Sitagliptyna

Doustny lek hipoglikemizujący z grupy inhibitorów dipeptydylopeptydazy-4 (DPP-4). Silny i wysoce selektywny inhibitor enzymu DPP-4; w stężeniach terapeutycznych nie hamuje blisko spokrewnionych enzymów DPP-8 i DPP-9. Działanie polega na wpływie na oś inkretynową. Hormony z grupy inkretyn, w tym glukagonopodobny peptyd-1 (GLP-1) oraz zależny od glukozy polipeptyd insulinotropowy (GIP), uwalniane są w jelicie przez cały dzień, a ich stężenie zwiększa się w odpowiedzi na spożycie pokarmu; stanowią część systemu endogennego uczestniczącego w fizjologicznej kontroli homeostazy glukozy. Aktywność GLP-1 i GIP jest ograniczana przez enzym DPP-4, który powoduje szybką hydrolizę hormonów inkretynowych z wytworzeniem produktów nieaktywnych. Sytagliptyna zapobiega hydrolizie hormonów inkretynowych przez DPP-4, zwiększając stężenie aktywnych form GLP-1 i GIP w osoczu; przez to nasila uwalnianie insuliny oraz zmniejsza stężenie glukagonu w sposób zależny od stężenia glukozy. Efekt na komórki trzustki: przy prawidłowym lub podwyższonym stężeniu glukozy GLP-1 i GIP zwiększają syntezę insuliny i jej uwalnianie z komórek beta poprzez wewnątrzkomórkowe szlaki sygnalizacyjne z udziałem cyklicznego AMP. GLP-1 dodatkowo zmniejsza wydzielanie glukagonu z komórek alfa trzustki, co wraz ze zwiększeniem stężenia insuliny ogranicza wytwarzanie glukozy w wątrobie i prowadzi do zmniejszenia glikemii. Przy zwiększonym stężeniu insuliny nasila się wychwyt glukozy w tkankach. Zależność od glukozy: gdy stężenie glukozy jest niskie, nie dochodzi do pobudzenia uwalniania insuliny ani do zahamowania wydzielania glukagonu przez GLP-1; pobudzenie uwalniania insuliny przez GLP-1 i GIP nasila się wraz ze wzrostem glukozy powyżej wartości prawidłowych. GLP-1 nie zaburza prawidłowej odpowiedzi glukagonu na hipoglikemię. Ten zależny od glukozy mechanizm odróżnia sytagliptynę od pochodnych sulfonylomocznika, które zwiększają wydzielanie insuliny również przy małym stężeniu glukozy i mogą wywoływać hipoglikemię. Efekt kliniczny: u pacjentów z cukrzycą typu 2 i hiperglikemią zmiany stężenia insuliny i glukagonu prowadzą do zmniejszenia HbA1c oraz stężenia glukozy na czczo i po posiłku.

Cukrzyca typu 2 u dorosłych – poprawa kontroli glikemii. Monoterapia: u pacjentów niewystarczająco kontrolowanych samą dietą i wysiłkiem fizycznym, gdy metformina jest niewłaściwa z powodu przeciwwskazań lub nietolerancji. Terapia dwuskładnikowa doustna, w skojarzeniu z: metforminą, gdy dieta, wysiłek fizyczny i sama metformina nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii; pochodną sulfonylomocznika, gdy dieta, wysiłek i maksymalna tolerowana dawka sulfonylomocznika są niewystarczające, a metformina jest niewłaściwa z powodu przeciwwskazań lub nietolerancji; agonistą receptora PPARγ (tiazolidynedionem), gdy jego zastosowanie jest wskazane, a dieta i wysiłek fizyczny w połączeniu z agonistą PPARγ w monoterapii nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii. Terapia trójskładnikowa doustna, w skojarzeniu z: pochodną sulfonylomocznika i metforminą, gdy dieta, wysiłek i te leki są niewystarczające; agonistą receptora PPARγ i metforminą, gdy zastosowanie agonisty PPARγ jest wskazane, a dieta i wysiłek w połączeniu z tymi lekami są niewystarczające. W skojarzeniu z insuliną: jako lek uzupełniający wobec insuliny (z metforminą lub bez), gdy dieta i wysiłek fizyczny w połączeniu ze stałą dawką insuliny nie zapewniają odpowiedniej kontroli glikemii.

Dawka dobowa: 100 mg raz na dobę. Można przyjmować niezależnie od posiłków. Można przyjmować z jedzeniem lub niezależnie od posiłków. Terapia skojarzona: w skojarzeniu z metforminą i (lub) agonistą receptora PPARγ należy utrzymać dotychczasową dawkę metforminy i (lub) agonisty receptora PPARγ. W skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną można rozważyć mniejszą dawkę pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia hipoglikemii. Pominięcie dawki: przyjąć jak najszybciej po przypomnieniu sobie; nie należy stosować podwójnej dawki tego samego dnia. Zaburzenia czynności nerek: przed zastosowaniem sytagliptyny w skojarzeniu z innym przeciwcukrzycowym produktem leczniczym należy sprawdzić warunki stosowania tego produktu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Łagodne zaburzenia czynności nerek: GFR ≥ 60.

Bezwzględne przeciwwskazania: - cukrzyca typu 1 - cukrzycowa kwasica ketonowa Ostrożnie: - zapalenie trzustki w wywiadzie - ryzyko ostrego zapalenia trzustki związane z klasą inhibitorów DPP-4 - bardzo rzadkie przypadki martwiczego lub krwotocznego zapalenia trzustki i (lub) zgonu - stosowanie z insuliną lub pochodną sulfonylomocznika (ryzyko hipoglikemii – rozważyć redukcję ich dawki) - zaburzenia czynności nerek (wydalanie głównie nerkowe) - ciężkie reakcje nadwrażliwości: anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy oraz złuszczające choroby skóry, w tym zespół Stevensa-Johnsona - pemfigoid pęcherzowy związany z inhibitorami DPP-4 - dziedziczna nietolerancja galaktozy, brak laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Metabolizm sytagliptyny przebiega głównie przy udziale CYP3A4, ze współudziałem CYP2C8, choć u pacjentów z prawidłową czynnością nerek metabolizm z udziałem CYP3A4 ma tylko niewielki wpływ na klirens sytagliptyny. Metabolizm może być bardziej istotny w eliminacji sytagliptyny w przypadku ciężkich zaburzeń czynności nerek lub schyłkowej niewydolności nerek. Z tego względu silnie działające inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, klarytromycyna) mogą zmieniać farmakokinetykę sytagliptyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek. Wpływ silnie działających inhibitorów CYP3A4 w przypadku zaburzeń czynności nerek nie był oceniany w badaniach klinicznych. Sytagliptyna jest substratem glikoproteiny p oraz transportera anionów organicznych-3 (OAT3). Transport z udziałem OAT3 hamowany był in vitro przez probenecyd, chociaż ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji uznaje się za niewielkie; jednoczesne stosowanie inhibitorów OAT3 nie było oceniane w warunkach in vivo. Inhibitory glikoproteiny p: jednoczesne podanie pojedynczej dawki doustnej 100 mg sytagliptyny z cyklosporyną w pojedynczej dawce 600 mg zwiększało AUC oraz Cmax sytagliptyny odpowiednio o około 29% i 68%, czego nie uznano za istotne klinicznie. Klirens nerkowy nie uległ znaczącej zmianie, dlatego nie należy spodziewać się znaczących interakcji z innymi inhibitorami glikoproteiny p. Metformina: jej stosowanie w dawkach 1000 mg dwa razy na dobę z sytagliptyną 50 mg nie powodowało znaczącej zmiany farmakokinetyki sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2. Wpływ sytagliptyny na inne leki jest niewielki. Nie hamuje ani nie indukuje izoenzymów CYP450, a może być słabym inhibitorem glikoproteiny p in vivo. Nie powodowała znaczących zmian farmakokinetyki metforminy, gliburydu, symwastatyny, rozyglitazonu, warfaryny ani doustnych środków antykoncepcyjnych, co wskazuje na niewielką możliwość interakcji z substratami CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 oraz transporterem kationów organicznych (OCT). Digoksyna: sytagliptyna miała niewielki wpływ na jej stężenie w osoczu. Podczas 10-dniowego stosowania digoksyny 0,25 mg z sytagliptyną 100 mg na dobę AUC digoksyny w osoczu zwiększyło się przeciętnie o 11%, a Cmax o 18%. Nie zaleca się dostosowywania dawki digoksyny, jednak przy jednoczesnym stosowaniu należy monitorować pacjentów zagrożonych zatruciem digoksyną.

Ciężkie: zapalenie trzustki i reakcje nadwrażliwości. Często: hipoglikemia w skojarzeniu z pochodnymi sulfonylomocznika (4,7–13,8%) i insuliną (9,6%); ból głowy. Niezbyt często: zawroty głowy; zaparcia; świąd. Rzadko: małopłytkowość. Częstość nieznana: reakcje nadwrażliwości, w tym odpowiedzi anafilaktyczne; śródmiąższowa choroba płuc; wymioty; ostre zapalenie trzustki; martwicze lub krwotoczne zapalenie trzustki ze skutkiem śmiertelnym lub bez; obrzęk naczynioruchowy; wysypka; pokrzywka; zapalenie naczyń skóry; złuszczające choroby skóry, w tym zespół Stevensa-Johnsona; pemfigoid pęcherzowy; bóle stawów; bóle mięśni; ból pleców; artropatia; zaburzenia czynności nerek; ostra niewydolność nerek. Niezależnie od związku przyczynowego, z częstością co najmniej 5% i częściej niż w grupie kontrolnej: zakażenia górnych dróg oddechowych oraz zapalenie błony śluzowej nosogardła. Ponadto (bez osiągnięcia 5%, ale o 0,5% częściej niż w grupie kontrolnej): zapalenia kości i stawów oraz ból kończyn. W leczeniu skojarzonym częstość niektórych działań była większa niż w monoterapii: hipoglikemia (bardzo często w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika i metforminą), grypa (często przy stosowaniu z insuliną, zarówno z metforminą, jak i bez niej), nudności i wymioty (często przy stosowaniu z metforminą), wzdęcia (często przy stosowaniu z metforminą lub pioglitazonem), zaparcia (często w leczeniu skojarzonym z pochodnymi sulfonylomocznika i metforminą), obrzęki obwodowe (często przy stosowaniu z pioglitazonem oraz w leczeniu skojarzonym z pioglitazonem i metforminą), senność i biegunka (niezbyt często przy stosowaniu z metforminą) oraz suchość w ustach (niezbyt często przy stosowaniu z insuliną, zarówno z metforminą, jak i bez niej). Dzieci i młodzież: w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2 profil działań niepożądanych był porównywalny do obserwowanego u dorosłych.

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży; badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję po dużych dawkach, a potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Ze względu na brak danych dotyczących stosowania u ludzi nie stosować w okresie ciąży. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy sytagliptyna przenika do mleka kobiecego; w badaniach na zwierzętach wykazano jej przenikanie do mleka samic. Nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Płodność: w badaniach na zwierzętach nie obserwowano wpływu na płodność samców i samic; brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi.

Sytagliptyna nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy jednak uwzględnić, że podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn zgłaszano występowanie zawrotów głowy i senności. Ponadto ryzyko wystąpienia hipoglikemii w przypadku stosowania w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika lub z insuliną.

Wchłanianie: po podaniu doustnym 100 mg zdrowym osobom szybko wchłaniana, ze stężeniem szczytowym w osoczu (mediana Tmax) w ciągu 1–4 h; średnie AUC 8,52 μM•hr, Cmax 950 nM. Bezwzględna biodostępność ok. 87%. Posiłek bogatotłuszczowy nie wpływa na farmakokinetykę – możliwe podanie z jedzeniem lub niezależnie od posiłków. AUC rośnie proporcjonalnie do dawki; dla Cmax i C24h nie wykazano proporcjonalności (wzrost Cmax większy, a C24h mniejszy niż zależny od dawki). Dystrybucja: po dożylnym podaniu 100 mg średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi ok. 198 l. Wiązanie z białkami osocza niskie (38%). Metabolizm: eliminowana głównie z moczem w postaci niezmienionej, metabolizm o znaczeniu drugorzędnym; ok. 79% dawki wydalane z moczem w postaci niezmienionej. Po doustnym podaniu [14C]-znakowanej substancji ok. 16% dawki wydalane jako metabolity; wykryto sześć metabolitów w stężeniach śladowych, prawdopodobnie bez udziału w hamowaniu DPP-4. Główny enzym ograniczonego metabolizmu to CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Nie jest inhibitorem CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ani 2B6 i nie indukuje CYP3A4 ani CYP1A2. Eliminacja: po doustnym [14C]-znakowaniu ok. 100% dawki wydalane z kałem (13%) i moczem (87%) w ciągu tygodnia. Końcowy okres półtrwania po doustnych 100 mg ok. 12,4 h. Minimalna kumulacja po dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy ok. 350 ml/min. Wydalanie głównie nerkowe z udziałem aktywnego wydzielania kanalikowego. Transportery: substrat ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji nerkowej, choć znaczenie kliniczne nieustalone. Substrat glikoproteiny P (może pośredniczyć w eliminacji nerkowej); jednak cyklosporyna, inhibitor glikoproteiny P, nie zmniejsza klirensu nerkowego. Nie jest substratem OCT2, OAT1 ani PEPT1/2. In vitro nie hamuje transportu przez OAT3 (IC50=160 µM) ani glikoproteinę P (do 250 µM) w istotnych terapeutycznie stężeniach. W badaniu klinicznym niewielki wpływ na stężenie digoksyny – możliwy słaby inhibitor glikoproteiny P. Zaburzenia czynności nerek: w porównaniu ze zdrowymi kontrolami AUC w osoczu zwiększone ok. 1,2-krotnie przy łagodnych zaburzeniach czynności nerek (GFR ≥ 60) oraz ok. 1,6-krotnie. Na podstawie klirensu kreatyniny (CC) zaleca się: łagodne zaburzenia (CC ≥ 50 ml/min) – bez modyfikacji, 100 mg/d; umiarkowane (CC 30 do <50 ml/min) – 50 mg/d; ciężkie (CC <30 ml/min) – 25 mg/d. Można podawać bez względu na czas hemodializy. Zaburzenia czynności wątroby: ze względu na eliminację głównie nerkową nie należy spodziewać się wpływu ciężkich zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę. Podeszły wiek: dostosowanie dawki ze względu na wiek nie jest wymagane; wiek nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę. U osób w podeszłym wieku (65 do 80 lat) stężenie w osoczu ok. 19% wyższe niż u młodszych. Dzieci i młodzież: u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 przy dawce 100 mg AUC skorygowane względem dawki ok. 18% niższe niż u dorosłych; różnicy nie uznano za istotną klinicznie. Inne: dostosowanie dawki ze względu na płeć, rasę czy BMI nie jest konieczne – cechy te nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę. Farmakokinetyka u osób zdrowych i u pacjentów z cukrzycą typu 2 była na ogół podobna.