Sparsentan

Lek działający na układ renina-angiotensyna; pojedyncza cząsteczka o wysokim powinowactwie, będąca podwójnym antagonistą receptora ETA (endotelinowego) oraz AT1 (angiotensynowego). Mechanizm patofizjologiczny: endotelina 1 (przez receptor ETA) oraz angiotensyna II (przez receptor AT1) uczestniczą w progresji nefropatii IgA – poprzez efekty hemodynamiczne, proliferację komórek mezangialnych, nasiloną ekspresję i aktywność mediatorów prozapalnych i profibrotycznych, uszkodzenie podocytów oraz stres oksydacyjny. Hamowanie aktywacji obu receptorów (ETA i AT1) redukuje białkomocz i spowalnia postęp choroby nerek.

Pierwotna nefropatia IgA u dorosłych, z białkomoczem ≥ 1,0 g/dobę lub stosunkiem stężenia białka do kreatyniny w moczu ≥ 0,75 g/g.

Droga podania: doustnie. Można przyjmować podczas posiłków lub niezależnie od nich. Tabletki połyka się w całości, popijając wodą, aby uniknąć gorzkiego smaku. Schemat: leczenie rozpoczyna się od dawki 200 mg raz na dobę przez 14 dni, następnie zwiększa do dawki podtrzymującej 400 mg raz na dobę, w zależności od tolerancji. Problemy z tolerancją: przy skurczowym ciśnieniu krwi ≤ 100 mmHg, rozkurczowym ≤ 60 mmHg, nasilających się obrzękach lub hiperkaliemii zaleca się dostosowanie jednocześnie stosowanych produktów leczniczych, a następnie tymczasowe zmniejszenie dawki lub odstawienie sparsentanu. W przypadku utrzymującego się niedociśnienia lub zmian w czynności wątroby można rozważyć przerwanie leczenia, poprzedzone zmniejszeniem dawki lub bez niego. Wznowienie: po przerwie w leczeniu można rozważyć powtórzenie początkowego schematu dawkowania. Pominięcie dawki: pominiętą dawkę należy pominąć i przyjąć następną o zwykłej porze; nie stosuje się dawki podwójnej ani dodatkowej. Osoby w podeszłym wieku: nie zaleca się modyfikacji dawki. Leczenie rozpoczyna się od dawki 200 mg raz na dobę przez 14 dni, a przy zwiększaniu dawki podtrzymującej do 400 mg raz na dobę w zależności od tolerancji należy zachować ostrożność. Zaburzenia czynności wątroby: przy łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach (klasa A lub B wg Childa-Pugha) modyfikacja dawki nie jest konieczna. W zaburzeniach umiarkowanych, ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne, zaleca się ostrożność. W ciężkich zaburzeniach czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha) stosowanie nie jest zalecane z powodu braku badań. Nie należy rozpoczynać leczenia przy aktywności AspAT/AlAT > 2 × GGN – doświadczenie kliniczne w tym zakresie jest ograniczone. Zaburzenia czynności nerek: nie ma konieczności modyfikacji dawki przy łagodnej (stadium 2 PChN; eGFR 60–89 ml/min/1,73 m²) lub umiarkowanej (stadia 3a i 3b PChN; eGFR 30–59 ml/min/1,73 m²) chorobie nerek. W ciężkiej chorobie nerek (stadium 4 PChN) na podstawie danych farmakokinetycznych nie można zalecić modyfikacji dawki.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciąża - jednoczesne stosowanie antagonistów receptora angiotensyny, antagonistów receptora endoteliny lub inhibitorów reniny Ostrożnie: - u kobiet w wieku rozrodczym leczenie rozpoczynać wyłącznie po wykluczeniu ciąży i przy skutecznej antykoncepcji - niedociśnienie tętnicze, częstsze u pacjentów w podeszłym wieku - skurczowe ciśnienie tętnicze ≤ 100 mmHg (bez zwiększania dawki) - ryzyko przemijającego wzrostu stężenia kreatyniny, zwłaszcza na początku leczenia - obustronne zwężenie tętnic nerkowych - zatrzymanie płynów - niewydolność serca (brak danych z badań) - nie rozpoczynać leczenia przy wyjściowej aktywności aminotransferaz > 2 × GGN - umiarkowane zaburzenia czynności wątroby - podwójna blokada RAAS z inhibitorami ACE, antagonistami receptora angiotensyny II lub inhibitorami reniny (ryzyko niedociśnienia, hiperkaliemii i pogorszenia czynności nerek) - nie rozpoczynać leczenia przy stężeniu potasu w surowicy > 5,5 mmol/l - ryzyko hiperkaliemii, zwłaszcza przy zaburzeniach czynności nerek i (lub) niewydolności serca

Skojarzenie z antagonistami receptora endoteliny (bozentan, ambrisentan, macytentan, sitaksentan), antagonistami receptora angiotensyny II (irbesartan, losartan, walsartan, kandesartan, telmisartan) oraz inhibitorami reniny (aliskiren) jest przeciwwskazane. Podwójna blokada RAAS wskutek jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE, antagonistów receptora angiotensyny II lub aliskirenu wiąże się z większą częstością zdarzeń niepożądanych, takich jak niedociśnienie tętnicze, hiperkaliemia i pogorszenie czynności nerek (w tym ostra niewydolność nerek), w porównaniu ze stosowaniem pojedynczego leku blokującego RAAS. Skojarzenie z inhibitorami receptora mineralokortykosteroidowego (spironolakton, finerenon) niesie podwyższone ryzyko hiperkaliemii. Brak danych o łącznym stosowaniu z inhibitorami ACE (enalapryl, lizynopryl); przy takim skojarzeniu należy zachować ostrożność oraz kontrolować ciśnienie tętnicze, stężenie potasu i czynność nerek. Podobnie jednoczesne stosowanie suplementów potasu, diuretyków oszczędzających potas (spironolakton, eplerenon, triamteren, amiloryd) lub substytutów soli zawierających potas może zwiększać ryzyko hiperkaliemii i nie jest zalecane. Metabolizm zachodzi głównie przez izoenzym 3A cytochromu P450 (CYP3A). Silny inhibitor CYP3A (itrakonazol) zwiększa Cmax 1,3-krotnie, a AUC 2,7-krotnie. Nie zaleca się kojarzenia z silnymi inhibitorami CYP3A, takimi jak boceprewir, telaprewir, klarytromycyna, indynawir, lopinawir/rytonawir, itrakonazol, nefazodon, rytonawir oraz grejpfrut i sok grejpfrutowy; gdy jest to nieuniknione, należy rozważyć przerwanie leczenia, które można wznowić po odstawieniu silnego inhibitora. Umiarkowany inhibitor CYP3A (cyklosporyna) zwiększa Cmax 1,4-krotnie, a AUC 1,7-krotnie; ostrożnie kojarzyć z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A (koniwaptan, flukonazol, nelfinawir), kontrolując niedociśnienie, hiperkaliemię, obrzęki i czynność nerek. Umiarkowany induktor CYP3A (efawirenz) zmniejsza AUC o 62% i Cmax o 38%. Ze względu na ryzyko utraty skuteczności nie zaleca się kojarzenia z silnymi induktorami CYP3A, takimi jak ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca; ostrożności wymaga skojarzenie z umiarkowanymi induktorami – efawirenzem, deksametazonem lub fenobarbitalem. Gdy konieczne jest leczenie kortykosteroidem, preferowane są leki o minimalnym lub nieznanym potencjale indukcji CYP3A – budezonid, prednizon, prednizolon, metyloprednizolon. Środki modyfikujące pH soku żołądkowego (leki zobojętniające, inhibitory pompy protonowej, antagoniści receptora H2) można stosować jednocześnie, gdyż nie wywierają statystycznie istotnego wpływu na farmakokinetykę sparsentanu. Sparsentan jest jednocześnie umiarkowanym inhibitorem i induktorem CYP3A4. Pojedyncza dawka 800 mg z midazolamem (substrat CYP3A4) zwiększała Cmax midazolamu 1,4-krotnie, a AUC 1,6-krotnie, natomiast dawki wielokrotne nie wpływały na ogólnoustrojową ekspozycję na midazolam. Ostrożność zalecana przy rozpoczynaniu leczenia z lekami metabolizowanymi przez CYP3A4 (alfentanyl, koniwaptan, indynawir, symwastatyna); przy substratach o wąskim indeksie terapeutycznym (cyklosporyna, fentanyl, takrolimus) pacjentów należy monitorować pod kątem działań niepożądanych, a dawka substratu może wymagać dostosowania. Jako słaby induktor CYP2B6 zmniejszał Cmax bupropionu o 32%, a AUC o 33%; modyfikacja dawki substratów CYP2B6 nie jest konieczna, jednak ostrożnie kojarzyć z substratami o wąskim indeksie terapeutycznym (efawirenz), gdyż może to zmniejszać ich stężenie w osoczu. Jako słaby induktor CYP2C9 zmniejszał Cmax tolbutamidu o 9%, a AUC o 25%; bez potrzeby modyfikacji dawki, lecz ostrożnie z substratami CYP2C9 o wąskim indeksie terapeutycznym (kumaryna, warfaryna, fenytoina), gdyż sparsentan może zmniejszać ich stężenie w osoczu. Jako umiarkowany induktor CYP2C19 zmniejszał Cmax omeprazolu o 49%, a AUC o 60%; substraty CYP2C19 należy stosować ostrożnie ze względu na ryzyko stężeń subterapeutycznych, a przy lekach o wąskim indeksie terapeutycznym (S-mefenytoina, diazepam) dawka substratu może wymagać dostosowania. Jako słaby inhibitor P-gp zwiększał Cmax digoksyny 1,6-krotnie, a AUC 1,2-krotnie; może więc zwiększać stężenie substratów P-gp – przy lekach o wąskim indeksie terapeutycznym (dabigatran) należy monitorować działania niepożądane, a dawka substratu może wymagać dostosowania. Nie wpływa natomiast na biodostępność substratów BCRP oraz nie jest inhibitorem OATP1B1 ani OATP1B3, a skojarzenie z substratami BCRP, OAT2, OCT2, MATE1, MATE2K, OAT3, BSEP, OATP1B1 lub OATP1B3 nie wymaga dostosowania dawki.

Bardzo często: niedociśnienie tętnicze (zaburzenia naczyniowe – bardzo często). Często: hiperkaliemia; zawroty głowy i ból głowy; niedociśnienie ortostatyczne; zaburzenia czynności nerek oraz ostre uszkodzenie nerek; obrzęki obwodowe i zmęczenie; wzrost stężenia kreatyniny we krwi; podwyższona aktywność aminotransferaz – obejmująca podwyższenie aktywności aminotransferazy alaninowej, asparaginianowej, gamma-glutamylotranspeptydazy oraz enzymów wątrobowych. Niezbyt często: niedokrwistość. Ciężkim działaniem niepożądanym było ostre uszkodzenie nerek.

Przeciwwskazany w ciąży. Dane dotyczące stosowania u ludzi w ciąży brak lub ograniczone; w badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję. U kobiet w wieku rozrodczym leczenie można rozpoczynać dopiero po potwierdzeniu braku ciąży; wymagana skuteczna antykoncepcja w trakcie leczenia i przez 1 miesiąc po jego zakończeniu. Laktacja: przeciwwskazany – właściwości fizykochemiczne wskazują na przenikanie do mleka kobiecego, nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodka/niemowlęcia – stosowanie podczas karmienia piersią niewskazane. Płodność: brak danych u ludzi; w badaniach na zwierzętach nie stwierdzono zaburzeń płodności u samców ani samic.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Możliwe zawroty głowy podczas stosowania. Przy wystąpieniu zawrotów głowy zaleca się powstrzymanie od prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn do ustąpienia objawów.

Wchłanianie: t_max ok. 3 h po dawce doustnej; przyjmowany niezależnie od posiłków, gdyż przy dawkach 400 mg i mniejszych wpływ posiłku wysokotłuszczowego na ekspozycję nie jest klinicznie istotny. Stan stacjonarny osiągany w ciągu 7 dni bez kumulacji ekspozycji przy zalecanej dawce. Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym 61,4 l; wiązanie z białkami osocza w dużym stopniu (>99%), głównie z albuminami, umiarkowanie z α1-kwaśną glikoproteiną. Metabolizm: głównie przez CYP3A4, z niewielkim udziałem CYP2C8, 2C9 i 3A5. Związek macierzysty dominuje w osoczu (ok. 90% całkowitej radioaktywności w krążeniu); jedynym metabolitem osoczowym przekraczającym 1% (ok. 3%) był drugorzędowy metabolit hydroksylowany. Główne szlaki: utlenianie i dealkilacja; zidentyfikowano 9 metabolitów w kale, osoczu i moczu. Eliminacja: klirens zależny od czasu – pozorny klirens 3,88 l/h, wzrastający do 5,11 l/h w stanie stacjonarnym. Okres półtrwania w stanie stacjonarnym ok. 9,6 h. Wydalanie głównie z kałem – po dawce znakowanej odzyskano 82% radioaktywności w ciągu 10 dni: 80% w kale (9% w postaci niezmienionej) i 2% w moczu (znikomo w postaci niezmienionej). Liniowość: C_max i AUC rosną mniej niż proporcjonalnie w zakresie dawek 200–1600 mg; farmakokinetyka zależna od czasu, bez kumulacji C_max i ze zmniejszonym AUC w stanie stacjonarnym. Zaburzenia czynności wątroby: ekspozycja po dawce 400 mg podobna u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami (klasa A lub B wg Childa-Pugha) jak przy prawidłowej czynności wątroby – brak konieczności modyfikacji dawki. Ostrożnie przy umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby. Brak danych i niezalecane przy ciężkich zaburzeniach (klasa C wg Childa-Pugha). Zaburzenia czynności nerek: brak klinicznie znaczącego wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę w postaci łagodnej (ClCr 60–89 ml/min), umiarkowanej (30–59 ml/min) i ciężkiej (15–29 ml/min) w porównaniu z prawidłową czynnością (ClCr ≥90 ml/min). Brak danych przy schyłkowej niewydolności nerek (ClCr <15 ml/min). Wobec ograniczonych danych nie można zalecić modyfikacji dawki przy ciężkiej chorobie nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m²). Nie badano w ciężkiej chorobie nerek ani podczas dializy – stosowanie niezalecane. Ostrożnie po przeszczepieniu nerki (brak badań w tej populacji). Szczególne grupy: brak konieczności modyfikacji dawki w podeszłym wieku; nie badano powyżej 75 lat. Wiek, płeć i rasa nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę.