Sotorasib

Lek przeciwnowotworowy; selektywny inhibitor KRAS G12C, wiążący się kowalencyjnie i nieodwracalnie ze specyficzną cysteiną białka KRAS G12C. Inaktywacja KRAS G12C blokuje sygnalizację i przeżywalność komórek nowotworowych, hamuje ich wzrost oraz wywołuje apoptozę wybiórczo w guzach z mutacją KRAS G12C – czynnikiem stymulującym onkogenezę.

Zaawansowany niedrobnokomórkowy rak płuca (NDRP) z mutacją KRAS G12C, w monoterapii u dorosłych, po progresji choroby po co najmniej jednej wcześniejszej linii leczenia systemowego.

Terapię powinien inicjować lekarz doświadczony w onkologii, z doświadczeniem w stosowaniu produktów leczniczych przeciwnowotworowych. Przed rozpoczęciem należy potwierdzić obecność mutacji KRAS G12C za pomocą zwalidowanego testu. Dawka standardowa: 960 mg raz na dobę, przyjmowane każdego dnia o tej samej porze. Droga doustna; tabletki połyka się w całości; brak danych o żuciu, rozkruszaniu lub dzieleniu tabletek, natomiast dopuszcza się ich rozpuszczanie w wodzie; można przyjmować z jedzeniem lub bez. Czas trwania: do czasu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Pominięcie dawki: jeśli od planowanego czasu upłynęło mniej niż 6 godzin – przyjąć dawkę jak zwykle; jeśli ponad 6 godzin – dawki pominiętej nie przyjmować, a leczenie kontynuować następnego dnia. Wymioty: po wystąpieniu wymiotów nie przyjmować dodatkowej dawki tego samego dnia; leczenie kontynuować następnego dnia. Modyfikacje dawki: dawkowanie modyfikuje się w zależności od toksyczności. Zalecane maksymalnie dwie redukcje dawki. Poziomy redukcji: dawka początkowa 960 mg raz na dobę; pierwsza redukcja do 480 mg raz na dobę; druga redukcja do 240 mg raz na dobę. Leczenie należy przerwać, jeśli po dwóch redukcjach działania niepożądane nie ustąpiły, a pacjent nie toleruje minimalnej dawki 240 mg raz na dobę. Modyfikacje wg działań niepożądanych: Hepatotoksyczność – przy AspAT lub AlAT > 3× i do 5× GGN (lub > 3× i do 5× wartości wyjściowej, gdy jest ona nieprawidłowa) z objawami, albo AspAT/AlAT > 5× GGN bez alternatywnej przyczyny: wstrzymać leczenie, monitorować czynność wątroby do powrotu ≤ 3× GGN (lub ≤ 3× wartości wyjściowej), następnie wznowić z kolejnym poziomem redukcji dawki; rozważyć kortykosteroidy. Przy AspAT/AlAT > 3× GGN z bilirubiną całkowitą > 2× GGN, albo AspAT/AlAT > 3× GGN i INR > 1,5× GGN (u osób nieleczonych przeciwzakrzepowo) bez alternatywnej przyczyny: trwale przerwać leczenie; przy stwierdzeniu alternatywnej przyczyny nie wznawiać do powrotu AspAT/AlAT/bilirubiny do wartości wyjściowej. Śródmiąższowa choroba płuc / nieinfekcyjne zapalenie płuc – dowolny stopień: przerwać przy podejrzeniu, a przy potwierdzeniu i braku innej przyczyny – trwale przerwać leczenie. Nudności, wymioty lub biegunka utrzymujące się mimo leczenia wspomagającego (stopień ≥ 3) – przerwać leczenie do powrotu do stopnia ≤ 1 lub do wartości wyjściowej, następnie wznowić z kolejnym poziomem redukcji dawki. Inna toksyczność (stopień ≥ 3) – przerwać do powrotu do stopnia ≤ 1 lub do wartości wyjściowej, następnie wznowić z kolejnym poziomem redukcji dawki. Podeszły wiek: ograniczone dane u pacjentów w wieku 75 lat i starszych nie wskazują na konieczność dostosowania dawki. Zaburzenia czynności wątroby: nie zaleca się dostosowania dawki przy łagodnych zaburzeniach. Nie zaleca się stosowania przy umiarkowanych (klasa B Childa-Pugha) i ciężkich (klasa C Childa-Pugha) zaburzeniach czynności wątroby. Zaburzenia czynności nerek: nie zaleca się dostosowania dawki przy łagodnych zaburzeniach (CrCL ≥ 60 ml/min). Nie badano przy umiarkowanych lub ciężkich zaburzeniach czynności nerek. Podawanie przy trudnościach z połykaniem: tabletki bez rozkruszania rozpuszcza się w 120 ml niegazowanej wody o temperaturze pokojowej (nie stosować innych płynów), mieszając do rozpadu na małe kawałki (tabletka nie rozpuszcza się całkowicie) i natychmiast wypijając. Jeśli mieszanina nie zostanie wypita w ciągu 2 godzin, musi być wyrzucona. Możliwe podawanie przez zgłębnik nosowo-żołądkowy (NG) lub do przezskórnej endoskopowej gastrostomii (PEG); mieszaninę przechowuje się w temperaturze pokojowej i podaje w ciągu 2 godzin od przygotowania.

Bezwzględne przeciwwskazania: - umiarkowane i ciężkie zaburzenia czynności wątroby (klasa B i C wg Childa-Pugha), bez możliwości ustalenia zaleceń dawkowania - rzadka dziedziczna nietolerancja galaktozy, brak laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy Ostrożnie: - ryzyko hepatotoksyczności prowadzącej do polekowego uszkodzenia wątroby i zapalenia wątroby - przemijające zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT i AspAT), fosfatazy zasadowej oraz stężenia bilirubiny całkowitej - możliwy bezobjawowy przebieg zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych - konieczność monitorowania czynności wątroby przed leczeniem, co 3 tygodnie przez pierwsze 3 miesiące, a następnie raz w miesiącu - ryzyko śródmiąższowej choroby płuc i nieinfekcyjnego zapalenia płuc mogącego prowadzić do zgonu - najwyższa częstość hepatotoksyczności u pacjentów po niedawnej (≤ 3 miesiące) immunoterapii poprzedzającej leczenie - niedawno przebyta (≤ 3 miesiące) immunoterapia przed rozpoczęciem leczenia jako czynnik ryzyka śródmiąższowej choroby płuc / nieinfekcyjnego zapalenia płuc - wcześniejsza ekspozycja na immunoterapię lub radioterapię jako okoliczność wystąpienia śródmiąższowej choroby płuc / nieinfekcyjnego zapalenia płuc

Farmakokinetyka i metabolizm: sotorasib metabolizowany przez CYP2C8, CYP3A4 i CYP3A5 oraz jest substratem glikoproteiny P (P-gp). In vitro działa jako induktor CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19; in vitro jest inhibitorem CYP2C8, CYP2D6 i CYP3A. In vitro hamuje także transportery OAT1/3, OATP1B1, BCRP i P-gp. Wpływ innych leków na sotorasib: Leki zmniejszające wydzielanie kwasu żołądkowego – jednoczesne podanie z lekiem z grupy IPP (omeprazol) lub antagonistą receptora H2 (famotydyna) prowadziło do obniżenia poziomu sotorasibu. Po posiłku wielokrotne dawki omeprazolu z pojedynczą dawką 960 mg sotorasibu zmniejszały Cmax sotorasibu o 65% i pole powierzchni pod krzywą (AUC) o 57%. Pojedyncza dawka famotydyny podana 10 godzin przed i 2 godziny po podaniu pojedynczej dawki 960 mg sotorasibu zmniejszyła Cmax sotorasibu o 35% i AUC o 38%. Na czczo wielokrotne dawki omeprazolu z pojedynczą dawką 960 mg sotorasibu zmniejszały Cmax sotorasibu o 57% i AUC o 42%, a te same dawki podane z 240 ml kwaśnego napoju zmniejszały Cmax sotorasibu o 32% i AUC o 23%. Znaczenie kliniczne zmniejszonej ekspozycji nie zostało wyraźnie określone, a skuteczność może być zmniejszona. Przy koniecznym łączeniu ze środkiem zmniejszającym wydzielanie kwasu należy przyjmować z kwaśnym napojem (takim jak cola). Wobec miejscowo działającego leku zobojętniającego kwas żołądkowy możliwe jest przyjęcie 4 godziny przed lub 10 godzin po jego podaniu. Inhibitory CYP3A4 – wielokrotne dawki itrakonazolu (silnego inhibitora CYP3A4 i P-gp) nie zwiększały ekspozycji na sotorasib w stopniu istotnym klinicznie; nie zaleca się dostosowania dawki przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami CYP3A4. Silne induktory CYP3A4 – ryfampicyna (silny induktor CYP3A4) zmniejszała Cmax sotorasibu o 35% i AUC o 51%. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyny, karbamazepiny, enzalutamidu, mitotanu, fenytoiny i ziela dziurawca), ponieważ mogą zmniejszać ekspozycję na sotorasib. Wpływ sotorasibu na inne leki: Substraty CYP3A4 – jako umiarkowany induktor CYP3A4 jednoczesne podawanie z substratami CYP3A4 prowadziło do obniżenia ich poziomu w osoczu, co może zmniejszać skuteczność tych substratów. Z midazolamem (wrażliwym substratem CYP3A4) zmniejszał Cmax midazolamu o 48% i AUC o 53%. Należy unikać łączenia z substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym, m.in. z alfentanylem, cyklosporyną, dihydroergotaminą, ergotaminą, fentanylem, hormonalnymi produktami antykoncepcyjnymi, pimozydem, chinidyną, sirolimusem, takrolimusem, amlodypiną i manidypiną. Gdy nie można tego uniknąć, należy dostosować dawkę substratu CYP3A4. Substraty CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19 – dane in vitro wskazują na potencjał indukowania tych enzymów o nieznanym znaczeniu klinicznym; przy jednoczesnym podawaniu leków metabolizowanych przez te enzymy zaleca się odpowiednie monitorowanie. Substraty CYP2D6 – dane in vitro wskazują na potencjał hamowania CYP2D6 o nieznanym znaczeniu klinicznym; przy substratach CYP2D6 (np. flekainidem, propafenonem, metoprololem) zaleca się odpowiednie monitorowanie. Substraty BCRP – jako słaby inhibitor BCRP zwiększa stężenie substratu BCRP w osoczu, co może nasilać jego działanie. Z rozuwastatyną (substratem BCRP) zwiększał Cmax rozuwastatyny o 70% i AUC o 34%. Przy substratach BCRP, m.in. lapatynibem, metotreksatem, mitoksantronem, rozuwastatyną i topotekanem, należy monitorować działania niepożądane i zmniejszyć dawkę substratu BCRP. Substraty P-gp – z digoksyną (substratem P-gp) zwiększał Cmax digoksyny 1,9-krotnie, a AUCinf 1,2-krotnie. Nie zaleca się łączenia z substratami P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym; gdy nie można tego uniknąć, należy dostosować dawkę substratu P-gp.

Bardzo często: biegunka; nudności; zmęczenie; wymioty; ból stawów; zmniejszenie apetytu – najczęstsze były biegunka (36,6%), nudności (24,7%), zmęczenie (19,1%), wymioty (16,1%), ból stawów (15,3%) i zmniejszenie apetytu (15,1%). Ponadto bardzo często: niedokrwistość; kaszel; duszność; zaparcie; ból brzucha; ból pleców; zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej i alaninowej. Często: ból głowy; ILD/nieinfekcyjne zapalenie płuc; uszkodzenie wątroby wywołane przez leki; gorączka; zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej we krwi, podwyższony poziom bilirubiny całkowitej we krwi, zwiększona aktywność gammaglutamylotransferazy; hipokaliemia. Niezbyt często: zapalenie wątroby; zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek, przewlekła choroba nerek, ostre uszkodzenie nerek. Ciężkie (stopień ≥3.): najczęściej biegunka (6,9%), zwiększenie aktywności AlAT (5,9%) i AspAT (4,6%). Hepatotoksyczność: obserwowano przemijające zwiększenie aktywności transaminaz w surowicy. Zwiększona aktywność AlAT występowała u 12,8% pacjentów, a AspAT u 13,1%, z medianą czasu do wystąpienia objawów wynoszącą odpowiednio 6 tygodni (zakres 1–103) i 6 tygodni (zakres 0–42). Zwiększony poziom bilirubiny wystąpił u 3,2% pacjentów. Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych bywa przyczyną trwałego przerwania leczenia lub modyfikacji dawki. ILD/nieinfekcyjne zapalenie płuc: wystąpiło u 1,9% pacjentów; w momencie wystąpienia objawów w stopniu 3. lub 4. u 0,8%. Mediana czasu do wystąpienia pierwszych objawów wynosiła 10,6 tygodni (zakres 2–43,3 tygodnia). Zgłoszono przypadek śmiertelnej ILD u pacjenta z przerzutowym NDRP w stadium IVB, u którego rozwinęło się zakażenie dolnych dróg oddechowych zakończone zgonem pomimo leczenia steroidami i antybiotykami, w warunkach intensywnej progresji choroby.

Brak danych o stosowaniu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Niezalecany w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. W razie ekspozycji w ciąży konieczne poinformowanie o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Antykoncepcja: kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować wysoce skuteczne metody antykoncepcji w trakcie leczenia i przez co najmniej 7 dni po ostatniej dawce. Może osłabiać działanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych – zalecane dodatkowe zabezpieczenie metodą barierową. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy sotorasib i jego metabolity przenikają do mleka kobiecego; nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt karmionych piersią. Przeciwwskazany w okresie karmienia piersią. Płodność: brak badań klinicznych oceniających wpływ na płodność.

Nie wywiera wpływu lub wpływ jest nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie doustne szybkie; maksymalne stężenie osiągane w medianie czasu 1–2 h po podaniu pojedynczej dawki. Wysokotłuszczowy, wysokokaloryczny posiłek nie wpływa na Cmax, natomiast zwiększa AUC o 38% względem podania na czczo; może być podawany niezależnie od posiłku. Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji ok. 211 l. Wiązanie z białkami osocza 97,6%, preferencyjnie z alfa-1-kwaśną glikoproteiną. Metabolizm: głównie nieenzymatyczna koniugacja oraz metabolizm oksydacyjny. Metabolizowany przez CYP2C8, CYP3A4 i CYP3A5; substrat glikoproteiny P (P-gp). Głównymi krążącymi metabolitami są addukt cysteinowy oraz metabolit oksydacyjny powstający przez rozszczepienie cząsteczki piperazynoakryloamidowej przez CYP3A, żaden nie wykazuje aktywności farmakologicznej. Eliminacja: średni okres półtrwania ok. 5 h. Pozorny klirens ok. 26,2 l/h. Stan stacjonarny osiągany w ciągu 22 dni; wydalanie głównie z kałem (ok. 74% dawki), z moczem ok. 6% (1% w postaci niezmienionej). Farmakokinetyka nieliniowa w zakresie dawek 180–960 mg raz na dobę (Cmax i AUC mniej niż proporcjonalne do dawki). Zaburzenia czynności nerek: brak istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce przy łagodnych zaburzeniach czynności nerek (CrCL ≥ 60 ml/min). Nie badano wpływu umiarkowanych do ciężkich zaburzeń czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: brak istotnych klinicznie różnic przy łagodnych zaburzeniach czynności wątroby (AspAT lub AlAT < 2,5 × GGN lub bilirubina całkowita < 1,5 × GGN). W porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby, ekspozycja całkowita AUCinf zmniejszyła się o 25,4% w umiarkowanych zaburzeniach (klasa B Childa-Pugha) i zwiększyła o 3,6% w ciężkich zaburzeniach (klasa C). Niezwiązane AUCinf wzrosło 1,8-krotnie przy zaburzeniach umiarkowanych i 6-krotnie przy ciężkich.