Sotatercept

Grupa farmakoterapeutyczna: leki stosowane w tętniczym nadciśnieniu płucnym; kod ATC: C02KX06. Inhibitor sygnalizacji aktywiny; wykazuje wysoką selektywność wobec aktywiny-A – dimerycznej glikoproteiny z nadrodziny ligandów transformującego czynnika wzrostu beta (TGF-β). Aktywina-A wiąże się z receptorem aktywiny typu IIA (ActRIIA), regulując sygnalizację stanu zapalnego, proliferację komórek, apoptozę i homeostazę tkanek. Podstawa patofizjologiczna: w PAH stężenia aktywiny-A są zwiększone. Wiązanie aktywiny z ActRIIA nasila sygnalizację proliferacyjną, przy jednoczesnym osłabieniu antyproliferacyjnej sygnalizacji receptora białka morfogenetycznego kości typu II (BMPRII). Zaburzenie równowagi sygnalizacji ActRIIA–BMPRII prowadzi do hiperproliferacji komórek naczyniowych, patologicznej przebudowy ściany tętnicy płucnej, zwężenia jej światła, wzrostu płucnego oporu naczyniowego oraz zwiększenia ciśnienia w tętnicy płucnej i zaburzenia czynności prawej komory. Budowa i mechanizm: homodimeryczne rekombinowane białko fuzyjne receptora aktywiny typu IIA połączone z domeną Fc (ActRIIA-Fc), działające jak pułapka ligandowa – wychwytuje nadmiar aktywiny-A i innych ligandów ActRIIA, hamując sygnalizację aktywiny. Przywraca równowagę między sygnalizacją proproliferacyjną (ActRIIA/Smad2/3) a antyproliferacyjną (BMPRII/Smad1/5/8), modulując proliferację naczyń. Efekty na modelu zwierzęcym: w szczurzych modelach PAH odpowiednik sotaterceptu zmniejszał ekspresję markerów prozapalnych w ścianie tętnicy płucnej, ograniczał rekrutację leukocytów, hamował proliferację komórek śródbłonka i mięśni gładkich oraz pobudzał apoptozę w naczyniach objętych chorobą. Zmianom tym towarzyszyło ścieńczenie ścian naczyń, odwrócenie przebudowy tętnic i prawej komory oraz poprawa hemodynamiki.

Tętnicze nadciśnienie płucne (PAH) u dorosłych w klasie czynnościowej II, III i IV wg WHO, w skojarzeniu z innymi terapiami stosowanymi w leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego.

Leczenie powinien rozpoczynać i monitorować wyłącznie lekarz mający doświadczenie w diagnozowaniu i leczeniu tętniczego nadciśnienia płucnego (PAH). Droga i częstość podania: podawany raz na 3 tygodnie w pojedynczym wstrzyknięciu podskórnym w zależności od masy ciała pacjenta. Schemat dawkowania: przed podaniem pierwszej dawki należy oznaczyć stężenie hemoglobiny (Hgb) i liczbę płytek krwi. Dawka początkowa 0,3 mg/kg mc.; trzy tygodnie po podaniu pojedynczej dawki początkowej wynoszącej 0,3 mg/kg mc., po sprawdzeniu dopuszczalnego stężenia Hgb i liczby płytek krwi, dawkę należy zwiększyć do zalecanej dawki docelowej wynoszącej 0,7 mg/kg mc. Leczenie należy kontynuować w dawce wynoszącej 0,7 mg/kg mc. co 3 tygodnie, chyba że wymagane jest dostosowanie dawki. Stężenie roztworu po rekonstytucji: 50 mg/ml. Monitorowanie i dostosowanie dawki: stężenie Hgb i liczbę płytek krwi monitorować po podaniu pierwszych 5 dawek lub dłużej, jeśli wartości są niestabilne. Następnie co 3 do 6 miesięcy sprawdzać stężenie Hgb i liczbę płytek krwi oraz w razie konieczności dostosować dawkę. Opóźnienie podania: leczenie należy opóźnić o 3 tygodnie (tj. opóźnienie podania jednej dawki), jeśli Hgb zwiększa się > 1,24 mmol/l (2 g/dl) w porównaniu do poprzedniej dawki i jest powyżej górnej granicy normy (ULN); wzrost Hgb > 2,48 mmol/l (4 g/dl) w porównaniu do wartości początkowej; wzrost Hgb > 1,24 mmol/l (2 g/dl) powyżej ULN; a także zmniejszenie liczby płytek krwi. Wznowienie po przerwie: przy opóźnieniach trwających > 9 tygodni leczenie należy rozpocząć ponownie od dawki wynoszącej 0,3 mg/kg mc., a po sprawdzeniu dopuszczalnego stężenia Hgb i liczby płytek krwi dawka powinna zostać zwiększona do 0,7 mg/kg mc. Miejsca wstrzyknięcia: wstrzyknięcie podskórne w obrębie brzucha (co najmniej 5 cm od pępka), górnej części ramienia lub górnej części uda. Nie wstrzykiwać w miejsca pokryte bliznami, tkliwe lub posiniaczone; nie stosować tego samego miejsca wstrzyknięcia podczas dwóch kolejnych wstrzyknięć. Przeznaczony wyłącznie do jednorazowego użytku; przed użyciem wymaga rekonstytucji. Podawanie pod nadzorem fachowego personelu medycznego; pacjenci i opiekunowie mogą podawać po przeszkoleniu w zakresie rekonstytucji, przygotowania, odmierzania i wstrzykiwania.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Bardzo często: krwawienie z nosa; zawroty głowy; ból głowy; trombocytopenia; zwiększone stężenie hemoglobiny; biegunka; krwawienie z dziąseł; krwawienie z przewodu pokarmowego; teleangiektazja; wysypka; ból pleców. Zdarzenia krwotoczne z przewodu pokarmowego obejmują m.in. krwawienie z górnego i dolnego odcinka przewodu pokarmowego, krwawe wymioty, obecność krwi w stolcu, krwawienie z odbytu, smoliste stolce oraz krwotoczne zapalenie błony śluzowej żołądka. Często: zakażenia dróg moczowych; angiektazja okrężnicy; rumień; hipopigmentacja skóry; świąd w miejscu wstrzyknięcia; podwyższone ciśnienie tętnicze krwi. Niezbyt często: przeciek wewnątrzpłucny. Częstość nieznana: wysięk osierdziowy. Do najczęstszych ciężkich działań niepożądanych należały trombocytopenia i krwawienie z nosa; najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia były krwawienie z nosa i teleangiektazja. Zwiększenie stężenia hemoglobiny: umiarkowane zwiększenie stężenia Hgb (> 1,24 mmol/l [2 g/dl] powyżej ULN) wystąpiło u 15,3% pacjentów; zwiększenie stężenia Hgb kontrolowano poprzez dostosowanie dawki. Wewnątrzpłucny przeciek prawo-lewy: zgłaszano u uczestników, u których wystąpiło pogorszenie hipoksemii pomimo poprawy hemodynamiki PAH. W populacji osób w podeszłym wieku, z wyjątkiem zdarzeń związanych z krwawieniem, nie stwierdzono różnic w bezpieczeństwie stosowania między podgrupami wiekowymi.

Brak danych o stosowaniu w ciąży u ludzi; brak danych dotyczących stosowania sotaterceptu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję – zwiększenie poimplantacyjnych poronień, zmniejszenie masy ciała płodu i opóźnienie kostnienia. Nie zalecany w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. U kobiet w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem leczenia zaleca się wykonanie testu ciążowego. Skuteczna antykoncepcja wskazana w trakcie leczenia i co najmniej przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy sotatercept/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Karmienie piersią należy przerwać podczas leczenia oraz przez 4 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność: na podstawie badań na zwierzętach sotatercept może powodować zaburzenia płodności u kobiet i mężczyzn.

Nie wpływa lub wpływa w stopniu nieistotnym na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Biodostępność po podaniu podskórnym ok. 66%; maksymalne stężenie osiągane przy medianie Tmax ok. 7 dni (zakres 2–8 dni) po podaniu wielokrotnym co 4 tygodnie. AUC i Cmax zwiększają się proporcjonalnie do dawki. Stan stacjonarny osiągany po ok. 15 tygodniach leczenia; współczynnik kumulacji AUC ok. 2,2. Dystrybucja: centralna objętość dystrybucji ok. 3,6 l, obwodowa ok. 1,7 l. Metabolizm: katabolizm w ogólnych procesach degradacji białek. Eliminacja: klirens ok. 0,18 l/dobę; okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji ok. 21 dni. Szczególne grupy: bez istotnych klinicznie różnic PK w zależności od wieku (18–81 lat), płci czy grupy etnicznej. Klirens i centralna objętość dystrybucji rosną wraz z masą ciała; schemat dawkowania oparty na masie ciała zapewnia stałą ekspozycję. Nerki: PK porównywalna przy łagodnym do umiarkowanego zaburzeniu czynności nerek (eGFR 30–89 ml/min/1,73 m²) i przy prawidłowej czynności nerek (eGFR ≥ 90 ml/min/1,73 m²). Ciężkie zaburzenia czynności nerek (eGFR 15–30 ml/min/1,73 m²) nie wpływały na PK; PK porównywalna również u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek bez PAH. Wątroba: brak badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (klasa A–C wg Child-Pugh); nie oczekuje się wpływu na metabolizm, ponieważ eliminacja zachodzi na drodze katabolizmu komórkowego.