Sepiapteryna

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki stosowane w chorobach przewodu pokarmowego i zaburzeniach metabolizmu; kod ATC A16AX28. Mechanizm: sepiapteryna to naturalny prekursor kofaktora enzymatycznego BH4 – kluczowego kofaktora hydroksylazy fenyloalaninowej (PAH). Działa jako farmakologiczny chaperon o podwójnym działaniu (sepiapteryna i BH4, każda z własnym powinowactwem wiązania z wariantem PAH, w tym z wariantami PAH powszechnie występującymi w PKU, które nie są wrażliwe na BH4), co ma nasilać aktywność wadliwego enzymu PAH dzięki osiągnięciu wysokiego wewnątrzkomórkowego stężenia BH4. Zwiększa stabilność konformacyjną nieprawidłowo sfałdowanego enzymu PAH i podwyższa wewnątrzkomórkowe stężenia BH4, dzięki czemu skutecznie obniża stężenie fenyloalaniny we krwi.

Hiperfenyloalaninemia (HPA) w przebiegu fenyloketonurii (PKU), u dorosłych i dzieci.

Leczenie inicjowane i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w terapii fenyloketonurii (PKU). Podanie doustne, raz na dobę, z posiłkiem, w dawce wyrażonej w mg/kg mc. Substancja przeznaczona do długotrwałego stosowania. Dawka zależna od wieku i masy ciała. Maksymalna zalecana dawka wynosi 60 mg/kg mc./dobę. U pacjentów w wieku ≥ 2 lat zalecana dawka wynosi 60 mg/kg mc./dobę; dawkę można zmniejszyć, jeśli lekarz uzna to za konieczne lub właściwe. U pacjentów w wieku 2 lat i starszych o masie ciała powyżej 16 kg zalecana dawka wynosi 60 mg/kg mc./dobę. Obliczoną dawkę dobową zaokrągla się do najbliższej wielokrotności 250 mg lub 1 000 mg. Pominięcie dawki: pominiętą dawkę należy przyjąć jak najszybciej, a następnego dnia wznowić dawkowanie zgodnie z harmonogramem. Ocena odpowiedzi i przerwanie leczenia: za próg odpowiedzi przyjęto obniżenie stężenia fenyloalaniny (Phe) we krwi o co najmniej 15%. Brak kontrolowanych danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa u pacjentów, u których nie wystąpiło obniżenie stężenia Phe we krwi o 15% lub więcej po otrzymywaniu sepiapteryny przez 14 dni. Decyzja o przerwaniu leczenia zależy od lekarza. Szczególne grupy: u pacjentów w wieku 65 lat i starszych nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności – zalecana ostrożność przy przepisywaniu. W zaburzeniach czynności nerek nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności – dane niedostępne. W zaburzeniach czynności wątroby nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności – dane niedostępne. Sposób podania: proszek doustny w saszetkach 250 mg lub 1 000 mg, do wymieszania z wodą, sokiem jabłkowym lub niewielką ilością pokarmu o delikatnej konsystencji, takiego jak mus jabłkowy lub dżem. Po wymieszaniu dawkę podaje się natychmiast; w razie opóźnienia można ją podać w ciągu 6 godzin (temperatura pokojowa poniżej 25°C) lub 24 godzin (lodówka 2°C–8°C). Proszek doustny można podawać przez zgłębnik dojelitowy 6 Fr lub 8 Fr po zmieszaniu z wodą.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na substancję czynną Ostrożnie: - konieczność regularnej kontroli stężenia fenyloalaniny i tyrozyny we krwi oraz oceny spożycia składników odżywczych - jednoczesne stosowanie z inhibitorami reduktazy dihydrofolianowej (trimetoprym, metotreksat, pemetreksed, pralatreksat, trimetreksat) może wymagać częstszej kontroli stężenia fenyloalaniny we krwi - ograniczone dane dotyczące długoterminowego bezpieczeństwa u pacjentów z fenyloketonurią - dziedziczna nietolerancja fruktozy

Inhibitory reduktazy sepiapteryny (sulfasalazyna, sulfametoksazol): zaleca się ostrożność i częstszą kontrolę stężenia fenyloalaniny we krwi podczas jednoczesnego podawania; jednoczesne podawanie inhibitora SR ma minimalny wpływ na biotransformację sepiapteryny ze względu na efekt kompensacyjny reduktazy karbonylowej. Inhibitory DHFR (trimetoprym, metotreksat, pemetreksed, pralatreksat, trimetreksat): DHFR pośredniczy w konwersji BH2 do BH4, a jego hamowanie może potencjalnie skutkować mniejszym stężeniem BH4; wpływ na stężenie sepiapteryny pozostaje minimalny ze względu na istnienie wielu dróg eliminacji. Zalecana ostrożność i częstsza kontrola stężenia fenyloalaniny we krwi przy jednoczesnym stosowaniu. Leki rozszerzające naczynia krwionośne: ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z lekami rozszerzającymi naczynia poprzez wpływ na metabolizm lub działanie tlenku azotu (NO), w tym klasycznymi donorami NO (triazotan glicerolu, diazotan izosorbidu, nitroprusydek sodu, molsydomina), inhibitorami fosfodiesterazy typu 5 (syldenafil, wardenafil, tadalafil) oraz minoksydylem. W badaniach na zwierzętach BH4 podawany doustnie w skojarzeniu z inhibitorem PDE-5 nie wpływał na ciśnienie tętnicze krwi. Lewodopa: ostrożność i monitorowanie zaburzeń neurologicznych – nasilenie drgawek, zwiększona pobudliwość i drażliwość, drgawki oraz zaostrzenie drgawek.

Bardzo często: zakażenie górnych dróg oddechowych; ból głowy; biegunka; ból brzucha (obejmuje ból w nadbrzuszu oraz dyskomfort w obrębie brzucha). Często: zmiana zabarwienia stolca; hipofenyloalaninemia. Częstość występowania, charakter i nasilenie działań niepożądanych u dzieci i młodzieży we wszystkich grupach wiekowych były zgodne z obserwowanymi u dorosłych. Dane dotyczące długoterminowego bezpieczeństwa są ograniczone.

Ciąża: dane dotyczące stosowania u ludzi ograniczone; badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję; wobec braku odpowiednich, kontrolowanych badań u kobiet w ciąży zaleca się z ostrożności unikanie stosowania w tym okresie. Laktacja: brak danych o przenikaniu sepiapteryny/metabolitów do mleka ludzkiego; nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci; decyzję o przerwaniu karmienia piersią albo o wstrzymaniu leczenia podejmuje się po rozważeniu korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność: brak badań klinicznych wpływu na płodność u ludzi; w badaniach na zwierzętach nie stwierdzono bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność.

Brak wpływu lub wpływ nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po podaniu doustnym sepiapteryna wchłania się szybko, a maksymalne stężenia w osoczu występują w ciągu ok. 1–3 h i szybko spadają poniżej granicy oznaczalności (0,75 ng/ml), zwykle do 12 h. Nie stwierdzono kumulacji sepiapteryny po podaniu wielokrotnym. Wpływ pokarmu: z posiłkiem niskokalorycznym i niskotłuszczowym (dawki 20–60 mg/kg mc.) ekspozycja na BH4 była 1,69–1,72-krotnie wyższa dla Cmax i 1,62–1,73-krotnie wyższa dla AUC0–24h w porównaniu z podaniem na czczo. Z posiłkiem wysokokalorycznym i wysokotłuszczowym ekspozycja na BH4 była 2,21–2,26-krotnie wyższa dla Cmax i 2,51–2,84-krotnie wyższa dla AUC0–24h w porównaniu z podaniem na czczo. Można przyjmować z dowolnym posiłkiem o dowolnej porze dnia, ale o tej samej porze każdego dnia. Aktywny metabolit: sepiapteryna jest intensywnie metabolizowana do farmakologicznie aktywnego metabolitu BH4. Cmax i AUC0-24h BH4 rosły z dawką, przy czym wzrost był słabszy niż proporcjonalny do dawki powyżej 20 mg/kg. Po podaniu wielokrotnym do 60 mg/kg mc. przez 7 dni nie dochodzi do kumulacji BH4. U zdrowych osób po wielokrotnym podaniu doustnym obserwowano podwyższone stężenie BH4 w płynie mózgowo-rdzeniowym. Dystrybucja: wiązanie sepiapteryny i BH4 z białkami osocza jest małe, a większość obu związków pozostaje niezwiązana i aktywna farmakologicznie. In vitro sepiapteryna wiązała się średnio w 15,4% z białkami osocza (zakres stężeń 0,1–10 μM). Frakcja BH4 związana z białkiem wynosiła 41,3% (przy 2 μM), 33,0% (przy 5 μM) i 24,1% (przy 15 μM). Metabolizm: sepiapteryna jest metabolizowana przez SR/reduktazę karbonylową i DHFR w dwuetapowym, jednokierunkowym procesie do BH4. Metabolizm BH4 przebiega tą samą drogą co metabolizm endogennej BH4, utlenianej jako koenzym hydroksylaz aminokwasów aromatycznych (PAH, hydroksylaza tyrozynowa, hydroksylaza tryptofanowa, monooksygenaza alkiloglicerolowa, syntaza tlenku azotu); niektóre metabolity mogą być ponownie wykorzystane do regeneracji BH4 przez dehydratazę pteryno-4α-karbinoloaminy i reduktazę dihydropterydynową. U ludzi sepiapteryna jest intensywnie metabolizowana, głównie poprzez utlenianie/dehydrogenację, redukcję/utlenianie, dezaminację oksydacyjną, dehydratację, rozszczepienie łańcucha bocznego i metylację. In vitro z ludzką mikrobiotą jelitową potwierdzono powstawanie lotnych metabolitów w przewodzie pokarmowym. Eliminacja: metabolity są wydalane głównie z kałem. Po osiągnięciu Cmax stężenie BH4 w osoczu zmniejsza się monowykładniczo; końcowy okres półtrwania wynosi ok. 5 h. Po podaniu pojedynczej dawki 14C-sepiapteryny średnio 6,71% radioaktywności odzyskano z moczu, a 26,18% z kałem (łącznie 32,9% w ciągu 240 h), przy czym większość w ciągu pierwszych 48 h (28,2%). Całkowity klirens nerkowy radioaktywności wynosił 1,54 l/h (25,6 ml/min). Szczególne grupy pacjentów: poza wpływem allometrycznym na klirens i objętość dystrybucji, w populacyjnym badaniu PK nie stwierdzono wpływu wieku. U uczestników z Azji obserwowano wyższą ekspozycję na BH4 – u Japończyków AUC0-last większe o 10–24% i Cmax BH4 większe o 14–29% w porównaniu z osobami niebędącymi Japończykami (dawki 20–60 mg/kg mc.). Zaburzenia czynności nerek: nie badano farmakokinetyki ani bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: nie badano farmakokinetyki ani bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Interakcje – dane PK: badania in vitro wskazują, że sepiapteryna i BH4 raczej nie wpływają na metabolizm zależny od CYP450. In vitro sepiapteryna nie hamowała CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ani CYP3A4 i nie indukowała CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4. Jednoczesne podanie z kurkuminą (inhibitorem BCRP) nieznacznie zwiększyło ekspozycję na BH4, co nie ma znaczenia klinicznego. Podanie sepiapteryny w maksymalnej dawce 60 mg/kg mc. z rozuwastatyną (substratem BCRP, 10 mg) nie wpływało na farmakokinetykę rozuwastatyny.