Sarylumab

Grupa farmakoterapeutyczna: leki immunosupresyjne, inhibitory interleukiny; kod ATC L04AC14. Ludzkie przeciwciało monoklonalne (podklasa IgG1), wiążące się swoiście z rozpuszczalnymi i związanymi z błoną komórkową receptorami IL-6 (IL-6Rα) i hamujące IL-6 zależne przekazywanie sygnałów z udziałem glikoproteiny gp130 oraz przekaźnika sygnału i aktywatora transkrypcji 3 (STAT-3). W badaniach czynnościowych na ludzkich komórkach blokował szlak sygnalizacyjny IL-6 (mierzony jako zahamowanie STAT-3) wyłącznie w obecności IL-6. Rola IL-6: cytokina plejotropowa stymulująca reakcje komórkowe – proliferację, różnicowanie, przeżycie i apoptozę; aktywuje hepatocyty do uwalniania białek ostrej fazy, w tym białka C-reaktywnego (CRP) i amyloidu surowiczego A. Pełni istotną rolę w patologicznym zapaleniu i niszczeniu stawów. Uczestniczy w migracji i aktywacji limfocytów T, limfocytów B, monocytów i osteoklastów, prowadząc do zapalenia ogólnoustrojowego, zapalenia błony maziowej stawów i niszczenia tkanki kostnej. Efekty laboratoryjne działania przeciwzapalnego: zmniejszenie ANC i zwiększenie stężenia lipidów; zmniejszenie stężenia fibrynogenu i surowiczego amyloidu A oraz zwiększenie stężenia hemoglobiny i albuminy w surowicy.

Reumatoidalne zapalenie stawów: czynne RZS o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego u dorosłych z niewystarczającą odpowiedzią lub nietolerancją jednego lub więcej leków przeciwreumatycznych modyfikujących przebieg choroby (DMARD); w skojarzeniu z metotreksatem. W monoterapii przy złej tolerancji lub niewystarczającej skuteczności metotreksatu. Polimialgia reumatyczna: u dorosłych z niewystarczającą odpowiedzią na kortykosteroidy lub z nawrotem choroby podczas zmniejszania dawki kortykosteroidów.

Wpływ na enzymy CYP: przewlekle podwyższone stężenie IL-6 (np. w RZS lub PMR) zmniejsza aktywność enzymów CYP, prowadząc do zwiększenia stężenia leków w porównaniu z osobami bez tych chorób. Blokada sygnału receptora IL-6 przez sarilumab może odwracać hamujące działanie IL-6 i przywracać aktywność enzymów CYP, normalizując zmienione stężenia leków. Efekt może być istotny klinicznie dla substratów CYP o wąskim indeksie terapeutycznym, których dawkę dostosowuje się indywidualnie. Substraty CYP wymagające monitorowania: po rozpoczęciu lub przerwaniu stosowania sarilumabu u pacjentów leczonych substratami CYP należy kontrolować skuteczność leczenia (np. warfaryny) lub oznaczać stężenie leku (np. teofiliny) i odpowiednio dostosować dawkę. Substraty CYP3A4: ostrożnie u pacjentów rozpoczynających leczenie sarilumabem w trakcie stosowania substratów CYP3A4 (np. doustnych środków antykoncepcyjnych lub statyn), ponieważ sarilumab może przywracać aktywność CYP3A4, co prowadzi do zmniejszonej ekspozycji na substrat i jego zmniejszonej aktywności. Nie badano interakcji z substratami CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6. Metotreksat: jednoczesne podawanie metotreksatu nie wpływa na ekspozycję na sarilumab; nie oczekuje się też zmiany ekspozycji na metotreksat, choć brak danych klinicznych. Inne leki: nie badano stosowania sarilumabu w skojarzeniu z inhibitorami kinaz janusowych (JAK) ani biologicznymi DMARD, takimi jak antagoniści TNF.

Do najczęstszych zdarzeń należą: neutropenia (14,3%), zakażenia górnych dróg oddechowych (6,8%), zwiększenie aktywności ALT (6,3%), zakażenia dróg moczowych (5,3%) oraz rumień w miejscu wstrzyknięcia (5,0%). Najczęstszym ciężkim zdarzeniem są zakażenia (3,1%). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze – często: zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie dróg moczowych, opryszczka jamy ustnej, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie płuc; niezbyt często: zapalenie jamy nosowo-gardłowej, zapalenie uchyłków jelitowych. Do najczęściej obserwowanych ciężkich zakażeń należały zapalenie płuc i zapalenie tkanki łącznej; opisywano również przypadki zakażeń oportunistycznych. Zaburzenia krwi i układu chłonnego – bardzo często: neutropenia; często: leukopenia, małopłytkowość. Zmniejszeniu bezwzględnej liczby granulocytów obojętnochłonnych nie towarzyszyła zwiększona częstość zakażeń, w tym ciężkich. Nie obserwowano incydentów krwotocznych związanych ze zmniejszeniem liczby płytek krwi. Zaburzenia metabolizmu – często: hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia. Parametry lipidowe (LDL, HDL, triglicerydy) rosną w ciągu pierwszych 4 tygodni leczenia – średnio LDL o 14 mg/dl, triglicerydy o 23 mg/dl, HDL o 3 mg/dl; później nie obserwowano dalszych zwiększeń, bez istotnych różnic między dawkami. Zaburzenia żołądka i jelit – rzadko: perforacja przewodu pokarmowego. Zgłaszano ją u pacjentów z zapaleniem uchyłków jelitowych lub bez, przy czym większość chorych stosowała jednocześnie NLPZ, kortykosteroidy lub metotreksat. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych – często: zwiększenie aktywności aminotransferaz. Zwiększeniom tym nie towarzyszyły istotne klinicznie zwiększenia stężenia bilirubiny bezpośredniej ani objawy kliniczne zapalenia lub niewydolności wątroby. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania – często: rumień i świąd w miejscu wstrzyknięcia. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (w tym rumień i świąd) miały u większości pacjentów łagodne do umiarkowanego nasilenie. Reakcje nadwrażliwości: częstość przerwania leczenia z ich powodu była większa wśród leczonych sarilumabem (0,9% dla dawki 200 mg, 0,5% dla dawki 150 mg) niż w grupie placebo (0,2%). Immunogenność: podobnie jak wszystkie białka terapeutyczne, sarilumab może cechować się immunogennością. Powstawanie przeciwciał przeciwlekowych (ADA) może niekorzystnie wpływać na farmakokinetykę, jednak nie obserwowano korelacji między rozwojem ADA a utratą skuteczności ani działaniami niepożądanymi. Nowotwory złośliwe: w populacji kontrolowanej placebo występowały z taką samą częstością u leczonych sarilumabem w skojarzeniu z DMARDs i w grupie placebo (1,0 zdarzenie na 100 pacjentolat).

Dane dotyczące stosowania sarilumabu w ciąży są niedostępne lub ograniczone. W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność. Stosowanie w ciąży niewskazane, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga takiego leczenia. Kobiety w okresie rozrodczym powinny stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i do 3 miesięcy po jego zakończeniu. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy przenika do mleka kobiecego ani czy jest wchłaniany do krążenia ogólnego po spożyciu. Nie przeprowadzono badań przenikania do mleka u zwierząt. Ze względu na przenikanie IgG1 do mleka kobiecego należy rozważyć przerwanie karmienia piersią albo przerwanie leczenia, uwzględniając korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z terapii dla kobiety. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie wykazano zaburzeń płodności u samców ani samic.

Nie wywiera wpływu lub wpływ nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: biodostępność po podaniu podskórnym ok. 80%; mediana tmax po jednorazowej dawce podskórnej od 2 do 4 dni. Stan stacjonarny w ciągu 12–16 tygodni, z 2–3-krotną kumulacją względem dawki jednorazowej (RZS); w PMR mediana czasu do stanu stacjonarnego ok. 24 tygodnie, z 5–6-krotnym współczynnikiem kumulacji. Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji w stanie równowagi ok. 8,3 l. Metabolizm: szlak metaboliczny nie został scharakteryzowany; jako przeciwciało monoklonalne ulega rozkładowi na mniejsze peptydy i aminokwasy szlakami katabolicznymi, podobnie jak endogenna IgG. Eliminacja: przebiega szlakami o kinetyce liniowej i nieliniowej – w większych stężeniach dominuje liniowy, nieulegający wysyceniu szlak proteolityczny, w mniejszych stężeniach nieliniowa eliminacja zależna od cząsteczki docelowej. Początkowy okres półtrwania 8–10 dni, efektywny okres półtrwania w stanie stacjonarnym ok. 21 dni. Po ostatniej dawce 150 mg i 200 mg mediana czasu do uzyskania niewykrywalnego stężenia wynosi odpowiednio 30 i 49 dni. Przeciwciała monoklonalne nie są eliminowane drogą nerkową ani wątrobową. Liniowość: obserwowano więcej niż proporcjonalne do dawki zwiększenie ekspozycji; AUC w stanie stacjonarnym uległo w przybliżeniu dwukrotnemu zwiększeniu przy zwiększeniu dawki 1,33-krotnie (ze 150 do 200 mg co dwa tygodnie). Wpływ na CYP450: symwastatyna jest substratem CYP3A4 i OATP1B1; tydzień po jednorazowym podskórnym podaniu 200 mg sarilumabu ekspozycja na symwastatynę i kwas symwastatyny obniżyła się odpowiednio o 45% i 36%. Zaburzenia czynności nerek: łagodne do umiarkowanych zaburzenia nie wpływały na farmakokinetykę i nie wymagają korygowania dawki. Stosowania w ciężkich zaburzeniach czynności nerek nie badano. Zaburzenia czynności wątroby: formalnego badania wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę nie przeprowadzono. Szczególne grupy: wiek, płeć i rasa nie wywierały istotnego wpływu na farmakokinetykę. Masa ciała wpływała na farmakokinetykę – u pacjentów o masie >100 kg wykazano skuteczność dawek 150 mg i 200 mg, jednak większą korzyść odnosili oni z dawki 200 mg.