Spironolakton

Lek moczopędny oszczędzający potas; antagonista aldosteronu. Steroid o budowie zbliżonej do naturalnego hormonu kory nadnerczy – aldosteronu, działający w dystalnym odcinku kanalika nerkowego jako kompetytywny antagonista aldosteronu. Hamuje aldosteronozależne wchłanianie zwrotne wody i jonów Na+ oraz wydalanie jonów K+. Zwiększa wydalanie jonów Na+ i Cl-, zmniejsza wydalanie jonów K+, a ponadto hamuje wydalanie jonów H+ z moczem. Jako lek moczopędny oszczędzający potas nasila wydalanie sodu i wody, zmniejszając wydalanie potasu. W następstwie działania moczopędnego obniża ciśnienie tętnicze. Skojarzenie z konwencjonalnym, bardziej proksymalnie działającym lekiem moczopędnym zwykle nasila diurezę bez nadmiernej utraty potasu. Działanie narasta i ustępuje powoli – maksymalny efekt osiągany po 2–3 dniach, z podobnie powolnym zanikiem w ciągu 2–3 dni po odstawieniu.

Zastoinowa niewydolność serca; oporny na leczenie obrzęk związany z zastoinową niewydolnością serca. Pierwotne nadciśnienie tętnicze; jako leczenie dodatkowe w nadciśnieniu tętniczym, gdy dotychczasowe leczenie innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi jest niewystarczające. Wodobrzusze i obrzęki w marskości wątroby; wodobrzusze spowodowane przez nowotwór złośliwy; obrzęki w zespole nerczycowym; hiperaldosteronizm pierwotny (diagnostyka i leczenie). Populacja pediatryczna: leczenie noworodków, dzieci i młodzieży wyłącznie pod nadzorem lekarza pediatry.

Podanie doustne; dawkę dobową przyjmuje się jako dawkę pojedynczą lub w dwóch dawkach podzielonych, podczas posiłku, przy czym pierwszą dawkę dnia lub całkowitą dawkę dobową zaleca się rano. Dorośli: Zastoinowa niewydolność serca z obrzękiem: dawka początkowa 100 mg/dobę w pojedynczej dawce lub w dawkach podzielonych; zakres 25–200 mg/dobę. Wg innego schematu zwykle 100 mg/dobę, w przypadkach trudnych lub ciężkich stopniowo do 200 mg/dobę; po opanowaniu obrzęku dawka podtrzymująca zwykle 75–200 mg/dobę. Dawkę podtrzymującą ustala się indywidualnie. Ciężka niewydolność serca (klasy III–IV wg NYHA), w skojarzeniu ze standardową terapią: rozpoczęcie od 25 mg raz na dobę, jeżeli stężenie potasu w surowicy ≤5 mEq/L, a kreatyniny ≤2,5 mg/dL. U pacjentów tolerujących 25 mg raz na dobę, gdy klinicznie wskazane, dawkę można zwiększyć do 50 mg raz na dobę. U nietolerujących dawki 25 mg raz na dobę można ją zmniejszyć do 25 mg co drugi dzień. Nadciśnienie tętnicze – leczenie dodatkowe, gdy inne leki przeciwnadciśnieniowe są niewystarczające: dawka początkowa 25 mg/dobę w pojedynczej dawce w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi; jeśli po 4 tygodniach nie osiągnięto docelowego ciśnienia, dawkę można podwoić. Pierwotne nadciśnienie tętnicze: zwykle 50–100 mg/dobę, w przypadkach skomplikowanych lub ciężkich stopniowo zwiększana w dwutygodniowych odstępach maksymalnie do 200 mg/dobę; leczenie kontynuować przez co najmniej 2 tygodnie, po czym dawkę dostosować w zależności od reakcji. Wodobrzusze i obrzęki w marskości wątroby: przy stosunku Na+/K+ w moczu >1,0 – 100 mg/dobę; przy <1,0 – 200–400 mg/dobę; dawka podtrzymująca indywidualnie. Wodobrzusze w przebiegu nowotworu złośliwego: dawka początkowa 100–200 mg/dobę, w ciężkich przypadkach stopniowo do 400 mg/dobę; po opanowaniu obrzęków dawka podtrzymująca indywidualnie. Zespół nerczycowy: zwykle 100–200 mg/dobę; brak działania przeciwzapalnego i wpływu na proces patologiczny – zalecany jedynie gdy leczenie glikokortykosteroidami jest niewystarczająco skuteczne. Pierwotny hiperaldosteronizm – diagnostyka (przy normalnej diecie): test długotrwały – 400 mg/dobę przez trzy do czterech tygodni; wyrównanie hipokaliemii i nadciśnienia dostarcza wstępnych dowodów rozpoznania; test krótkotrwały – 400 mg/dobę przez cztery dni; wzrost stężenia potasu w surowicy w trakcie podawania i jego spadek po odstawieniu przemawia za wstępnym rozpoznaniem. Leczenie: 100–400 mg/dobę jako przygotowanie do zabiegu operacyjnego; u pacjentów niezakwalifikowanych do operacji – długotrwałe leczenie podtrzymujące najmniejszą skuteczną dawką, zmniejszaną w odstępach 14-dniowych aż do jej osiągnięcia. W leczeniu długotrwałym zaleca się skojarzenie z innymi lekami moczopędnymi w celu zmniejszenia ryzyka działań niepożądanych. Osoby w podeszłym wieku: rozpoczynanie od najmniejszej dawki i stopniowe jej zwiększanie w razie konieczności, aż do uzyskania maksymalnych korzyści. Zaburzenia czynności nerek: w łagodnych zaburzeniach (GFR 60–90 mL/min) rozpoczynać od najniższej dawki, z bardzo dokładnym monitorowaniem stężenia potasu w surowicy i czynności nerek; przy GFR 10–30 mL/min zmniejszyć dawkę lub częstość podawania w zależności od potrzeb. Dzieci i młodzież: dawka początkowa 1–3 mg/kg mc. w pojedynczej dawce lub w 2–4 dawkach podzielonych. W leczeniu podtrzymującym lub przy jednoczesnym stosowaniu innych leków moczopędnych dawkę zmniejsza się do 1–2 mg/kg mc. Leczenie wyłącznie pod nadzorem lekarza pediatry.

Bezwzględne przeciwwskazania: - bezmocz - ostra niewydolność nerek - ciężkie zaburzenia czynności nerek (przesączanie kłębuszkowe <10 mL/min) - hiperkaliemia - choroba Addisona - jednoczesne stosowanie eplerenonu lub innych leków moczopędnych oszczędzających potas - umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek u dzieci i młodzieży Ostrożnie: - stany chorobowe sprzyjające rozwojowi kwasicy i (lub) hiperkaliemii - nefropatia cukrzycowa (ryzyko hiperkaliemii) - zaburzenia czynności nerek i wątroby - podeszły wiek - ciężka niewydolność serca - porfiria (ryzyko wywołania ostrej porfirii) - potencjalna niedrożność dróg moczowych - zaburzenia zagrażające równowadze elektrolitowej - niewyrównana marskość wątroby (ryzyko odwracalnej hiperchloremicznej kwasicy metabolicznej z hiperkaliemią) - jednoczesne stosowanie leków wywołujących hiperkaliemię (inne diuretyki oszczędzające potas, inhibitory ACE, NLPZ, antagoniści receptora angiotensyny II, antagoniści aldosteronu, heparyna i heparyna drobnocząsteczkowa, suplementy potasu, zamienniki soli z potasem, dieta bogata w potas) - jednoczesne podawanie glikozydów nasercowych lub leków obniżających ciśnienie tętnicze (możliwa konieczność dostosowania dawek) - dzieci i młodzież z nadciśnieniem tętniczym i łagodną niewydolnością nerek (ryzyko hiperkaliemii) - spożywanie alkoholu jest zabronione podczas leczenia - unikanie nieuzasadnionego długotrwałego podawania (w badaniach na zwierzętach dawki wielokrotnie przekraczające maksymalne dawki u ludzi wiązały się z ryzykiem raka i białaczki szpikowej)

Ryzyko hiperkaliemii: jednoczesne stosowanie z innymi lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas, inhibitorami ACE, antagonistami receptora angiotensyny II, antagonistami aldosteronu, suplementami potasu, dietą bogatą w potas lub zamiennikami soli kuchennej zawierającymi potas może prowadzić do ciężkiej hiperkaliemii; kotrimoksazol (trimetoprim z sulfametoksazolem) – istotna klinicznie hiperkaliemia; leki immunosupresyjne, cyklosporyna i takrolimus – zwiększone ryzyko hiperkaliemii; kolestyramina i chlorek amonu – dodatkowo ryzyko hiperkaliemii oraz metabolicznej kwasicy hiperchloremicznej; heparyna oraz heparyna drobnocząsteczkowa – możliwa ciężka hiperkaliemia. W skojarzeniu z inhibitorami ACE nie zaleca się rutynowego stosowania, szczególnie u pacjentów z zaburzeniem czynności nerek, ponieważ inhibitory ACE zmniejszają wytwarzanie aldosteronu. Z NLPZ (m.in. kwas acetylosalicylowy, indometacyna, kwas mefenamowy) może dojść do osłabienia działania moczopędnego, natriuretycznego i przeciwnadciśnieniowego; skojarzenie NLPZ z lekami moczopędnymi oszczędzającymi potas wiązano z ciężką hiperkaliemią, dlatego wymaga obserwacji spodziewanego efektu diuretycznego. Leki przeciwnadciśnieniowe i wpływ na ciśnienie: nasilenie działania leków obniżających ciśnienie tętnicze i możliwa konieczność zmniejszenia ich dawki po dodaniu spironolaktonu; dawkę innych diuretyków i leków hipotensyjnych może być konieczne zmniejszyć o około 50%, a następnie dostosować. Z triazotanem glicerolu i innymi azotanami lub lekami rozszerzającymi naczynia – nasilenie obniżenia ciśnienia; alkohol, barbiturany lub leki odurzające – nasilenie niedociśnienia ortostatycznego; trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne i leki przeciwpsychotyczne – nasilenie działania hipotensyjnego. Utrata potasu i zaburzenia rytmu: kortykosteroidy i ACTH – nasilona utrata elektrolitów, w szczególności hipokaliemia; terfenadyna – wzrost ryzyka komorowych zaburzeń rytmu serca z powodu hipokaliemii i innych zaburzeń elektrolitowych. Aminy presyjne i znieczulenie: spironolakton osłabia reakcję naczyń na noradrenalinę, dlatego należy zachować ostrożność w przypadku znieczulenia miejscowego lub ogólnego. Digoksyna i glikozydy nasercowe: wydłużenie okresu półtrwania digoksyny, co może zwiększać jej stężenie w osoczu i prowadzić do objawów toksyczności; konieczne może być zmniejszenie dawki digoksyny oraz uważne monitorowanie, aby uniknąć zarówno supra-, jak i subterapeutycznych stężeń. U pacjentów otrzymujących jednocześnie digoksynę i spironolakton reakcję kliniczną na digoksynę należy monitorować metodami innymi niż oznaczanie jej stężenia w surowicy, chyba że wykazano brak wpływu spironolaktonu na daną metodę oznaczania. Lit: nie należy stosować litu jednocześnie z lekami moczopędnymi; leki moczopędne zmniejszają klirens nerkowy litu i znacząco zwiększają ryzyko jego toksyczności, dlatego podczas jednoczesnego podawania spironolaktonu należy okresowo kontrolować stężenie litu. Inne interakcje: karbenoksolon powoduje retencję sodu i może zmniejszać skuteczność spironolaktonu – należy unikać jednoczesnego stosowania; karbamazepina stosowana z lekami moczopędnymi może powodować klinicznie istotną hiponatremię; spironolakton może zmniejszać działanie antyagregacyjne pochodnych kumaryny; może nasilać działanie analogów gonadoliberyny (tryptorelina, buserelina, gonadorelina); nasila metabolizm fenazonu (antypiryny). Interakcje w chorobach nadnerczy i stercza: spironolakton może zmniejszać stężenie mitotanu w osoczu u pacjentów z rakiem kory nadnerczy leczonych mitotanem i nie powinien być z nim stosowany; wiąże się z receptorem androgenowym i może zwiększać stężenie PSA u pacjentów z nowotworem złośliwym gruczołu krokowego leczonych abirateronem – jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych: spironolakton lub jego metabolity mogą oddziaływać z zestawami do radioimmunologicznego oznaczania digoksyny (znaczenie kliniczne niepewne); w oznaczeniach fluorymetrycznych może zakłócać oznaczanie związków o podobnych właściwościach fluorescencyjnych (np. kortyzol, adrenalina).

Dane dotyczące stosowania w ciąży u ludzi są ograniczone; istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania spironolaktonu u kobiet w ciąży; nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania spironolaktonu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na reprodukcję, związany z antyandrogennym działaniem spironolaktonu. Diuretyki mogą powodować zmniejszenie perfuzji łożyska, a tym samym zaburzenie wzrostu wewnątrzmacicznego i dlatego nie są zalecane w standardowym leczeniu nadciśnienia tętniczego i obrzęków podczas ciąży. Stosowanie w czasie ciąży dopuszczalne wyłącznie, gdy potencjalne korzyści przewyższają potencjalne ryzyko; nie zaleca się stosowania w okresie ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym nie stosujących skutecznej metody antykoncepcji. Laktacja: przeciwwskazany – kanrenon, główny aktywny metabolit spironolaktonu, przenika do mleka ludzkiego, a informacje na temat wpływu spironolaktonu na noworodki/niemowlęta są niewystarczające; nie należy stosować w okresie karmienia piersią. Płodność: u samic myszy spironolakton zmniejszał płodność; badania na zwierzętach wskazują na możliwy niekorzystny wpływ na płodność.

Opisywano senność i zawroty głowy u niektórych pacjentów. Zaleca się ostrożność przy prowadzeniu pojazdów i obsłudze maszyn do czasu poznania indywidualnej reakcji na leczenie.

Dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego; biodostępność ok. 90%, wiązanie z białkami osocza ok. 90%. Po podaniu doustnym dawki 100 mg/d Tmax ok. 2,6 h, Cmax ok. 80 ng/ml. Okres półtrwania w osoczu: spironolakton krótki (1,3 h), czynne metabolity dłuższy (2,8–11,2 h). Metabolizm: rozległy, głównie do czynnych metabolitów – zawierających siarkę (80%) oraz częściowo do kanrenonu (20%). Do czynnych metabolitów należą kanrenon i 7α-tiometylospironolakton (prawdopodobnie główny), przy czym niepewne jest, w jakim stopniu działanie zależy od związku macierzystego, a w jakim od metabolitów. Parametry metabolitów (7α-tiometylospironolakton; kanrenon): Tmax odpowiednio 3,2 h i 4,3 h, Cmax 391 ng/ml i 181 ng/ml, t1/2 13,8 h i 16,5 h. Eliminacja: wydalanie metabolitów głównie z moczem, a także z kałem poprzez wydalanie z żółcią. Spironolakton i jego metabolity mogą przenikać przez barierę łożyskową, a kanrenon przenika do mleka kobiecego. Działanie: względnie wolny początek działania – maksymalny efekt po 2–3 dniach, z podobnie powolnym ustępowaniem w ciągu 2–3 dni po odstawieniu. Działanie na nerki największe po 7 h od pojedynczej dawki i utrzymuje się przez co najmniej 24 h. Czynność nerek: przeciwwskazany w ciężkiej niewydolności nerek; ostrożnie u osób ze zwiększonym ryzykiem hiperkaliemii – w podeszłym wieku, z cukrzycą oraz z pewnego stopnia upośledzeniem czynności nerek lub wątroby. Okresowo należy kontrolować stężenia elektrolitów oraz azotu mocznikowego we krwi. Dzieci i młodzież: brak danych farmakokinetycznych; zalecenia dotyczące dawkowania oparte na doświadczeniu klinicznym i opisach przypadków w literaturze.