Somapacytan

Somatropina i agoniści somatropiny (hormony przysadki i podwzgórza oraz ich analogi); kod ATC H01AC07. Długodziałająca rekombinowana pochodna ludzkiego hormonu wzrostu. Zbudowana ze 191 aminokwasów zbliżonych do endogennego ludzkiego hormonu wzrostu, z pojedynczym podstawieniem w łańcuchu aminokwasowym (L101C), do którego dołączony jest fragment wiążący albuminę. Łańcuch boczny wiążący albuminę tworzy fragment kwasu tłuszczowego i element hydrofilowy przyłączony w pozycji 101 białka. Mechanizm: działa bezpośrednio przez receptor hormonu wzrostu (GH) oraz pośrednio przez IGF-1 wytwarzany we wszystkich tkankach, głównie w wątrobie. Efekty: w niedoborze hormonu wzrostu normalizuje skład ciała (zmniejszenie masy tkanki tłuszczowej, zwiększenie beztłuszczowej masy ciała) oraz czynność metaboliczną. U dzieci i młodzieży pobudza wzrost szkieletowy poprzez oddziaływanie na chrząstki wzrostowe kości (nasady kości). Farmakodynamika (IGF-1): IGF-1 jest uznanym biomarkerem oceny skuteczności leczenia GHD; podanie somapacitanu indukuje dawkozależną odpowiedź IGF-1. Stan stacjonarny odpowiedzi IGF-1 osiągany po 1–2 cotygodniowych dawkach; wartości IGF-1 zmieniają się w ciągu tygodnia, a odpowiedź jest największa po 2–4 dniach. U dzieci i młodzieży z GHD odpowiedź IGF-1 jest dawkozależna i liniowa – zmiana dawki o 0,02 mg/kg powoduje zmianę wartości SDS IGF-1 o 0,32.

Terapia zastępcza endogennego hormonu wzrostu (GH) w jego niedoborze. Dzieci od 3. roku życia i młodzież z zaburzeniami wzrostu spowodowanymi niedoborem hormonu wzrostu oraz dorośli z niedoborem hormonu wzrostu.

Leczenie powinni rozpoczynać i nadzorować lekarze z doświadczeniem w diagnostyce i prowadzeniu niedoboru hormonu wzrostu (np. endokrynolodzy). Droga podania: raz na tydzień, o dowolnej porze dnia. Wstrzykiwany podskórnie w powłoki brzucha, uda, pośladki lub ramiona bez potrzeby dostosowywania dawki. Miejsce wstrzyknięcia zmieniane co tydzień, w celu zapobiegania miejscowej lipoatrofii. Dzieci i młodzież z GHD – dawka początkowa: uprzednio nieleczeni oraz stosujący wcześniej inne produkty zawierające hormon wzrostu – 0,16 mg/kg/tydzień. Dostosowanie: dawkę ustala się indywidualnie w zależności od tempa wzrostu, występowania działań niepożądanych, masy ciała i stężeń IGF-1 w surowicy. IGF-1 SDS (próbka 4 dni po poprzedniej dawce) pomaga w dostosowywaniu; celem jest zakres prawidłowy od -2 do +2 (najlepiej w pobliżu 0 SDS). Jeśli IGF-1 SDS > 2, wartość ocenia się ponownie po kolejnych podaniach; przy utrzymywaniu się > 2 zaleca się zmniejszenie dawki o 0,04 mg/kg/tydzień. U niektórych pacjentów konieczne może być więcej niż jedno zmniejszenie dawki. Przy niewystarczającym tempie wzrostu po redukcji dawkę można stopniowo zwiększać, zależnie od tolerancji, do maksymalnie 0,16 mg/kg/tydzień, nie więcej niż o 0,02 mg/kg/tydzień. Dawki powyżej 0,16 mg/kg/tydzień nie były badane i nie są zalecane. Ocena skuteczności: co ok. 6–12 miesięcy – parametry auksologiczne, biochemiczne (IGF-1, hormony, glukoza, lipidy) i faza dojrzewania; w okresie dojrzewania częstsze oceny. Zakończenie leczenia: przy osiągnięciu końcowego lub prawie końcowego wzrostu (roczne tempo wzrostu, wiek > 14 lat u dziewcząt lub > 16 lat u chłopców, co odpowiada zamknięciu chrząstek wzrostowych). Przy utrzymującym się niedoborze hormonu wzrostu po zakończeniu wzrastania leczenie kontynuuje się dla pełnego rozwoju somatycznego (m.in. beztłuszczowej masy ciała i mineralizacji kości), wg dawkowania dla dorosłych. Dorośli z GHD – dawka początkowa. Uprzednio nieleczeni: dorośli 1,5 mg/tydzień; kobiety stosujące doustną estrogenoterapię (niezależnie od wieku) 2 mg/tydzień; pacjenci w podeszłym wieku (60 lat i powyżej) 1 mg/tydzień. Stosujący uprzednio hormon wzrostu podawany codziennie: 2 mg/tydzień; kobiety na doustnej estrogenoterapii (niezależnie od wieku) 4 mg/tydzień; pacjenci w podeszłym wieku (60 lat i powyżej) 1,5 mg/tydzień. Dostosowanie: dawka ustalana indywidualnie; zwiększanie stopniowe o 0,5–1,5 mg w odstępach 2–4-tygodniowych, zależnie od odpowiedzi klinicznej i działań niepożądanych, maksymalnie do 8 mg/tydzień. IGF-1 w surowicy (oznaczane 3–4 dni po podaniu) służy jako wskazówka; wartość docelowa w górnym zakresie normy, bez przekraczania 2 SDS. Wartości docelowe IGF-1 SDS są zwykle osiągane w ciągu 8 tygodni dostosowywania, choć u niektórych pacjentów potrzebny bywa dłuższy okres. Cel – IGF-1 SDS w górnym zakresie referencyjnym skorygowanym względem wieku (0 do +2) w ciągu 12 miesięcy; przy nieosiągnięciu celu lub braku korzyści klinicznych należy rozważyć inne leczenie. Monitorowanie po ustaleniu dawki podtrzymującej: co ok. 6–12 miesięcy – parametry biochemiczne (IGF-1, glukoza, lipidy), skład ciała oraz wskaźnik masy ciała. Zmiana z innych preparatów hormonu wzrostu: z podawanych raz na tydzień – kontynuacja podawania tego samego dnia, raz na tydzień; z podawanych raz na dobę – pierwszą cotygodniową dawkę można rozpocząć dowolnego dnia, w dniu po ostatnim wstrzyknięciu dawki dobowej (lub po upływie co najmniej 8 godzin). Elastyczność podania: dzień tygodnia wstrzyknięcia można zmienić, o ile odstęp między dwiema dawkami wynosi co najmniej 4 dni. W razie braku możliwości podania w zaplanowanym dniu dawkę można podać do 2 dni przed lub 3 dni po terminie, przy zachowaniu odstępu co najmniej 4 dni (96 godzin), a kolejną dawkę wznowić w pierwotnie zaplanowanym dniu. Pominięta dawka: wstrzyknięcie jak najszybciej w ciągu 3 dni od pominięcia, z powrotem do schematu; jeśli minęły więcej niż 3 dni, dawki pominiętej nie przyjmuje się, a kolejną podaje w zaplanowanym dniu. Przy pominięciu dwóch lub więcej dawek dawkowanie wznawia się w uprzednio zaplanowanym dniu. Szczególne grupy. Podeszły wiek: na ogół wymagają mniejszych dawek. Płeć: u mężczyzn wrażliwość na IGF-1 zwiększa się z czasem, stąd ryzyko zawyżenia dawek. Kobiety, zwłaszcza przyjmujące doustne estrogeny, wymagają większych dawek i dłuższego dostosowywania niż mężczyźni. U leczonych doustnymi estrogenami stężenie IGF-1 może się obniżać i do osiągnięcia celu terapeutycznego konieczne bywa dostosowanie dawki; należy rozważyć zmianę drogi podania estrogenu (np. przezskórna, dopochwowa). Zaburzenia czynności nerek: bez konieczności dostosowywania dawki początkowej; mogą wymagać mniejszych dawek, ale z uwagi na indywidualne dostosowanie nie ma potrzeby dodatkowej korekty. Zaburzenia czynności wątroby: bez konieczności dostosowywania dawki początkowej; w umiarkowanych zaburzeniach mogą być potrzebne większe dawki, bez dodatkowej korekty wobec indywidualnego dostosowania. Brak danych w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby – zaleca się ostrożność.

Bezwzględne przeciwwskazania: - czynna choroba nowotworowa - aktywne guzy wewnątrzczaszkowe lub niezakończone leczenie przeciwnowotworowe - pobudzanie wzrostu kości na długość u dzieci z zarośniętymi chrząstkami nasadowymi - ostre schorzenia, powikłania po operacjach na otwartym sercu lub w obrębie jamy brzusznej, urazy wielonarządowe po wypadku, ostra niewydolność oddechowa Ostrożnie: - wcześniej nierozpoznana ośrodkowa niedoczynność kory nadnerczy oraz rozpoznana niedoczynność kory nadnerczy leczona glikokortykoidami (możliwa konieczność zwiększenia dawki podtrzymującej lub stresowej) - rozpoznana cukrzyca typu 1 lub typu 2 albo zaburzenie tolerancji glukozy - czynniki ryzyka cukrzycy, takie jak otyłość lub cukrzyca w wywiadzie rodzinnym - stan całkowitej remisji nowotworów złośliwych lub przebyte leczenie nowotworów łagodnych (ścisła obserwacja pod kątem nawrotu) - przebyty nowotwór w dzieciństwie i wcześniejsza ekspozycja na promieniowanie (ryzyko drugiego nowotworu, zwłaszcza wewnątrzczaszkowego) - objawy łagodnego wzrostu ciśnienia śródczaszkowego (silne lub nawracające bóle głowy, zaburzenia widzenia, nudności, wymioty) - niedoczynność tarczycy (zakłóca odpowiedź na leczenie; wymaga regularnej kontroli czynności tarczycy) - jednoczesne stosowanie doustnych estrogenów (konieczność większych dawek początkowych i dostosowania dawki) - podawanie w to samo miejsce przez dłuższy czas (ryzyko lipohipertrofii, lipoatrofii, lipodystrofii nabytej) - ryzyko zapalenia trzustki przy niewyjaśnionym bólu brzucha - szybko rosnące dzieci z ryzykiem złuszczenia głowy kości udowej (przewlekły ból biodra lub kolana, utykanie) - pacjenci w wieku powyżej 60 lat oraz leczeni dłużej niż pięć lat (ograniczone doświadczenie)

Może zwiększać klirens substancji metabolizowanych przez izoenzymy cytochromu P450, co dotyczy m.in. hormonu wzrostu zwiększającego klirens substancji metabolizowanych przez CYP450; w największym stopniu może to obejmować steroidy płciowe, kortykosteroidy, leki przeciwdrgawkowe i cyklosporynę, prowadząc do obniżenia ich stężenia w osoczu, przy czym znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest znane. Glikokortykoidy: zmniejsza konwersję kortyzonu do kortyzolu, co może ujawnić wcześniej nierozpoznaną ośrodkową niedoczynność nadnerczy lub powodować nieskuteczność małych dawek glikokortykoidów w terapii zastępczej. Doustne estrogeny: przy ich jednoczesnym stosowaniu do osiągnięcia celów terapeutycznych może być konieczna większa dawka somapacitanu. Leki przeciwhiperglikemiczne, w tym insulina: ich dawki mogą wymagać dostosowania podczas jednoczesnego stosowania, ponieważ somapacitan może zmniejszać wrażliwość na insulinę. Inne hormony: na skuteczność metaboliczną somapacitanu może wpływać jednoczesne leczenie innymi hormonami, np. testosteronem i hormonami tarczycy.

Ogólnie łagodne, przemijające, o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu i nieciężkie. U dzieci i młodzieży najczęstsze: ból głowy (12%), ból kończyny (9%), niedoczynność tarczycy (5%), reakcje w miejscu wstrzyknięcia (5%), obrzęk obwodowy (3%), ból stawów (2%), hiperglikemia (2%), zmęczenie (2%) i niewydolność kory nadnerczy (1,5%); u dorosłych najczęstsze: ból głowy (12%), ból stawów (7%), zmęczenie (6%), obrzęk obwodowy (4%), niewydolność kory nadnerczy (3%), niedoczynność tarczycy (2%), hiperglikemia (1%) i reakcje w miejscu wstrzyknięcia (1%). Dzieci i młodzież. Bardzo często: ból głowy. Często: niedoczynność tarczycy, niedoczynność kory nadnerczy, hiperglikemia, ból stawów, ból kończyny (głównie lekki ból nogi), obrzęk obwodowy, reakcje w miejscu wstrzyknięcia, zmęczenie. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia obejmują zasinienie (1,5%), ból (1,5%), krwiak (1,5%) i obrzęk (0,8%). Dorośli. Bardzo często: ból głowy. Często: niedoczynność kory nadnerczy, niedoczynność tarczycy, hiperglikemia, parestezje, wysypka, pokrzywka, ból stawów, ból mięśni, sztywność mięśni, obrzęk obwodowy, zmęczenie, astenia, reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Niezbyt często: zespół cieśni nadgarstka, lipohipertrofia, świąd, sztywność stawów. U pacjentów z niedoborem hormonu wzrostu występuje deficyt płynu pozakomórkowego; po rozpoczęciu leczenia deficyt ten ulega wyrównaniu, przez co może dojść do zatrzymania płynów i obrzęku obwodowego – objawy zwykle przemijające, zależne od dawki, mogące wymagać jej tymczasowego zmniejszenia.

Brak danych o stosowaniu w ciąży u ludzi; w badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję. Nie zalecany w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy somapacitan lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. W badaniach na zwierzętach stwierdzono przenikanie do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków i niemowląt karmionych piersią; decyzję o przerwaniu karmienia lub leczenia podejmuje się po rozważeniu korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność: brak doświadczenia klinicznego dotyczącego wpływu na płodność. U szczurów nie obserwowano niepożądanego wpływu na płodność samic i samców.

Nie wywiera wpływu lub wpływ nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Charakteryzuje się nieliniową farmakokinetyką w całym badanym zakresie dawek, jednak w klinicznie istotnym zakresie dawek u dorosłych z GHD farmakokinetyka jest w przybliżeniu liniowa. Wchłanianie: mediana t max od 4 do 25,5 godz. dla dawek 0,02–0,16 mg/kg/tydzień. Stan równowagi osiągany po 1–2 podaniach raz na tydzień. Dystrybucja: silne wiązanie (>99%) z białkami osocza; dystrybucja przypuszczalnie jak albuminy. Szacowana objętość dystrybucji (V/F) 1,7 l u dzieci i młodzieży z GHD oraz 14,6 l u dorosłych z GHD. Odwracalne wiązanie z endogenną albuminą opóźnia eliminację, przedłużając okres półtrwania i czas działania. Metabolizm: intensywny – degradacja proteolityczna i rozszczepienie wiązania łącznika między peptydem a albuminą. Brak niezmienionej substancji w moczu (główna droga wydalania – 81%) i w kale (13% metabolitów), co wskazuje na pełny metabolizm przed wydaleniem. Eliminacja: po dawce pojedynczej i wielokrotnej 0,16 mg/kg/tydzień końcowy okres półtrwania ok. 34 godz. u dzieci i młodzieży z GHD. Na podstawie średnich geometrycznych końcowy okres półtrwania w stanie równowagi ok. 2–3 dni u pacjentów z GHD (dzieci, młodzież i dorośli; dawki 0,02–0,12 mg/kg). Pozostaje w krążeniu ok. 2 tygodnie po podaniu ostatniej dawki. Po podaniu wielokrotnym mała akumulacja lub jej brak (współczynnik akumulacji 1–2). Wiek: ekspozycja u osób powyżej 60 lat wyższa o 29% niż u młodszych po tej samej dawce – zalecana mniejsza dawka początkowa. Płeć: u kobiet ekspozycja niższa niż u mężczyzn przy tej samej dawce (o 53% przy doustnych estrogenach, o 30% bez estrogenów). U kobiet przyjmujących doustne estrogeny zalecana wyższa dawka początkowa. Masa ciała, rasa: płeć, rasa i masa ciała nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę u dzieci i młodzieży przy dawkowaniu ustalonym wg masy ciała. niezależnie od rasy potrzebne są takie same dawki do osiągnięcia podobnego poziomu IGF-1 – brak zaleceń dotyczących dostosowania dawki ze względu na rasę. pacjenci o masie ciała 35–150 kg wymagają takich samych dawek – brak zaleceń dotyczących dostosowania dawki ze względu na masę ciała. Zaburzenia czynności nerek: w dawce 0,08 mg/kg w stanie równowagi ekspozycja większa u pacjentów z niewydolnością nerek, zwłaszcza ciężką, i wymagających hemodializy (stosunek AUC 0-168h do prawidłowej czynności nerek odpowiednio 1,75 i 1,63). Ekspozycja rosła wraz ze spadkiem współczynnika przesączania kłębuszkowego (GFR). Wyższe poziomy IGF-1 AUC 0-168h u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami oraz wymagających hemodializy (odpowiednio 1,35, 1,40 i 1,24 względem prawidłowej czynności nerek). Wobec niewielkiego wzrostu IGF-1, niskich zalecanych dawek początkowych i indywidualnego dostosowywania dawki – brak zaleceń dotyczących dostosowania dawki w zaburzeniach czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: w dawce 0,08 mg/kg w stanie równowagi ekspozycja wyższa u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (AUC 0-168h 4,69; Cmax 3,52 względem prawidłowej czynności wątroby). Niższe poziomy IGF-1 stymulowane substancją u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami wątroby (stosunek do normy odpowiednio 0,85 i 0,75). Wobec niewielkiego zmniejszenia IGF-1 i indywidualnego dostosowywania dawki – brak zaleceń dotyczących dostosowania dawki w zaburzeniach czynności wątroby.