Seladelpar

Grupa: leki stosowane w chorobach dróg żółciowych i wątroby; inne leki stosowane w chorobach dróg żółciowych. Kod ATC: A05AX07. Seladelpar – agonista receptora delta aktywowanego przez proliferatory peroksysomów (PPARδ), inaczej delpar. PPARδ to receptor jądrowy występujący w wątrobie i innych tkankach. Mechanizm: aktywacja PPARδ zmniejsza syntezę kwasów żółciowych w wątrobie poprzez zależne od czynnika wzrostu fibroblastów 21 (FGF21) hamowanie aktywności CYP7A1 – kluczowego enzymu syntezy kwasów żółciowych z cholesterolu – oraz przez zmniejszenie syntezy i wchłaniania cholesterolu. Efektem jest mniejsza ekspozycja wątroby na kwasy żółciowe i zmniejszenie stężenia krążących kwasów żółciowych.

Pierwotne zapalenie dróg żółciowych (PBC) u dorosłych – w skojarzeniu z kwasem ursodeoksycholowym (UDCA), gdy odpowiedź na sam UDCA jest niewystarczająca, lub w monoterapii u osób nietolerujących UDCA.

Podanie doustne; zalecana dawka 10 mg raz na dobę. Kapsułki można przyjmować z pokarmem lub bez pokarmu. Pominięta dawka: w razie pominięcia przyjąć kolejną dawkę w następnym zaplanowanym terminie; nie stosować dawki podwójnej w celu uzupełnienia pominiętej. Podeszły wiek: dane ograniczone; dostosowywanie dawki nie jest wymagane. Zaburzenia czynności nerek: dostosowywanie dawki nie jest wymagane w łagodnych, umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach czynności nerek. Nie badano u dializowanych pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek – brak zaleceń dawkowania dla tej grupy. Zaburzenia czynności wątroby: dostosowywanie dawki nie jest wymagane w łagodnych zaburzeniach (klasa A wg Childa-Pugha). Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności w umiarkowanych (klasa B) i ciężkich (klasa C) zaburzeniach czynności wątroby. Przy progresji do stopnia umiarkowanego należy rozważyć przerwanie stosowania. Nie zaleca się stosowania w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby. Dzieci i młodzież: stosowanie w leczeniu PBC u dzieci i młodzieży nie jest właściwe.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - zależne od dawki zwiększenie aktywności aminotransferaz (AspAT, AlAT) w surowicy przy większych dawkach - pogorszenie wyników badań czynnościowych wątroby lub podmiotowe i przedmiotowe objawy zaburzenia czynności wątroby (wskazane tymczasowe wstrzymanie leczenia) - ponowne pogorszenie wyników badań wątrobowych po wznowieniu leczenia (rozważyć całkowite zaprzestanie) - całkowita niedrożność dróg żółciowych (należy unikać stosowania) - podejrzenie niedrożności dróg żółciowych (wstrzymać leczenie) - jednoczesne podawanie probenecydu (niezalecane)

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z probenecydem (inhibitorem OAT1, OAT3 i OATP1B1); w badaniu interakcji AUC0-inf seladelparu było 2-krotnie, a Cmax 4,69-krotnie większe po jednoczesnym podaniu 10 mg seladelparu z 500 mg probenecydu. Inhibitory transporterów leków: jednoczesne stosowanie z podwójnymi lub wielokrotnymi klinicznymi inhibitorami transporterów, w tym BCRP, OATP1B1, OATP1B3 i OAT3 (np. cyklosporyną), może zwiększać ekspozycję na seladelpar; wskazana bardzo dokładna obserwacja pod kątem działań niepożądanych. Po jednoczesnym podaniu 10 mg seladelparu z 600 mg cyklosporyny (inhibitora BCRP, OATP1B1, OATP1B3 i CYP3A4) AUC0-inf było 2,1-krotnie, a Cmax 2,9-krotnie większe. Metabolizm: in vitro metabolizowany głównie przez CYP2C9, w mniejszym stopniu przez CYP2C8 i CYP3A4. Silne inhibitory CYP2C9 lub podwójne umiarkowane inhibitory CYP2C9 i umiarkowane do silnych inhibitory CYP3A4 mogą zwiększać ekspozycję na seladelpar; przy jednoczesnym stosowaniu (np. flukonazol, mifepryston) konieczna bardzo dokładna obserwacja pod kątem działań niepożądanych. Po podaniu 10 mg seladelparu z 400 mg flukonazolu (umiarkowanego inhibitora CYP2C9 i CYP3A4) AUC0-inf było 2,4-krotnie, a Cmax 1,4-krotnie większe. Induktory: induktory CYP2C9 oraz silne induktory CYP3A4 (np. ryfampicyna) mogą zmniejszać ekspozycję na seladelpar; wymagana obserwacja pod kątem możliwego zmniejszenia skuteczności. Karbamazepina (silny induktor CYP3A i słaby induktor CYP2C9) w dawce 300 mg 2 ×/dobę zmniejszała AUC0-inf seladelparu o ok. 44%, a Cmax o 24%. Żywice wiążące kwasy żółciowe: cholestyramina, kolestypol i kolesewelam mogą zmniejszać wchłanianie jednocześnie stosowanych leków; seladelpar należy przyjmować co najmniej 4 godziny przed lub 4 godziny po żywicy wiążącej kwasy żółciowe.

Najczęściej obserwowane: ból brzucha (11,1%), ból głowy (7,2%), nudności (6,5%) oraz wzdęcia (3,9%). Kategoria bólu brzucha obejmuje ból w jamie brzusznej, ból w górnej części jamy brzusznej, ból w dolnej części jamy brzusznej oraz dyskomfort w jamie brzusznej. Te działania niepożądane nie były poważne i nie prowadziły do przerwania leczenia.

Dane dotyczące stosowania w ciąży są ograniczone lub niedostępne – poniżej 300 kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję przy klinicznie istotnych poziomach ekspozycji. Mimo to z ostrożności zaleca się unikanie stosowania w okresie ciąży. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy seladelpar lub jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią albo o przerwaniu/wstrzymaniu leczenia należy podejmować, uwzględniając korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni ani pośredni wpływ na płodność i zdolność do reprodukcji.

Seladelpar nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługę maszyn.

Wchłanianie: po podaniu doustnym szybkie, z medianą tmax ok. 1,5 godz. Ekspozycja rośnie w przybliżeniu proporcjonalnie do dawki w zakresie 2–15 mg, powyżej tego przyrost Cmax większy niż proporcjonalny. Brak istotnej kumulacji po podawaniu wielokrotnym; stan stacjonarny osiągany od 4. doby podawania raz na dobę. Pokarm: wydłuża tmax o 2,5 godz. i obniża Cmax o ok. 32%, lecz wobec zbliżonego AUC wpływ pokarmu nie jest klinicznie znaczący. Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym ok. 110,3 l; wiązanie z białkami osocza >99%. Metabolizm: głównie przez CYP2C9, w mniejszym stopniu CYP2C8 i CYP3A4. Główny metabolit osoczowy M2: odpowiada za 17,6% całkowitej radioaktywności osocza i osiąga niemal dwukrotnie większą ekspozycję niż związek macierzysty, lecz nie oczekuje się jego klinicznie istotnego działania farmakologicznego. Eliminacja: pozorny klirens po podaniu doustnym ok. 12,6 l/h. Okres półtrwania: średnio 6 godz. u zdrowych ochotników, 3,8–6,7 godz. u pacjentów z PBC. Odzysk 92,9% dawki znakowanej: 73,4% w moczu, 19,5% w kale; wydalanie w postaci niezmienionej z moczem nieznaczne (<0,01%). Genotyp CYP2C9: CYP2C9 jest enzymem polimorficznym. Ekspozycja o 18% większa u osób o pośrednim metabolizmie CYP2C9 w porównaniu z prawidłowym metabolizmem. Brak wniosków dla osób o słabym metabolizmie z powodu niewystarczającej liczby przypadków. Czynniki demograficzne: wiek (19–79 lat), masa ciała (45,8–127,5 kg), płeć i rasa nie mają klinicznie znaczącego wpływu na farmakokinetykę i nie wymagają dostosowania dawki. Interakcje farmakokinetyczne: brak istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę tolbutamidu (substrat CYP2C9), midazolamu (substrat CYP3A4), symwastatyny, atorwastatyny (substraty CYP3A4 i OATP) oraz rozuwastatyny (substrat BCRP i OATP). Inhibitor P-gp (chinidyna 600 mg) nie zmieniał znacząco ekspozycji na seladelpar.