Podmiot odpowiedzialny: Accord healthcare s.l.u.

Sitagliptin/Metformin hydrochloride Accord

Tabletki powlekane

Sitagliptyny chlorowodorek jednowodny Metforminy chlorowodorek

Sprawdź interakcje

Zamienniki

Opakowania i refundacja

Opakowania są niedostępne dla tego produktu.

Standardowe dawkowanie

Z posiłkiem

Dorośli

Dorośli: dawka zapewniająca 50 mg sitagliptyny i dotychczas przyjmowaną dawkę metforminy (tabletki 50 mg/850 mg lub 50 mg/1000 mg), doustnie dwa razy na dobę. Maksymalnie 100 mg sitagliptyny na dobę.

Charakterystyka Produktu Leczniczego

Dawkowanie u t o Dawkę przeciwcukrzycowego produktu złożonego z sitagliptyny i chlorowodorku metform toilneyra nnacljeiż, y bʳ każdorazowo dostosować na podstawie aktualnego schematu leczenia oraz skuteczności i o przy czym nie należy przekraczać maksymalnej zalecanej dawki dobowej wynoszącej 100 mg sitagliptyny.

dᵒ

Dorośli z prawidłową czynnością nerek (GFR ≥ 90 ml/min) e i

Pacjenci z niedostatecznie wyrównaną glikemią, stosujący maksymalne tolerowanee dⁿawki metforminy w monoterapii z c U pacjentów z glikemią niedostatecznie wyrównaną podczas stosowania metfozrminy w monoterapii, zwykle stosowana dawka początkowa powinna zapewniać dostarczanie 50 msg sitagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 100 mg) oraz przyjmowanej już dawki metforminy.

pᵘ

Pacjenci już przyjmujący jednocześnie sitagliptynę i metforminę

dᵒ

W przypadku pacjentów przyjmujących jednocześnie sitagliptynę i metforminę produkt złożony z sitagliptyny i chlorowodorku metforminy powinien być zastosowany w dawce odpowiadającej nᵃ

przyjmowanym już dawkom sitagliptyny i metforminy.

a i Pacjenci z niedostatecznie wyrównaną glikemią podczas sknojarzonego leczenia maksymalną tolerowaną dawką metforminy i pochodną sulfonylomoczeniyka l Dawka powinna zapewniać dostarczanie 50 mg sitaglioptyn dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 100 mg) oraz dawki metforminy podobnej w do dawki już przyjmowanej. W przypadku stosowania produktu złożonego z sitagliptyny i chzlorowodorku metforminy w skojarzeniu z pochodną o sulfonylomocznika może być konieczne obniżenie dawki pochodnej sulfonylomocznika w celu p zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz punkt 4.4).

o agonisty g

Pacjenci z niedostatecznie wyrównaną glikemią podczas skojarzonego leczenia maksymalną tolerowaną dawką metforminy i receptora PPARγ

nᵉ

Dawka powinna zapewniać dostarczżanie 50 mg sitagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 100 mg) oraz dawki metforminy podobnej do dawki już przyjmowanej.

wᵃ

Pacjenci z niedostatecznie wyrównaną glikemią podczas skojarzonego leczenia insuliną i maksymalną

z tolerowaną dawką metformeiny

Dawka powinna zapewnibać dostarczanie 50 mg sitagliptyny dwa razy na dobę (całkowita dawka dobowa 100 mg) orazy dawki metforminy podobnej do dawki już przyjmowanej. W przypadku stosowania ko pnroiedcuzknteuz zbłonżiżoenneigeo z sitagliptyny i chlorowodorku metforminy w skojarzeniu z insuliną, c może być o dawki insuliny w celu zmniejszenia ryzyka hipoglikemii (patrz i punkt 4.4). n c Dla różnycheᵈᵃᶻʷᵉᵏ metforminy, produkt złożony z sitagliptyny i chlorowodorku metforminy jest l dostępny w tabletkach zawierających 50 mg sitagliptyny oraz 850 mg metforminy chlorowodorku lub t 1000 mg metforminy chlorowodorku.

uᵏ

Wszyscy pacjenci powinni kontynuować zalecaną dietę o odpowiednim rozkładzie spożycia woęᵈglowodanów w ciągu dnia.

Pʳ

Szczególne populacje

Zaburzenia czynności nerek

Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (współczynnik przesączania kłębuszkowego [ang. GFR, glomerular filtration rate] ≥ 60 ml/min).

Wartość GFR należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia produktem zawierającym metforminę, a następnie co najmniej raz na rok. U pacjentów ze zwiększonym ryzykiem dalszego pogorszenia czynności nerek oraz u pacjentów w podeszłym wieku czynność nerek należy oceniać częściej, np. co 3–6 miesięcy.

u Maksymalna dawka dobowa metforminy powinna być optymalnie podzielona na 2–3 dawki na dobę.oᵗ Przed rozważeniem rozpoczęcia leczenia metforminą u pacjentów z wartością GFR < 60 ml/min,

ʳ należy przeanalizować czynniki mogące zwiększyć ryzyko kwasicy mleczanowej (patrz punkt 4.4).

oᵇ

Jeśli nie ma postaci produktu złożonego z sitagliptyny i chlorowodorku metforminy o odpowiedniej dᵒ

mocy, należy zastosować jego poszczególne składniki osobno zamiast produktu złożonego o ustalonej dawce. e i n

GFR ml/min	Metformina	Sitagliptyna eawka z c
60-89	Maksymalna dawka dobowa wynosi 3000 mg. Można rozważyć zmniejszenie dawki w reakcji na pogarszającą się czynność nerek.	z d dobowa s 100 mg. Maksymalna ʷʸpᵒˢⁱⁿᵘ dᵒ
45-59	Maksymalna dawka dobowa wynosi 2000 mg. nᵃ Dawka początkowa nie jest większa a niż połowa dawki maksymalnej.	Maksymalna dawka dobowa wynosi 100 mg.
30-44	Maksymalna dawka dobowa wynosiⁱ eⁿ 1000 mg. Dawka początkowa nie jestoˡększa wi niż połowa dawki maksymalnej.w	Maksymalna dawka dobowa wynosi 50 mg.
< 30	Metformina jest przeciwwskazana. ᶻ pᵒ	Maksymalna dawka dobowa wynosi 25 mg.

o Zaburzenia czynności wątroby

Nie należy stosować produktu złożonegoᵍ z sitagliptyny i chlorowodorku metforminy u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (patrnzᵉ punkt 5.2).

aż

Pacjenci w podeszłym wieku

w Ponieważ metformina i sitagliptyna są wydalane przez nerki, należy zachować ostrożność podczas stosowania prod zuakptoub ziełogżaonniuezgowi zą sziatnagejliptyny i chlorowodorku metforminy u starszych pacjentów.

e Pomocniczo w z z przyjmowaniem metforminy kwasicy mleczanowej, b zwłaszcza u osób w podeszłym wieku, koniecznie jest monitorowanie czynności nerek (patrz punkty 4.3 i 4.4). y z c Dzieci i młodzież i nᵤ

Produktu leczniczego Sitagliptin/Metformin hydrochloride Accord nie należy stosować u dzieci i przedstawionoz młodzieży wc wiek od 10 do 17 lat ze względu na niewystarczającą skuteczność. Aktualne dane e w punktach 4.8, 5.1 i 5.2. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania l produktu leczniczego Sitagliptin/Metformin hydrochloride Accord u dzieci w wieku poniżej 10 lat.

kᵗ

Podauwan pioedawania

Sposób

oᵈ

doustne.

PʳProdukt złożony z sitagliptyny i chlorowodorku metforminy należy przyjmować dwa razy na dobę podczas posiłku w celu ograniczenia działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, związanych z przyjmowaniem metforminy.

ⁱ

Ogólne eⁿ l

Nie należy stosować produktu złożonego z sitagliptwynyᵒ i chlorowodorku metforminy u pacjentów z cukrzycą typu 1 i nie wolno go stosować w leczeniu kwasicy ketonowej w przebiegu cukrzycy.

ᶻ pᵒ

Ostre zapalenie trzustki

o Stosowanie inhibitorów DPP-4 wiąże się z ryzykiem wystąpienia ostrego zapalenia trzustki. Należy

ᵍ poinformować pacjentów o charakterystycznym objawie ostrego zapalenia trzustki: uporczywym, nᵉ

silnym bólu brzucha. Po odstawieniuż sitagliptyny (z leczeniem wspomagającym lub bez) zaobserwowano ustąpienie zapalenia trzustki, ale odnotowano bardzo rzadkie przypadki martwiczego lub krwotocznego zapalenia trzuwstᵃki i (lub) zgonu. W przypadku podejrzenia zapalenia trzustki należy odstawić produkt złożony z sitagliptyny i chlorowodorku metforminy oraz inne potencjalnie budzące wątpliwości produkty lecznicᶻze. W przypadku potwierdzenia ostrego zapalenia trzustki nie należy ponownie rozpoczynać lebczᵉenia produktem złożonym z sitagliptyny i chlorowodorku metforminy. Należy zachować ostroyżność u pacjentów z zapaleniem trzustki w wywiadzie.

mleczanowza

c Kwasica

nⁱ

z Kwasica mleczanowa, bardzo rzadkie ale ciężkie powikłanie metaboliczne, występuje najczęściej w ostrym pogeorᶜszeniu czynności nerek, chorobach układu krążenia lub chorobach układu oddechowego, l lub posocznicy. W przypadkach nagłego pogorszenia czynności nerek dochodzi do kumulacji zwiększa ryzyko kwasicy mleczanowej.

kᵗ

metfuorminy, co

ᵂ przypadku odwodnienia (ciężkie wymioty, biegunka, gorączka lub zmniejszona podaż płynów) noaᵈlpeażcyje tnytmówczasowo wstrzymać stosowanie metforminy i zalecane jest zwrócenie się do lekarza.

Pʳ

U leczonych metforminą należy ostrożnie rozpoczynać leczenie produktami leczniczymi, które mogą ciężko zaburzyć czynność nerek (takimi jak leki przeciwnadciśnieniowe, moczopędne lub NLPZ). Inne czynniki ryzyka kwasicy mleczanowej to nadmierne spożycie alkoholu, niewydolność wątroby, źle kontrolowana cukrzyca, ketoza, długotrwałe głodzenie i wszelkie stany związane z niedotlenieniem, jak również jednoczesne stosowanie produktów leczniczych mogących wywołać kwasicę mleczanową (patrz punkty 4.3 i 4.5).

Pacjentów i (lub) ich opiekunów należy poinformować o ryzyku wystąpienia kwasicy mleczanowej. Kwasicę mleczanową charakteryzuje występowanie duszności kwasiczej, bólu brzucha, skurczów mięśni, astenii i hipotermii, po której następuje śpiączka. W razie wystąpienia podejrzanych objawów u pacjent powinien odstawić metforminę i szukać natychmiastowej pomocy medycznej. Odchylenia odoᵗ wartości prawidłowych w wynikach badań laboratoryjnych obejmują zmniejszenie wartości pH krwi

ʳ (< 7,35), zwiększenie stężenia mleczanów w osoczu (> 5 mmol/l) oraz zwiększenie luki anionowej i oᵇ stosunku mleczanów do pirogronianów.

dᵒ

Pacjenci ze stwierdzonymi lub podejrzewanymi chorobami mitochondrialnymi

U pacjentów ze stwierdzonymi chorobami mitochondrialnymi, takimi jak zespół encefaleopatii i mitochondrialnej z kwasicą mleczanową i incydentami podobnymi do udarów (MELAnS, ang. mitochondrial encephalopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes) oreaz cukrzyca z głuchotą dziedziczona w sposób matczyny (MIDD, ang. maternal inherited diabzetes and c deafness), stosowanie metforminy nie jest zalecane z powodu ryzyka nasileniaz kwasicy mleczanowej i powikłań neurologicznych, co może prowadzić do nasilenia chsoroby.

pᵘ

Jeśli u pacjenta po przyjęciu metforminy wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe o świadczące o zespole MELAS lub MIDD, należy natychmiast przerwać leczenie metforminą d i przeprowadzić szybką ocenę diagnostyczną.

nᵃ

Czynność nerek

a i Wartość GFR powinna być oznaczona przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnych odstępach czasu (patrz punkt 4.2). Produkt złożony z n sailteaeżgylⁿiptyny i chlorowodorku metforminy jest nerek przeciwwskazany u pacjentów z GFR < 30 ml/min i oˡ go tymczasowo odstawić w razie występowania stanów wpływających na czynność w (patrz punkt 4.3).

z Hipoglikemia

pᵒ

U pacjentów przyjmując syuclhfo pnryoldoumkotc zzłonżikoanoy z sitagliptyny i chlorowodorku metforminy w zmniejszeniegawki skojarzeniu z pochodną lub insuliną może wystąpić ryzyko hipoglikemii.

Konieczne może być zatem d pochodnej sulfonylomocznika lub insuliny.

nᵉ

Reakcje nadwrażliwości aż

w Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie ciężkich reakcji z nadwrażliwości u pacjentów leczonych sitagliptyną. Reakcje te obejmują anafilaksję, obrzęk naczynioruchowy oraz złbusᵉzczające choroby skóry, w tym zespół Stevensa-Johnsona. Początek tych reakcji występował w y ciągu pierwszych 3 miesięcy po rozpoczęciu leczenia sitagliptyną, a w przypadku kilku zgłozszeń po pierwszej dawce. W przypadku podejrzenia reakcji nadwrażliwości c należy przerwać stosowanie produktu złożonego z sitagliptyny i chlorowodorku metforminy, ocenić, i czy są możliwe innne przyczyny zdarzenia, oraz zastosować alternatywną metodę leczenia cukrzycy z (patrz punkt 4.8).

eᶜ

l Pemfigoid pęcherzowy

kᵗ

okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie pemfigoidu ᵂpędchᵘerzowego u pacjentów przyjmujących inhibitory DPP-4, w tym sitagliptynę. W przypadku poohdleojrrzoewnoiadoprekmufigoidu pęcherzowego należy przerwać stosowanie produktu złożonego z sitagliptyny i c metforminy.

Pʳ

Zabieg chirurgiczny

Podawanie produktu złożonego z sitagliptyny i chlorowodorku metforminy należy przerwać bezpośrednio przed zabiegiem chirurgicznym w znieczuleniu ogólnym, podpajęczynówkowym lub zewnątrzoponowym. Leczenie można wznowić nie wcześniej niż po 48 godzinach po zabiegu chirurgicznym lub wznowieniu odżywiania doustnego oraz dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i stwierdzeniu, że jest stabilna.

Podawanie środków kontrastowych zawierających jod u t o Donaczyniowe podanie środków kontrastowych zawierających jod może doprowadzić do nefropatii y bʳ wywołanej środkiem kontrastowym, powodując kumulację metforminy i zwiększenie ryzyka kwasic o mleczanowej. Należy przerwać stosowanie produktu złożonego z sitagliptyny i chlorowodorku metforminy przed badaniem lub podczas badania obrazowego i nie stosować go przez co najmniej dᵒ 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić jego podawanie pod warunkiem, że w ponownej ocenie czynności nerek stwierdzono, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.3 i 4.5). e i n Zmiana stanu klinicznego pacjentów z uprzednio kontrolowaną cukrzycą typu 2 e przoduktu c Pacjenci z cukrzycą typu 2 uprzednio dobrze wyrównaną w wyniku stosowaniaz złożonego z sitagliptyny i chlorowodorku metforminy, u których wystąpią nieprawidłowe wyniki badań uˢ

laboratoryjnych lub choroby kliniczne (zwłaszcza niesprecyzowane i słabo określone) powinni zostać p niezwłocznie poddani badaniu na obecność oznak kwasicy ketonowej lub kwasicy mleczanowej. Badanie powinno obejmować poziom elektrolitów i ketonów w surowicy, stężenie glukozy we krwi dᵒ

oraz, w przypadku wskazań, odczyn pH krwi i stężenia mleczanów, pirogronianów i metforminy. Jeśli wystąpi którykolwiek z wymienionych dwóch rodzajów kwasicy, należy natychmiast odstawić nᵃ

leczenie i zastosować odpowiednie środki zaradcze.

a i Niedobór witaminy B12 n

Metformina może zmniejszyć stężenia witaminy B1 d2aw wk sieurowicy. Ryzyko niskich stężeń witaminy B12 zwiększa się wraz ze zwiększaniem oˡ metforminy, czasu trwania leczenia i (lub) u pacjentów z czynnikami ryzyka o potwierdzonymw związku z niedoborem witaminy B12.

W przypadku podejrzenia niedoboru wit saumroiwnyic By.12 (takiego jak niedokrwistość lub neuropatia) należy ookrᶻesowe monitorować stężenia witaminy B12 w U pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia p niedoboru witaminy B12 mogą być konieczne kontrole stężenia witaminy B12. Leczenie metforminą należy kontynuować dopóki jesot tolerowane i nie ma przeciwwskazań do jego stosowania g oraz zapewniono odpowiednie leczenie wyrównujące niedobór witaminy B12 zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi.

nᵉ

Sód aż

w Ten produkt leczniczy zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, to znaczy uznaje się go z za „wolny od sodu”. innymi

bᵉ

c Równoczesne podawa dawek wielokrotnych sitagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) i metforminy i f(a1r0m00ak mokgin dewtyak rianziytangali dpotybnęy) pacjentom z cukrzycą typu 2 nie zmieniało w istotny sposób z s ani metforminy.

c e l Nie przeprowadzono farmakokinetycznych badań dotyczących interakcji produktu złożonego z t sitagliptyny i chlorowodorku metforminy z produktami leczniczymi, jednak badania takie k dla poszczególnych substancji czynnych, tj. sitagliptyny i metforminy. przdeᵘprowadzono

Noiezalecane jednoczesne stosowanie

Pʳ

Alkohol

Zatrucie alkoholem związane jest ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadkach głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby.

Środki kontrastowe zawierające jod

Stosowanie produktu złożonego z sitagliptyny i chlorowodorku metforminy musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego; nie wolno wznawiać jego stosowania przez co najmniej 48 godzin po badaniu, po czym można wznowić jego podawanie pod warunkiem, że w ponownej oceny czynności nerek stwierdzono, że jest ona stabilna (patrz punkty 4.3 i 4.4).

u Skojarzenia leków wymagające środków ostrożności podczas stosowania oᵗ

bʳ Pewne produkty lecznicze mogą wywierać niekorzystne działanie na czynność nerek, co może o zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej, np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (ang. COX, cyclo-oxygenase) 2, inhibitory ACE, antagoniści dᵒ

receptora angiotensyny II i leki moczopędne, w szczególności pętlowe. W razie rozpoczynania stosowania lub stosowania takich produktów w skojarzeniu z metforminą, konieczne jeset dokładne

monitorowanie czynności nerek.	nⁱ e
Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które wpływają na wspólny u (knłpa.zdntrhainbsitpoorrytu w c
kanalikach nerkowych biorących udział w wydalaniu metforminy przez nerki z transportera kationów organicznych 2 [ang. OCT2, organic cationi ecx ttrraunsisopno]r,tsetar-k2ic]h/ transportera ć usuwania wielu leków i toksyn [ang. MATE, multidrug and toxin	i jak ranolazyna,

pᵘ

wandetanib, dolutegrawir oraz cymetydyna) może zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na metforminę oraz ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej. Należy rozważy korzyści i zagrożenia dᵒ

związane z jednoczesnym stosowaniem leków. W przypadku jednoczesnego stosowania tych produktów leczniczych należy rozważyć ścisłe monitorowanie kontroli glikemii, dostosowanie dawki nᵃ

w ramach zalecanego dawkowania oraz zmiany w leczeniu cukrzycy.

a i Glikokortykosteroidy (podawane ogólnie lub miejscowo), n agoniści receptorów beta-2-adrenergicznych i diuretyki wykazują aktywność hiperglikemiczną. Należey poinformować o tym pacjentów i częściej l kontrolować stężenie glukozy we krwi, zwłaszcza na pooczątku leczenia wyżej wymienionymi produktami leczniczymi. Jeśli okaże się to koniecznwe, należy dostosować dawkę leku przeciwcukrzycowego w trakcie leczenia innym produktem leczniczym i podczas jego odstawiania.

oᶻ

p Inhibitory ACE mogą obniżać poziom glukozy we krwi. Jeśli okaże się to konieczne, należy dostosować dawkę produktu leczniczego przeciwcukrzycowego w trakcie leczenia innym produktem gᵒ

leczniczym i podczas jego odstawiania.

nᵉ

Wpływ innych produktów lecz vniitcrzoych na sitagliptynę ażoraz

Dane z badań w warunkach in w dane kliniczne opisane poniżej wskazują, że ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji w następstwie jednoczesnego podania innych produktów leczniczych jest niewielkie.eᶻ

inbₜᵣₒ

Badania w warunkachy vi wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczenie metabolizmu sitaglipztyny jest CYP3A4, ze współudziałem CYP2C8. U pacjentów z prawidłową c czynnością nerek, metabolizm, także przy udziale CYP3A4, ma tylko niewielki wpływ na klirens i sitagliptyny. Mentabolizm może mieć bardziej istotny wpływ na eliminację sitagliptyny w przypadku z ciężkiego zaburzenia czynności nerek lub schyłkowej niewydolności nerek (ang. ESRD, end-stage renal diseasee)ᶜ. Z tej przyczyny silnie działające inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, l rytonawir, klarytromycyna) mogą zmieniać farmakokinetykę sitagliptyny u pacjentów z ciężkim t zaburzeniem czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek. Wpływ silnie działających uᵏ CYP3A4 w przypadku zaburzenia czynności nerek nie był oceniany w badaniach iknlhiniibciztonryócwh.

oᵈ

Badania transportu leku w warunkach in vitro wykazały, że sitagliptyna jest substratem dla

Pʳ

glikoproteiny P oraz transportera anionów organicznych 3 (ang. OAT3, organic anion transporter-3). Transport sitagliptyny, w którym pośredniczy OAT3, hamowany był w warunkach in vitro przez probenecyd, chociaż ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji uznawane jest za niewielkie. Jednoczesne stosowanie inhibitorów OAT3 nie było oceniane w warunkach in vivo.

Cyklosporyna: Przeprowadzono badanie w celu określenia wpływu cyklosporyny, silnego inhibitora glikoproteiny P, na farmakokinetykę sitagliptyny. Jednoczesne podanie sitagliptyny w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej 100 mg z cyklosporyną w pojedynczej dawce doustnej wynoszącej

600 mg zwiększało wartość AUC oraz Cₘₐₓ sitagliptyny odpowiednio o około 29% i 68%. Takich zmian farmakokinetyki sitagliptyny nie uznano za istotne klinicznie. Klirens nerkowy sitagliptyny nie u uległ znaczącej zmianie. Z tego względu nie należy spodziewać się znaczących interakcji z innymi oᵗ inhibitorami glikoproteiny P. r oᵇ Wpływ sitagliptyny na inne produkty lecznicze

ₖᵤ

dᵒ Digoksyna: Sitagliptyna miała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi. W wyni stosowania przez 10 dni digoksyny w dawce 0,25 mg jednocześnie z sitagliptyną w dawece 100 mg na i dobę osoczowe AUC dla digoksyny zwiększyło się średnio o 11%, a osoczowe i wstnarietojeści Cₘₐₓ średnio o 18%. Nie zaleca się dostosowywania dawki digoksyny. Jednak w przypadku jedneocⁿzesnego stosowania sitagliptyny i digoksyny należy monitorować pacjentów, u których z ryzyko zatrucia c digoksyną. z s Dane z badań in vitro wskazują, że sitagliptyna nie hamuje ani nie indukuje izoenzymów CYP450.

pᵘ

W badaniach klinicznych sitagliptyna nie powodowała znaczących zmian farmakokinetyki metforminy, gliburydu, symwastatyny, rozyglitazonu, warfaryny czy doustnych produktów dᵒ

leczniczych antykoncepcyjnych, wskazując na niewielką możliwość wchodzenia w interakcje a z substratami CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i transporterem kationów organicznych (ang. OCT, n organic cationic transporter) w warunkach in vivo. Sitagliptyna w warunkach in vivo może być słabym a inhibitorem glikoproteiny P.

nⁱ

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa eⁿ z c Nie prowadzono terapeutycznych badań klinicznych produktu złożonego z sitazgliptyny i chlorowodorku metforminy w tabletkach, jednak wykazano jego bio proówwanżonwesadżznioałśaćnzia podawaniem sitagliptyny jednocześnie z metforminą (patrz punkt 5.2). Zgłaszano niepożądane, (13,8%p) ᵘ

w tym zapalenie trzustki i reakcje nadwrażliwości. Zgłaszano występowanie hipoglikemii w przypadku leczenia skojarzonego z pochodną sulfonylomocznika i insuliną (10,9%).

dᵒ

Tabelaryczny wykaz działań niepożądanych

nᵃ

Sitagliptyna i metformina

aystępowania

Działania niepożądane podano poniżej zgodnie z MedDRA, według klasyfikacji układów i narządów i oraz całkowitej częstości występowania (tabela 1). Częstośnci w określono jako występujące: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 do <e1/10); niezbyt często (≥ 1/1000 do < 1/100);

l rzadko (≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/1o0 000) i częstość nieznana (częstość nie może być określona na podstawie dostępnych danych). w z Tabela 1: Częstość występowania działań niepożądanych dla sitagliptyny i metforminy pᵒ

stosowanych w monoterapii w kontrolowanych placebo badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu

gᵒ Działanie niepożądane nᵉ	Częstość występowania działania niepożądanego
Zaburzenia krwi i układu chłonż egoa n
trombocytopenia w	rzadko
z
Zaburz nnda uażlawuścmmunologicznegoeai wr kł id o i i, ew
b reakcje tym odpowiedzi anafilaktyczne*,† y	częstość nieznana
z c
Zaburzenia metabolizmu i odżywianiai n
hipoglikemiz†a	często
zmniejszenie stężenia/niedobór witaminy B12†c	często
e l
t układu nerwowego
Zaburzenia	niezbyt często
sennośćᵏ
oᵈᵘburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej iZa śródpiersia
śródmiąższowa choroba płuc*	częstość nieznana
Zaburzenia żołądka i jelit
biegunka	niezbyt często
nudności	często

Pʳ

Działanie niepożądane	Częstość występowania działania niepożądanego
wzdęcia	często
zaparcia	niezbyt często
ból w górnej części brzucha	niezbyt często
wymioty	często
ostre zapalenie trzustki*,†,‡	częstość nieznana ʳ
martwicze i krwotoczne zapalenie trzustki ze skutkiem śmiertelnym lub bez*,†	częstość nieznana oᵇ
	dᵒ
Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej	e
świąd*	niezbyt częsiᵒt
obrzęk naczynioruchowy*,†	częstość nieznana eⁿ
wysypka*,†	częstośćz ieznana n
pokrzywka*,†	c nieznana
zapalenie naczyń skóry*,†	z nieznana częstośćs
złuszczające choroby skóry, w tym zespół Stevensa-Johnsona*,†	częstość nieznanaczęstość pᵘ
pemfigoid pęcherzowy*	częstość nieznana dᵒ
Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej	nᵃ
bóle stawów* a	częstość nieznana
bóle mięśni* ⁱ	częstość nieznana
ból kończyn* eⁿ l	częstość nieznana
ból pleców*	częstość nieznana
artropatia* wᵒ	częstość nieznana
Zaburzenia nerek i dróg moczowych ᶻ pᵒ
zaburzenia czynności nerek*	częstość nieznana
ostra niewydolność nerek* gᵏᵒᵗᵘ	częstość nieznana

u oᵗ

*Działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu produ leczniczego do obrotu.

†Patrz punkt 4.4.

‡ Patrz Badanie bezpieczeństwa sercowo-naczyniownegᵉo TECOS poniżej.

ż a Opis wybranych działań niepożądanych

w Obserwowano większą częstozść występowania niektórych działań niepożądanych przy stosowaniu sitagliptyny i me btfaodramniinaym wie sitkaogjlaiprztyenniyu z innymi przeciwcukrzycowymi produktami leczniczymi b w porównaniu z s i metforminy stosowanych w monoterapii. Obejmowały one hipoglikemię (działaniye niepożądane występowało bardzo często w leczeniu skojarzonym z sulfonylomocznika),zobrzęki pochodnymi sulfonylomocznika lub insuliną), zaparcia (często przy stosowaniu z pochodnymi c i obwodowe (często przy stosowaniu z pioglitazonem) i ból głowy oraz n suchość w ustach (niezbyt często przy stosowaniu z insuliną).

z c Sitagliptynae

l W badaniach dotyczących porównania sitagliptyny stosowanej w monoterapii w dawce 100 mg raz t na dobę do placebo, do odnotowanych działań niepożądanych leku należały: ból głowy, hipoglikemia, uᵏ oraz zawroty głowy.

zapdacrchia

ooduktem

U ty pacjentów działania niepożądane zgłaszane niezależnie od związku przyczynowego z Pʳpr leczniczym występowały z częstością co najmniej 5%, w tym zakażenia górnych dróg oddechowych oraz zapalenie błony śluzowej nosogardła. Ponadto, występowanie zapalenia kości i stawów oraz bólu kończyn zgłaszano niezbyt często (z częstością > 0,5% większą u pacjentów leczonych sitagliptyną niż w grupie kontrolnej).

Metformina

Objawy ze strony układu pokarmowego zgłaszano bardzo często w badaniach klinicznych metforminy i po wprowadzeniu metforminy do obrotu. Objawy ze strony układu pokarmowego, takie jak nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha i utrata apetytu, występowały najczęściej na początku leczenia i w większości przypadków ustępowały samoistnie. Dodatkowe działania niepożądane związane ze stosowaniem metforminy to: metaliczny posmak w ustach (często), kwasica mleczanowa, u zaburzenia czynności wątroby, zapalenie wątroby, pokrzywka, rumień i świąd (bardzo rzadko). oᵗ Kategorie częstości występowania oparte są na informacjach zawartych w dostępnej w UE

ʳ Charakterystyce Produktu Leczniczego dla metforminy.

oᵇ

Dzieci i młodzież

dᵒ W badaniach klinicznych prowadzonych z zastosowaniem produktu złożonego z sitagliptyny i chlorowodorku metforminy u dzieci i młodzieży z cukrzycą typu 2 w wieku od 10 do 17e lat profil i działań niepożądanych był zasadniczo porównywalny z profilem obserwowanym u dorosłych. U dzieci i młodzieży przyjmujących lub nieprzyjmujących insulinę podstawową, stosoewⁿanie sitagliptyny wiązało się ze zwiększonym ryzykiem hipoglikemii. z c z Badanie bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego TECOS Outcomses

Do badania TECOS (ang. TECOS, Trial Evaluating Cardiovascular with Sitagliptin), pᵘ

oceniającego wpływ sitagliptyny na układ sercowo-naczyniowy włączono 7332 pacjentów leczonych o sitagliptyną w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła d ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m²) oraz 7339 pacjentów z populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym docelowych leczeniem otrzymujących placebo. Obie metody leczenia stosowano jednocześnie z zazwyczaj nᵃ

stosowanym leczeniem zmierzającym do regionalnych wartości dla HbA1c i czynników a ryzyka sercowo-naczyniowego (ang. CV, cardiovascular). Całkowita częstość występowania ciężkich i działań niepożądanych u pacjentów otrzymujących sitaglipntynę była podobna do tej obserwowanej u pacjentów otrzymujących placebo. e l o W populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanywm leczeniem wśród pacjentów, którzy w chwili rozpoczęcia badania stosowali insulinę i (lub) sulfzonylomocznik, częstość występowania ciężkiej hipoglikemii w grupie pacjentów leczonych sitagliptyną wynosiła 2,7% i 2,5% w grupie pacjentów pᵒ

otrzymujących placebo. Wśród pacjentów, którzy w chwili rozpoczęcia badania nie stosowali insuliny i (lub) sulfonylomocznika, częstość wys 0tę,7p%oowania ciężkiej hipoglikemii w grupie pacjentów g leczonych sitagliptyną wynosiła 1,0% i w grupie pacjentów otrzymujących placebo. Częstość e występowania obiektywnie potwierdzonych przypadków zapalenia trzustki w grupie pacjentów n leczonych sitagliptyną wyno dsizłiaał 0a,ń3% i 0,2% w grupie pacjentów otrzymujących placebo.

aż

Zgłaszanie podejrzewanych w niepożądanych

z Po dopuszczeniu produktu e leczniczego do obrotu istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Umożliwbia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania produktu leczniczego.y Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewazne działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu zgłaszania c wymienionego w załączniku V.

i n z 4.9 Przedawkowanie

c e l W badaniach klinicznych z udziałem zdrowych osób i z grupą kontrolną sitagliptyna była podawana dawcet wynoszącej pojedynczych dawkach wynoszących do 800 mg. W jednym badaniu z zastosowaniem sitagliptyny ʷʷ uᵏ 800 mg obserwowano minimalne wydłużenie odstępu QTc, nieuznane za istotne klidnicznie. Brak doświadczenia dotyczącego stosowania w badaniach klinicznych dawek większych noiżw8k0i0 mg. W badaniach I fazy z zastosowaniem dawek wielokrotnych nie stwierdzono zależnych od da klinicznych działań niepożądanych podczas stosowania sitagliptyny w dawkach do 600 mg na

Pʳ

dobę przez okres do 10 dni i 400 mg na dobę przez okres do 28 dni.

Znaczne przedawkowanie metforminy (lub współistniejące ryzyko kwasicy mleczanowej) może prowadzić do wystąpienia kwasicy mleczanowej, która jest stanem zagrożenia życia i musi być leczona w szpitalu. Najskuteczniejszą metodą usunięcia mleczanów i metforminy jest hemodializa.

W badaniach klinicznych podczas hemodializy trwającej 3 do 4 godzin usunięto około 13,5% podanej dawki. W określonych stanach klinicznych można rozważyć zastosowanie przedłużonej hemodializy. Nie wiadomo, czy sitagliptynę można usunąć za pomocą dializy otrzewnowej.

u t W przypadku przedawkowania uzasadnione jest zastosowanie zwykłych środków wspomagających, o np. usunięcie niewchłoniętego produktu leczniczego z przewodu pokarmowego, obserwacja klinicznrᵃ (w tym wykonanie elektrokardiogramu) oraz, jeśli zajdzie potrzeba, leczenie objawowe w warunkach oᵇ szpitalnych.

5.1 Farmakodynamika

uˢ

lepszejpontroli

Produkt Sitagliptin/Metformin hydrochloride Accord zawiera dwa leki przeciwcukrzycowe o komplementarnych mechanizmach działania, w celu zapewnienia k glikemii u dodᵒ

pacjentów z cukrzycą typu 2: sitagliptynę, będącą inhibitorem dipeptydylopeptydazy 4 (ang. DPP-4, dipeptidyl peptidase 4) oraz metforminy chlorowodorek, należący leków z grupy biguanidów.

nᵃ

a Sitagliptyna

Mechanizm działania eⁿ

ᵤ Sitagliptyna po podaniu doustnym jest aktywnym, silnoymˡ i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), stosowanym w lewczeni cukrzycy typu 2. Inhibitory DPP-4 są substancjami o działaniu wzmacniającym działanize inkretyn. Hamując enzym DPP-4, sitagliptyna o zwiększa stężenia dwóch znanych czynnych hormonów inkretynowych – glukagonopodobnego p peptydu-1 (ang. GLP-1, glucagon-like peptide-1) i zależnego od glukozy polipeptydu insulinotropowego (ang. GIP, glucose-depeondent insulinotropic polypeptide). Inkretyny stanowią prawidłowegub część systemu endogennego uczestniczącego w fizjologicznej kontroli homeostazy glukozy. Kiedy e stężenie glukozy we krwi jest l podwyższone, GLP-1 oraz GIP zwiększają syntezę n insuliny i uwalnianie jej z komórek ż beta trzustki. GLP-1 obniża również wydzielanie glukagonu przez komórki alfa trzustki, prowadząc dao zmniejszenia wytwarzania glukozy w wątrobie. Kiedy stężenie glukozy we krwi jest niskie, niew następuje wzmocnienie uwalniania insuliny ani hamowanie wydzielania glukagonu. Sitagliptyna jest silnym i wysoce selektywnym inhibitorem enzymu DPP-4 i z w stężeniach stosowanych e terapeutycznie nie hamuje blisko spokrewnionych z nim enzymów DPP-8 lub DPP-9. Sitagliptyna mba inną strukturę chemiczną i działanie farmakologiczne niż analogi GLP-1, insulina, pochodne sulyfonylomocznika lub meglitynidy, biguanidy, agonisty aktywowanych przez proliferatory peroksyzsomów receptorów gamma (ang. PPARγ), inhibitory alfaglukozydazy i analogi c amyliny.

i postacni

z W trwającym dwa dni badaniu z udziałem zdrowych osób sama sitagliptyna zwiększała stężenia c aktywnej e GLP-1, natomiast sama metformina zwiększała w podobnym stopniu stężenia addytywnyl aktywnej postaci i całkowitego GLP-1. Jednoczesne podawanie sitagliptyny i metforminy wywiera t wpływ na stężenie aktywnej postaci GLP-1. Sitagliptyna powodowała zwiększenie uᵏ aktywnej postaci GIP, natomiast metformina nie.

stężenia

Sokᵈuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Ogólnie, sitagliptyna poprawiała kontrolę glikemii, gdy była stosowana w monoterapii lub w leczeniu Pʳ

skojarzonym u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2.

W badaniach klinicznych monoterapia sitagliptyną polepszyła kontrolę glikemii, istotnie obniżając stężenia hemoglobiny A₁c (HbA₁c) oraz glukozy na czczo i po posiłku. Obniżenie stężenia glukozy w osoczu na czczo (ang. FPG, fasting plasma glucose) odnotowywano po upływie 3 tygodni, tj. w pierwszym punkcie czasowym, w którym dokonywano pomiaru stężenia glukozy na czczo. Obserwowana częstość przypadków hipoglikemii u pacjentów leczonych sitagliptyną była podobna, jak u pacjentów przyjmujących placebo. Podczas leczenia sitagliptyną nie miał miejsca przyrost masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym. Zaobserwowano poprawę wartości markerów zastępczych czynności komórek beta, w tym wskaźników modelu oceny homeostazy HOMA-β (ang. u Homeostasis Model Assessment-β), stosunku stężeń proinsuliny do insuliny oraz reaktywności oᵗ komórek beta w teście tolerancji glukozy z częstym pobieraniem próbek. r oᵇ Badania dotyczące stosowania sitagliptyny jednocześnie z metforminą

dᵒ

Trwające 24 tygodnie badanie kliniczne z grupą kontrolną placebo miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa dodania sitagliptyny w dawce 100 mg, raz na dobę, do już trwającego w leeczenia i metforminą. Dodanie sitagliptyny wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii porównaniu do grupy przyjmującej placebo. Zmiana masy ciała w porównaniu z poziomem wyjeścⁿiowym u pacjentów leczonych sitagliptyną była podobna, jak u pacjentów otrzymujących pzlacebo.

c W omawianym badaniu częstość przypadków hipoglikemii zgłaszanych u pacjzentów leczonych sitagliptyną była podobna, jak u pacjentów otrzymujących placebo. s placeboudotyczącym pw

W trwającym 24 tygodnie badaniu czynnikowym z grupą kontrolną leczenia początkowego, stosowanie sitagliptyny w dawce 50 mg, dwa razy na dobę skojarzeniu z metforminą dᵒ

(500 mg lub 1000 mg, dwa razy na dobę) wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii w porównaniu z monoterapią każdym z tych leków. Zmniejszenie masy ciała u pacjentów leczonych nᵃ

sitagliptyną w skojarzeniu z metforminą było podobne do obserwowanego u pacjentów leczonych a jedynie metforminą lub przyjmujących placebo; nie stwierdzono zmiany masy ciała w porównaniu z i poziomem wyjściowym u pacjentów leczonych jedynie sitangliptyną. Częstość występowania hipoglikemii była zbliżona we wszystkich grupach leczoneych.

oˡ

Badanie dotyczące stosowania sitagliptyny jednoczewśnbieoz metforminą i pochodną sulfonylomocznika

z Trwające 24 tygodnie badanie z grupą kontrolną place miało na celu ocenę skuteczności i pᵒ

bezpieczeństwa stosowania sitagliptyny (100 mg, raz na dobę) dodanej do schematu leczenia glimepirydem (w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą). Dodanie sitagliptyny do gᵒ

glimepirydu i metforminy wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii. U pacjentów leczonych e sitagliptyną stwierdzono umiarkowany masy ciała (+1,1 kg) w porównaniu z pacjentami nprzyrost przyjmującymi placebo.

aż

Badanie dotyczące stosowania switagliptyny jednocześnie z metforminą i agonistą receptora PPARγ

z Trwające 26 tygodni badaneie z grupą kontrolną placebo miało na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowanbiaą.sitagliptyny (100 mg raz na dobę) dodanej do terapii skojarzonej pioglitazonem i metforymin Dodanie sitagliptyny do pioglitazonu i metforminy wiązało się z istotną poprawą para lemceztornóywzch glikemii. Zmiana masy ciała w stosunku do poziomu wyjściowego była zbliżona c u pacjentów sitagliptyną i przyjmujących placebo. Częstość występowania hipoglikemii i była zbliżona u pnacjentów leczonych sitagliptyną i przyjmujących placebo.

z Badanie doetyᶜczące stosowania sitagliptyny w skojarzeniu z metforminą i insuliną

l Trwające 24 tygodnie badanie z grupą kontrolną placebo miało na celu ocenę skuteczności i kᵗ

u dodania sitagliptyny (100 mg raz na dobę) do leczenia insuliną (w stabilnej dawce bᵖeʳᶻzᵉpᶻiepcrzzeyńnsatwjmaniej 10 tygodni) z metforminą lub bez (przynajmniej 1500 mg). U pacjentów porzdpyajcmjeunjtąócwych mieszankę insulinową średnia dawka dobowa wynosiła 70,9 jednostek insuliny/dobę.

U przyjmujących insulinę niemieszaną (o pośrednim lub przedłużonym czasie działania)

Pʳ

średnia dawka dobowa wynosiła 44,3 jednostki insuliny/dobę. W tabeli 2 przedstawiono dane 73% pacjentów, którzy przyjmowali metforminę. Dodanie sitagliptyny do insuliny spowodowało znaczącą poprawę parametrów glikemii. W żadnej z grup nie zaobserwowano znaczącej zmiany masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym.

Tabela 2: Wyniki HbA₁c uzyskane w kontrolowanych placebo badaniach dotyczących leczenia sitagliptyną w skojarzeniu z metforminą*

Badanie	Średnia początkowa wartość HbA₁c (%)	Średnia zmiana HbA₁c (%) w stosunku do wartości początkowych	Skorygowana o placebo średnia zmiana HbA₁c (%) (95%oᵗ CI) ʳ
Sitagliptyna 100 mg jeden raz na dobę dodana do trwającego leczenia metforminą% (N=453)	8,0	-0,7†	oᵇ -0,7†,‡ (-0,8, -0,5) dᵒ
Sitagliptyna 100 mg jeden raz na dobę dodana do trwającego leczenia glimepiryd + metformina% (N= 115)	8,3	-0,6† c	e ⁱ -0,9†,‡ eⁿ (-1,1, -0,7) z
Sitagliptyna 100 mg jeden raz na dobę dodana do trwającego leczenia pioglitazon + metformina¶ (N= 152)	8,8	z -1,2† uˢ ᵖ	-0,7†,‡ (-1,0, -0,5)
Sitagliptyna 100 mg jeden raz na dobę dodana do trwającego leczenia insulina + metformina % (N= 223)	8,7	dᵒ a § n ⁻⁰,⁷ a	-0,5§,‡ (-0,7, -0,4)
Leczenie początkowe (dwa razy na dobę)%: sitagliptyna 50 mg + metformina 500 mg (N= 183)	8,8 oˡ w	i eⁿ -1,4†	-1,6†,‡ (-1,8, -1,3)
Leczenie początkowe (dwa razy na dobę)%: sitagliptyna 50 mg + metformina 1000 mg (N= 178)	zop8,8oᵍ	-1,9†	-2,1†, ‡ (-2,3, -1,8)

Wszyscy pacjenci leczonej populacji (analizna zᵉgodna z zaplanowanym leczeniem).

† Średnia najmniejszych kwadratów skorygożwana dla stanu uprzedniego leczenia przeciwcukrzycowego i wartości początkowej.

‡ p<0,001 w porównaniu do placebo luwb pᵃlacebo + leczenie skojarzone.

% HbA1c (%) w 24. tygodniu.

¶ HbA1c (%) w 26. tygodniu. ᶻ

§ Średnia najmniejszych kwadbratᵉów, skorygowana względem stosowania insuliny w trakcie Wizyty 1. (gotowa mieszanka insulinowa wobec insuliny niemieszanej [o pośrednim lub przedłużonym czasie działania]) oraz względem wartości y początkowej. z

c W trwającym 52n tyⁱ godnie badaniu porównującym skuteczność działania i bezpieczeństwo stosowania jako leku dodaztkowego sitagliptyny w dawce 100 mg raz na dobę lub glipizydu (pochodna sulfonylomocznika) u pacjentów, u których kontrola glikemii w przypadku stosowania metforminy w eᶜ

monoteraplii była niewystarczająca, sitagliptyna wykazywała podobne działanie do glipizydu w zakresie zmniejszania wartości HbA₁c (średnia zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym -0,7%

ᵗ w tygodniu 52., przy wyjściowym poziomie HbA1c wynoszącym w obu grupach około 7,5%). Średnia ᵏ dawka glipizydu stosowana w grupie porównawczej wynosiła 10 mg na dobę, z czego około 40%

ᵘ poaᵈcjentów wymagających dawki glipizydu wynoszącej ≤ 5 mg/dobę przez cały czas trwania badania. Niemniej jednak, więcej pacjentów przerwało leczenie z powodu braku skuteczności w grupie

Pʳ

otrzymującej sitagliptynę niż w grupie przyjmującej glipizyd. U pacjentów leczonych sitagliptyną stwierdzono istotne średnie zmniejszenie masy ciała (-1,5 kg) względem wartości wyjściowych w porównaniu z istotnym zwiększeniem masy ciała u pacjentów otrzymujących glipizyd (+1,1 kg). W badaniu tym stosunek proinsuliny do insuliny, który jest markerem skuteczności syntezy i uwalniania insuliny, był korzystniejszy w przypadku podawania sitagliptyny i mniej korzystny w przypadku leczenia glipizydem. Częstość występowania hipoglikemii w grupie otrzymującej sitagliptynę (4,9%) była znacząco mniejsza niż w grupie stosującej glipizyd (32,0%).

Trwające 24 tygodnie badanie z grupą kontrolną placebo, w którym uczestniczyło 660 pacjentów, zaprojektowano w celu oceny efektu oszczędzania insuliny oraz bezpieczeństwa stosowania sitagliptyny (w dawce 100 mg raz na dobę) jako uzupełnienia terapii insuliną glargine wraz z u metforminą (w dawce co najmniej 1500 mg) lub bez metforminy podczas intensyfikacji oᵗ insulinoterapii. U pacjentów przyjmujących metforminę wartość wyjściowa HbA₁c wynosiła 8,70%, a

ʳ dawka wyjściowa insuliny wynosiła 37 j.m./dobę. Pacjentów poinstruowano, aby zwiększali dawkę oᵇ insuliny glargine na podstawie wyniku oznaczenia poziomu glukozy na czczo z użyciem próbki krwi z opuszki palca. Wśród pacjentów przyjmujących metforminę, w 24. tygodniu, dobowa dawka insuliny dᵒ

wzrosła o 19 j.m./dobę u pacjentów leczonych sitagliptyną, a u pacjentów otrzymujących placebo – o 24 j.m./dobę. Wartość HbA₁c u pacjentów przyjmujących sitagliptynę, metforminę i insuelinę uległa zmniejszeniu o -1,35% w porównaniu do -0,90% w przypadku pacjentów przyjmującⁱych placebo, metforminę i insulinę (różnica -0,45% [95% CI: -0,62; -0,29]). Częstość występowaenⁿia hipoglikemii wynosiła 24,9% u pacjentów leczonych sitagliptyną, metforminą i insuliną oraz 37z,8% u pacjentów c przyjmujących placebo, metforminę i insulinę. Różnica wynikała głównie z wizększego odsetka pacjentów w grupie placebo, u których hipoglikemia wystąpiła 3 razy lub częściej (9,1% w stosunku uˢ

do 19,8%). Nie stwierdzono różnicy w częstości występowania ciężkiej hipoglikemii.

ᵖ Metformina

dᵒ

Mechanizm działania

nᵃ

Metformina jest biguanidem o właściwościach przeciwcukrzycowych, który zmniejsza stężenia a glukozy w osoczu, na czczo i po posiłku. Metformina nie pobudza wydzielania insuliny i dzięki temu nie powoduje hipoglikemii. ⁱ eⁿ

l Metformina może działać w trzech mechanizmach:

zmniejszając wytwarzanie glukozy w wątrobiwe pᵒoprzez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy;

ᶻ

umiarkowanie zwiększając wrażliwość na insulinę w tkance mięśniowej, co poprawia pᵒ obwodowy wychwyt glukozy i jej zużycie;
opóźniając wchłanianie glukozy w jeolitach.

ᵍ Metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu, działając na syntazę glikogenową.

nᵉ

Metformina zwiększa zdolności tranżsportowe określonych rodzajów transporterów glukozy w błonie komórkowej (GLUT-1 i GLUT-4).

wᵃ

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

U ludzi, niezależnie od wpływᶻu na glikemię, metformina korzystnie wpływa na metabolizm lipidów.

W kontrolowanych średnbioᵉ- i długoterminowych badaniach klinicznych wykazano, że metformina w dawkach terapeutycyznych zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji LDL oraz trójglicerydów.z c W prospektywnynmⁱ badaniu z randomizacją (UKPDS) stwierdzono długotrwałe korzyści intensywnej z kontroli glikemii w cukrzycy typu 2. Analiza wyników uzyskanych u pacjentów z nadwagą leczonych metforminąe, ᶜ po nieskutecznym leczeniu samą dietą, wykazała:

istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka powikłań związanych z cukrzycą w grupie leczonej metforminą (29,8 zdarzenia/ 1000 pacjentolat) w porównaniu z grupą leczoną samą dietą ᵗ ᵏ(43,3 zdarzenia/ 1000 pacjentolat), p=0,0023, oraz w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup ᵘ pacjentów leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii (40,1 zdarzenia/ oᵈ 1000 pacjentolat), p=0,0034;
istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka śmiertelności związanej z cukrzycą: metformina

Pʳ

7,5 zdarzenia/ 1000 pacjentolat, sama dieta 12,7 zdarzenia/ 1000 pacjentolat, p=0,017;

istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka śmiertelności ogólnej: metformina 13,5 zdarzenia / 1000 pacjentolat w porównaniu z samą dietą 20,6 zdarzenia/ 1000 pacjentolat, (p=0,011) oraz w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup pacjentów leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii 18,9 zdarzenia/ 1000 pacjentolat (p=0,021);
istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: metformina 11 zdarzeń / 1000 pacjentolat, sama dieta 18 zdarzeń /1000 pacjentolat, (p=0,01).

Badanie TECOS było randomizowanym badaniem z udziałem 14 671 pacjentów w populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem z wartością HbA₁c wynoszącą ≥ 6,5 do 8,0% i u t rozpoznaną chorobą CV, którzy otrzymywali sitagliptynę (7332) w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mog na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m²) lub placebo (7339) r jednocześnie z zazwyczaj stosowanym leczeniem zmierzającym do regionalnych docelowych wartości oᵇ dla HbA₁c i czynników ryzyka CV. Pacjentów, u których wartość eGFR wynosiła < 30 ml/min/1,73 m² nie włączono do badania. Populacja badania liczyła 2004 pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz 3324 dᵒ pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²).

e W trakcie badania całkowita średnia szacunkowa (ang. SD) różnica wartości HbA₁c wn gⁱrupach leczonych sitagliptyną i otrzymujących placebo wynosiła 0,29% (0,01), 95% CI (-0e,32; -0,27);

p < 0,001. z c z Pierwszorzędowym sercowo-naczyniowym punktem końcowym była składowsa pierwszego u wystąpienia zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego p zgonem, udaru mózgu niezakończonego zgonem lub niestabilnej dusznicy bolesnej wymagającej mięśnia hospitalizacji. Do drugorzędowych sercowo-naczyniowych punktów końcowych włączono pierwsze dᵒ

wystąpienie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału sercowego niezakończonego a zgonem lub udaru mózgu niezakończonego zgonem; pierwsze wystąpienie poszczególnych n składowych pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego; zgon z jakiejkolwiek przyczyny oraz a zastoinową niewydolność serca wymagającą hospitalizacji.

Po okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 3 lata, e sitⁿagliptyna podawana jednocześnie z zazwyczaj stosowanym leczeniem nie powodowała zwoięˡkszenia ryzyka poważnych sercowo-naczyniowych działań niepożądanych lub ryzyka niwewydolności serca wymagającej hospitalizacji w porównaniu z zazwyczaj stosowanym leczeniem bzeᶻ sitagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 (tabela 3).

pᵒ

ᵍ nᵉ

wᵃ

ᶻ bᵉ

y z c nⁱ

eᶜ

kᵗ

ᵘ oᵈ

Pʳ

Tabela 3: Wskaźniki występowania złożonych zdarzeń sercowo-naczyniowych i głównych zdarzeń drugorzędowych

	Sitagliptyna 100 mg		placebo		Współczynnik ryzyka (95% CI) oᵇ dᵒ	rtuśćo oₚ ᵗ r ʷᵃ †
	N (%)	Wskaźnik częstości występowania na 100 pacjentolat*	N (%)	Wskaźnik częstości występowania na 100 pacjentolat*
Analiza w populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem e
Liczba pacjentów	7332		7339		ⁱ eⁿ z 0,98 (0,89– 1,08)	<0,001
Pierwszorzędowy złożony punkt końcowy (Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udar mózgu niezakończony zgonem lub niestabilna dusznica bolesna wymagająca hospitalizacji)	839 (11,4)	4,1	851 (11,6) nᵃ a i	czsuᵖ,2 4dᵒ	ⁱ eⁿ z 0,98 (0,89– 1,08)	<0,001
Drugorzędowy złożony punkt końcowy (Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem lub udar mózgu niezakończony zgonem)	745 (10,2) g	ow³,z⁶opo	eⁿ ˡ 746 (10,2)	3,6	0,99 (0,89– 1,10)	<0,001
Zdarzenie drugorzędowe
Zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych	nᵉ 380 (5,2) aż	1,7	366 (5,0)	1,7	1,03 (0,89-1,19)	0,711
Zawał mięśnia sercowego (zakończony zgonem i niezakończony e zgonem) ib	w z 300 (4,1)	1,4	316 (4,3)	1,5	0,95 (0,81– 1,11)	0,487
Udar mózgu (zakończony zgonemy z niezakończony zconem)g	178 (2,4)	0,8	183 (2,5)	0,9	0,97 (0,79– 1,19)	0,760
Niestabilna dłnwicaa ⁱ piersiowa wzmagającay hospitalizacjic e	116 (1,6)	0,5	129 (1,8)	0,6	0,90 (0,70– 1,16)	0,419
Zgon nil zależniee przyczynyt	547 (7,5)	2,5	537 (7,3)	2,5	1,01 (0,90– 1,14)	0,875
k serca ᵒᵈewydolnośćNi ᵘ ‡ oᵈosmiaglająccjiwy p ta iza ah	228 (3,1)	1,1	229 (3,1)	1,1	1,00 (0,83– 1,20)	0,983

Współczynnik częstości występowania na 100 pacjentolat oblicza się za pomocą następującego wzoru: 100 × (całkowita Pʳ

liczba pacjentów, u których w analizowanym okresie ekspozycji wystąpiło ≥ 1 zdarzenie na całkowitą liczbę pacjentolat obserwacji).

† Wg stratyfikowanego modelu Coxa na podstawie regionu. Dla złożonych punktów końcowych wartości p odpowiadają testowi równoważności, który ma wykazać, że współczynnik ryzyka wynosi mniej niż 1,3. Dla wszystkich pozostałych punktów końcowych wartości p odpowiadają testowi różnic we współczynnikach ryzyka.

‡ Analizę hospitalizacji ze względu na niewydolność serca dostosowano do niewydolności serca w wywiadzie w chwili rozpoczęcia badania.

Dzieci i młodzież

u t Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu złożonego z o sitagliptyny i chlorowodorku metforminy we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży wr leczeniu cukrzycy typu 2 (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2).

oᵇ Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność sitagliptyny w leczeniu uzupełniającym u dzieci i młodzieży dᵒ

w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2 i niedostateczną kontrolą glikemii pomimo leczenia metforminą podawaną w skojarzeniu z insuliną lub bez insuliny oceniano w dwóch badaeniach i trwających 54 tygodnie. Dodanie sitagliptyny (podawanej w schemacie sitagliptyna + metformina lub n sitagliptyna + metformina o przedłużonym uwalnianiu, ang. XR, extended release) e porównywano z dodaniem placebo do metforminy lub metforminy XR. z c z Chociaż w łącznej analizie danych z tych dwóch badań po 20 tygodniach wyksazano skuteczniejsze obniżenie wartości HbA₁c w przypadku stosowania schematów sitagliptyna + metformina / pᵘ

sitagliptyna + metformina XR niż w przypadku stosowania samej metforminy, wyniki poszczególnych o badań były niespójne. Ponadto, w 54 tygodniu nie stwierdzono większej skuteczności schematów d sitagliptyna + metformina / sitagliptyna + metformina XR w porównaniu z samą metforminą. Dlatego a produktu złożonego z sitagliptyny i chlorowodorku metforminy nie należy stosować u dzieci i n młodzieży w wieku od 10 do 17 lat ze względu na niewystarczającą skuteczność (stosowanie u dzieci i młodzieży, patrz punkt 4.2). a nⁱ

5.2 Farmakokinetyka

Produkt złożony z sitagliptyny i chlorowodorku metwforminy

z W badaniu biorównoważności prowadzonym z udᵤziałem osób zdrowych wykazano, że stosowanie pᵒ

produktu złożonego z sitagliptyny i chlorowodork w tabletkach jest biologicznie równoważne równoczesnemu podawaniu sitagliptyny i chlorowodorku metforminy w postaci oddzielnych tabletek. gᵒ

e Poniżej znajduje się opis właściwości farmakokinetycznych poszczególnych substancji czynnych n wchodzących w skład produktu złożonego z sitagliptyny i chlorowodorku metforminy.

aż

Sitagliptyna w

z Wchłanianie e

Po podaniu doustnie dawbki wynoszącej 100 mg osobom zdrowym sitagliptyna była szybko wchłaniana, a jej stężenie w osoczu krwi osiągało maksymalne wartości (mediana Tₘₐₓ) w ciągu 1 do 4 y godzin po podaniu, śzrednie osoczowe AUC dla sitagliptyny wynosiło 8,52 μM•h, a Cₘₐₓ wynosiło 950 nM. Bezwzglęcdna biodostępność sitagliptyny wynosi około 87%. Ponieważ przyjmowanie i sitagliptyny podnczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływało na farmakokinetykę, sitagliptyna może być podawanaz z jedzeniem lub niezależnie od posiłków.

c e OsoczowelAUC dla sitagliptyny zwiększało się w sposób proporcjonalny do dawki leku. W przypadku max i C₂₄ₕ nie określono proporcjonalności względem dawki leku (wzrost Cₘₐₓ był większy niż kᵗ

od dawki, a wzrost C₂₄ₕ mniejszy niż zależny od dawki).

CDysturybucja

zależny

oᵈ

Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej wynoszącej 100 mg sitagliptyny osobom zdrowym średnia

Pʳ

objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 l. Frakcja sitagliptyny związana w sposób odwracalny z białkami osocza jest mała (38%).

Metabolizm

Sitagliptyna jest w przeważającej mierze eliminowana z moczem w postaci niezmienionej, a metabolizm leku ma drugorzędne znaczenie. Około 79% sitagliptyny wydalane jest z moczem w postaci niezmienionej.

Po podaniu doustnym [¹⁴C]sitagliptyny około 16% dawki radioaktywnej wydalane było w postaci metabolitów sitagliptyny. Wykryto sześć metabolitów w stężeniach śladowych i można spodziewać u t się, że nie odpowiadają one za działanie sitagliptyny hamujące aktywność DPP-4 w osoczu krwi. o Wyniki badań in vitro wskazują na to, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony r metabolizm sitagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8.

oᵇ

Dane z badań in vitro wykazały, że sitagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów CYP: CYP3A4, 2C8, dᵒ 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6 i nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2.

e i Eliminacja n

Po podaniu doustnym [¹⁴C]sitagliptyny osobom zdrowym około 100% podanej daweki radioaktywnej eliminowane było z kałem (13%) lub moczem (87%) w okresie jednego tygodnia z odnypodania.

pocdaniu

Rzeczywisty końcowy okres półtrwania t½ po podaniu doustnym 100 mg sitagzlipty wynosił około 12,4 godziny. Sitagliptyna jedynie w minimalnym stopniu ulega kumulacji po w dawkach uˢ

wielokrotnych. Klirens nerkowy wynosił około 350 ml/min.

oᵖ

Eliminacja sitagliptyny następuje głównie w wyniku wydalania przez nerki z udziałem aktywnego d wydzielania kanalikowego. Sitagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów a organicznych-3 (ang. hOAT-3, human organic anion transporter-3), który może uczestniczyć n w eliminacji sitagliptyny przez nerki. Znaczenie kliniczne hOAT-3 w transporcie sitagliptyny nie a zostało ustalone. Sitagliptyna jest także substratem dla glikoproteiny P, która także może pośredniczyć i w eliminacji sitagliptyny przez nerki. Jednak cyklosporyna, inhibitor glikoproteiny P, nie zmniejsza klirensu nerkowego sitagliptyny. Sitagliptyna nie jest subestⁿratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy l PEPT1/2. W warunkach in vitro sitagliptyna nie hamuoje transportu, w którym pośredniczy OAT3 (IC50=16 μM) lub glikoproteina P (do 250 μM), ww istotnych terapeutycznie stężeniach w osoczu.

W badaniu klinicznym sitagliptyna miała niewielkzi wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi, co wskazuje na to, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny P.

pᵒ

Charakterystyka produktu lecznicz ceugkorz uy pcąacjentów

gᵒ

U osób zdrowych i u pacjentów z typu 2 farmakokinetyka sitagliptyny była na ogół podobna. nᵉ

Zaburzenia czynności nerek

Przeprowadzono badanie otwarte (5 za0 użżyciem dawki jednorazowej w celu oceny farmakokinetyki zmniejszonej dawki sitagliptynyw mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu z grupą kontrolną złożoną ze zdrowych osób. Do badania włączono z pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi oraz ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, jak również pacjentów poddawany ncehrbe hkeᵉmodializie ze schyłkową niewydolnością nerek (ESRD). Ponadto wpływ zaburzenia czynności y na właściwości farmakokinetyczne sitagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz łagodnymzi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (w tym ESRD) c oceniano na podstawie analiz farmakokinetyki populacyjnej.

i n z W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sitagliptyny w osoczu było zwiększonee oᶜdpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami l czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min). Ponieważ zwiększenie to nie jest klinicznie znaczące, kᵗ

dawki w tej grupie pacjentów nie jest konieczne.

dodstᵘosowanie

Uopacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów

Pʳ

poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, obserwowano odpowiednio około 2-krotne i około 4-krotne zwiększenie AUC sitagliptyny w osoczu. Sitagliptyna usuwana była w stopniu umiarkowanym za pomocą hemodializy (13,5% w ciągu 3 do 4 godzin hemodializy, począwszy od 4. godziny po podaniu dawki).

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤ 9 punktów wg skali Childa-Pugh) nie jest wymagane dostosowywanie dawki sitagliptyny. Brak doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (> 9 punktów wg skali Childa-Pugh). Jednak ze względu na to, że sitagliptyna jest eliminowana głównie u przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na oᵗ farmakokinetykę sitagliptyny. r oᵇ Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowywanie dawki ze względu na wiek. Na podstawie wyników f aanzaileoizy d farmakokinetyki w populacji przeprowadzonej z wykorzystaniem danych uzyskanych w I i w fazie II badań stwierdzono, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na faremakokinetykę i sitagliptyny. U osób w podeszłym wieku (65 do 80 lat) stężenie sitagliptyny w osoczu krwi było o około 19% wyższe niż u osób młodszych. eⁿ z mgclub

Dzieci i młodzież przypadkzu

Farmakokinetykę sitagliptyny (w dawce pojedynczej wynoszącej 50 mg, 100s 200 mg) zbadano ₑu u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2. W dawki wynoszącej 100 mg, w tej populacji pacjentów wartość AUC sitagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki o była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. ᵖ przeprowadzono badań dᴺⁱ

dotyczących stosowania sitagliptyny u dzieci w wieku < 10 lat.

nᵃ

Inne charakterystyczne grupy pacjentów

a Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (ang.

i BMI, body mass index). Na podstawie łącznej analizy danych dotyczących farmakokinetyki uzyskanych w fazie I oraz analizy danych dotyczących faermⁿakokinetyki w populacji w fazie I i w fazie II badań stwierdzono, że cechy te nie mają istotnego kolinˡicznie wpływu na farmakokinetykę sitagliptyny. w z Metformina

pᵒ

Wchłanianie

gᵒ

Po przyjęciu doustnej dawki metforminy Tₘₐₓ zostaje osiągnięty w czasie 2,5 h. Bezwzględna e biodostępność tabletki zawierającej 500 mg metforminy wynosi u zdrowych osób około 50–60%.

n Po przyjęciu dawki doustnej niewchżłonięta część dawki odzyskana z kału stanowiła 20–30% dawki podanej.

wᵃ

Wchłanianie metforminy po podaniu doustnym jest wysycalne i niepełne. Przypuszcza się, że z farmakokinetyka wchłan diaonia metforminy jest nieliniowa. W przypadku stosowania zwykle zalecanych dawek i schembaᵉtów podawania metforminy, stężenia w stanie stacjonarnym w osoczu są osiągane po upływie 2y4 48 godzin po podaniu dawki i na ogół nie przekraczają 1 µg/ml.

W kontrolowanych bzadaniach klinicznych maksymalne stężenie metforminy w osoczu (Cₘₐₓ) nie c przekraczało 5 µg/ml, nawet po zastosowaniu maksymalnych dawek.

nⁱ

z Przyjmowanie pokarmów zmniejsza stopień wchłaniania metforminy i powoduje jego niewielkie zmniejszenie opóźnienie.e Pᶜo podaniu dawki 850 mg obserwowano szczytowe stężenia w osoczu niższe o 40%, 25% l wartości AUC oraz wydłużenie czasu do osiągnięcia stężenia szczytowego o 35 minut. Znaczenie kliniczne obserwowanego spadku wartości pozostaje nieznane.

kᵗ

Dydstᵘrybucja

Moetformina w nieznacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Metformina przenika do erytrocytów. Maksymalne stężenie metforminy we krwi jest mniejsze niż w osoczu i występuje mniej Pʳ

więcej w tym samym czasie. Krwinki czerwone są prawdopodobnie drugim kompartmentem dystrybucji metforminy. Średnia objętość dystrybucji Vd wynosiła 63–276 l.

Metabolizm

Metformina jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej. Nie stwierdzono występowania metabolitów metforminy u ludzi.

Eliminacja

Klirens nerkowy metforminy wynosi > 400 ml/min, co wskazuje na jej wydalanie w drodze przesączania kłębkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym pozorny okres u półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 h. W przypadku upośledzenia czynności oᵗ nerek następuje zmniejszenie klirensu nerkowego proporcjonalnie do klirensu kreatyniny, przez co

ʳ okres półtrwania eliminacji ulega wydłużeniu, co z kolei prowadzi do zwiększenia stężeń metforminy oᵇ w osoczu.

5.3 Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie

e i Nie przeprowadzono badań na zwierzętach z wykorzystaniem produktu złożonego z sitagliptyny i chlorowodorku metforminy. eⁿ z c W trwających 16 tygodni badaniach, w których psy leczone były albo wyłącznzie metforminą, albo metforminą w skojarzeniu z sitagliptyną, nie obserwowano dodatkowego dziasłania toksycznego w terapii skojarzonej. W omawianych badaniach obserwowano NOEL przy narażeniu na sitagliptynę pᵘ

przekraczającym około 6 razy poziom narażenia człowieka oraz przy narażeniu na metforminę przekraczającym około 2,5 razy poziom narażenia człowieka.

dᵒ

Poniższe dane przedstawiają obserwacje pochodzące z badań wykonywanych oddzielnie dla nᵃ

sitagliptyny lub metforminy.

a i Sitagliptyna n e l U gryzoni obserwowano toksyczne działanie sitagliptyony na wątrobę i nerki przy narażeniu organizmu przekraczającym 58 razy poziom narażenia człowiewka, natomiast w przypadku narażenia 19 razy większym niż narażenie człowieka, nie obserwowzano żadnego wpływu. Przy narażeniu przekraczającym 67 razy narażenie w warunkach klinicznych, obserwowano nieprawidłowości p siekaczy u szczurów; w trwającym 14 tygodni bᵒadaniu u szczurów nie stwierdzono żadnego wpływu na zęby przy narażeniu 58-krotnym. Znaczeonie tych obserwacji dla ludzi nie jest znane. U psów przy g narażeniu około 23 razy przekraczającym narażenie w warunkach klinicznych obserwowano przemijające, związane z leczeniem objawy fizykalne. Niektóre z nich, takie jak oddychanie z nᵉ

otwartym pyskiem, ślinienie się, pieniste wymioty, ataksja, drżenie, ograniczenie aktywności i (lub) zgarbiona postawa wskazywały ta nkaaże tżoksyczne uszkodzenie nerwów. Ponadto, w badaniach histologicznych obserwowano w zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim w przypadku dawek powodujących narażenie ustrojowe na poziomie przekraczającym z około 23 razy narażenie człowieka. Nie stwierdzono żadnego wpływu na te parametry podczas narażenia 6-krotnie przekbraᵉczającego narażenie w warunkach klinicznych.

y W badaniach przedkzlingiocznych nie wykazano genotoksyczności sitagliptyny. Sitagliptyna nie miała c działania rakotwórcze u myszy. U szczurów stwierdzono zwiększenie częstości występowania i gruczolaków i ranków wątroby podczas narażenia ustrojowego przekraczającego 58 razy narażenie z człowieka. Ponieważ wykazano korelację działania hepatotoksycznego z wywoływaniem c nowotworóewkw. ątroby u szczurów, zwiększona częstość występowania guzów wątroby była l prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu t dużych dawe Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom, na którym lek nie wywiera wpłyuwᵏu stanowi w tym przypadku dziewiętnastokrotność narażenia w warunkach klinicznych) obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za znaczące w odniesieniu do ludzi.

oᵈₑ

Ni obserwowano związanego z leczeniem niepożądanego wpływu na płodność u samic i samców

Pʳ

szczurów w przypadku podawania sitagliptyny przed i podczas parzenia się.

W badaniu dotyczącym rozwoju przed-/pourodzeniowego szczurów, sitagliptyna nie wywierała żadnych działań niepożądanych.

W badaniach dotyczących toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu organizmu większym niż 29-krotne narażenie człowieka. U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę, przy narażeniu większym niż 29-krotne narażenie człowieka. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie u wskazują na istotne zagrożenie rozrodczości u ludzi. Sitagliptyna przenika w znacznej ilości do mlekoa ᵗ karmiących samic szczurów (wskaźnik mleko/osocze wynosi 4:1).

ʳ oᵇ Metformina

dᵒ Dane przedkliniczne dla metforminy, wynikające z konwencjonalnych badań farmakologicznych dotyczących bezpieczeństwa, badań toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksycezności, rakotwórczości oraz toksycznego wpływu na rozród, nie ujawniają szczególnego zagrożⁱenia dla człowieka. eⁿ z c z 6. DANE FARMACEUTYCZNE

uˢ

6.1 Substancje pomocnicze

ᵖ dᵒ

Rdzeń tabletki

nᵃ

celuloza mikrokrystaliczna (E460)

a wodorofosforan wapnia

kroskarmeloza sodowa (E468) ⁱ stearynian magnezu (E470b) eⁿ l powidon

laurylosiarczan sodu wᵒ

ᶻ Otoczka

pᵒ

poli(alkohol winylowy) o

makrogol

ᵍ talk (E553b)

nᵉ

dwutlenek tytanu (E171) ż

czerwony tlenek żelaza (E172)

czarny tlenek (żelaza E172) (wywłąᵃcznie 50/1000 mg)

6.2 Niezgodności farmaceutyczne

bᵉ

Nie dotyczy. y

z c 6.3 Okres ważności

nⁱ

z 2 lata.

c e l 6.4 Specjalne środki ostrożności podczas przechowywania t ᴺⁱᵉ u prᵏzechowywać w temperaturze powyżej 30°C.

d 6o.5 Rodzaj i zawartość opakowania

Pʳ

Blistry z PVC/PE/PVDC i aluminium i blistry z podwójnej folii z aluminium

Opakowania po 10, 28, 30, 56, 84, 168, 196 i 200 tabletek powlekanych

Nie wszystkie wielkości opakowań muszą znajdować się w obrocie.

6.6 Specjalne środki ostrożności dotyczące usuwania

Wszelkie niewykorzystane resztki produktu leczniczego lub jego odpady należy usunąć zgodnie z lokalnymi przepisami.

u t o 7. PODMIOT ODPOWIEDZIALNY POSIADAJĄCY POZWOLENIE NA r DOPUSZCZENIE DO OBROTU

oᵇ

Accord Healthcare S.L.U.

dᵒ

World Trade Center, Moll de Barcelona s/n

Edifici Est, 6a Planta e i 08039, Barcelona,

Hiszpania eⁿ z c z 8. NUMERY POZWOLEŃ NA DOPUSZCZENIE DO OBROTU s

ₙₑ

pᵘ

Sitagliptin/Metformin hydrochloride Accord 50 mg/850 mg tabletki powleka

EU/1/22/1661/001

dᵒ

EU/1/22/1661/002

EU/1/22/1661/003

nᵃ

EU/1/22/1661/004

a EU/1/22/1661/005

i EU/1/22/1661/006

EU/1/22/1661/007 eⁿ

EU/1/22/1661/008 oˡ

EU/1/22/1661/009 w

EU/1/22/1661/010 z

EU/1/22/1661/011

pᵒ

EU/1/22/1661/012

EU/1/22/1661/013

gᵒ

EU/1/22/1661/014

EU/1/22/1661/015

nᵉ

EU/1/22/1661/016 hydrochloride

aż

Sitagliptin/Metformin w Accord 50 mg/1000 mg tabletki powlekane

EU/1/22/1661/017

z EU/1/22/1661/018

EU/1/22/1661/019 bᵉ

EU/1/22/1661/020 y

EU/1/22/1661/021 z

c EU/1/22/1661/022

i EU/1/22/1661/0n23

z EU/1/22/1661/024

c EU/1/22/16e61/025

l EU/1/22/1661/026

t EU/1/22/1661/027

uᵏ

EEUU//11//2222//11666611//002289

EoUᵈ/1/22/1661/030

EU/1/22/1661/031

Pʳ

EU/1/22/1661/032

Dokumenty

Charakterystyka Produktu Leczniczego (ChPL)

Opakowania i refundacja

Standardowe dawkowanie

Charakterystyka Produktu Leczniczego

3 Postać farmaceutyczna

4.1 Wskazania do stosowania

4.2 Dawkowanie i sposób podawania

4.3 Przeciwwskazania

4.4 Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności

4.5 Interakcje z innymi produktami leczniczymi

4.6 Płodność, ciąża i laktacja

4.7 Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn

4.8 Działania niepożądane

5 Właściwości farmakologiczne

6 Dane farmaceutyczne

7–10 Pozwolenie na dopuszczenie do obrotu

Dokumenty