. Chemia i pochodzenie: rekombinowany ludzki czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów i makrofagów (rhu GM-CSF); wariant 23-leucynowy CSF-2. jednołańcuchowy, glikozylowany polipeptyd o 127 resztach aminokwasowych, uzyskiwany z Saccharomyces cerevisiae; glikoproteina występuje głównie w trzech postaciach molekularnych o masach ok. 19 500, 16 800 i 15 500 wskutek różnego stopnia glikozylacji.