Streptomycyna

Antybiotyk aminoglikozydowy, naturalnie wytwarzany przez Streptomyces griseus; w lecznictwie stosowany głównie w postaci siarczanu. Działanie bakteriobójcze. Aminoglikozydy wnikają do wrażliwej komórki bakteryjnej w drodze aktywnego transportu, hamowanego w środowisku beztlenowym, kwaśnym lub hiperosmolarnym. Transport wieloetapowy: u bakterii Gram-ujemnych pierwszą barierą jest błona zewnętrzna – streptomycyna wiąże się z lipopolisacharydem, powodując uszkodzenie ciągłości struktury błony, w wyniku czego powstają kanały ułatwiające wnikanie leku do głębszych warstw komórki. Punkt uchwytu – rybosom: po wniknięciu do komórki wiąże się z podjednostką 30S rybosomu w miejscu S12 i powoduje zaburzenie translacji, w efekcie czego dochodzi do błędnego odczytu kodu genetycznego. Wbudowywanie nieprawidłowych aminokwasów w łańcuchy białkowe może prowadzić do zahamowania rybosomalnej syntezy białka. Efekt bakteriobójczy wiąże się z tworzeniem przez nieprawidłowo utworzone białka nienormalnych kanałów w obrębie błony cytoplazmatycznej. Podobnie jak inne aminoglikozydy, silnie uszkadza błonę komórkową bakterii, powodując wyciek z komórki niektórych jonów oraz związków małocząsteczkowych, co nie prowadzi jednak do lizy komórki. Zależność od pH: aktywność bakteriobójcza jest największa w środowisku lekko zasadowym (pH 7,8) i znacznie się zmniejsza w miarę obniżania pH. Spektrum: spektrum przeciwbakteryjne zbliżone do gentamycyny, choć większość szczepów Pseudomonas aeruginosa jest oporna; skuteczny wobec Yersinia pestis, Francisella tularensis i Brucella spp., ze szczególną aktywnością wobec Mycobacterium tuberculosis. Synergizm: wykazuje synergizm z antybiotykami β-laktamowymi, szczególnie w stosunku do paciorkowców. Oporność: narasta szybko podczas stosowania w monoterapii, natomiast w skojarzeniu z innymi lekami przeciwprątkowymi lek działa silnie bakteriobójczo i zmniejsza ryzyko selekcji szczepu opornego. Opisano oporność niskiego i wysokiego stopnia; ta ostatnia wynika z mutacji miejsca wiązania rybosomalnego i nie może być przełamana synergistycznym zastosowaniem innego leku, np. β-laktamu, podczas gdy szczepy o umiarkowanej oporności (zmniejszony wychwyt lub przepuszczalność) mogą odpowiadać na leczenie skojarzone. Drobnoustroje oporne na streptomycynę wykazują zwykle oporność na inne aminoglikozydy, choć niekiedy szczepy Enterococcus oporne na gentamycynę mogą być na nią wrażliwe.

Leczenie umiarkowanie ciężkich i ciężkich zakażeń wywołanych przez drobnoustroje wrażliwe na streptomycynę. Gruźlica: zakażenia wywołane przez Mycobacterium tuberculosis, w skojarzeniu z innymi lekami przeciwprątkowymi. Zakażenia niegruźlicze: dżuma; tularemia; bruceloza; ziarniniak pachwinowy; wrzód miękki. Zakażenia układu moczowego. W skojarzeniu z innymi antybiotykami: zakażenia układu oddechowego oraz zapalenie wsierdzia – najczęściej z antybiotykami β-laktamowymi; zapalenie płuc; zapalenie wsierdzia wywołane przez Streptococcus viridans lub Enterococcus faecalis – w skojarzeniu z penicyliną; posocznica wywołana Gram-ujemnymi pałeczkami.

Podanie wyłącznie domięśniowe. Streptomycynę można podawać tylko domięśniowo. Gruźlica: stosuje się w pierwszej fazie leczenia gruźlicy, zawsze w skojarzeniu z innymi lekami przeciwprątkowymi (np. izoniazyd, pirazynamid, ryfampicyna), zwykle przez pierwsze 2 miesiące leczenia. Stosuje się również, jako jeden z leków przeciwprątkowych, w terapii przerywanej. - Leczenie ciągłe: dorośli 15 mg/kg mc./dobę, maks. 1 g; dzieci 20 do 40 mg/kg mc./dobę, maks. 1 g. - Leczenie przerywane (dwa lub trzy razy w tygodniu): dorośli i dzieci 25 do 30 mg/kg mc./dobę, maks. 1,5 g. - Dawka całkowita w jednym kursie: nie powinna przekraczać 120 g. Zakażenia niegruźlicze – dorośli: zwykle 1 do 2 g na dobę w dawkach podzielonych, w zależności od wrażliwości drobnoustroju i ciężkości zakażenia, przez 3 do 7 dni; nie należy przekraczać dawki 2 g na dobę. Dzieci: zwykle 20 do 40 mg/kg mc./dobę (maksymalnie 1 g/dobę) w dawkach podzielonych, co 6 lub 12 godzin. Tularemia: 1 do 2 g na dobę w dawkach podzielonych przez 7 do 14 dni; jeśli choroba przebiega bez gorączki – 5 do 7 dni. Dżuma: 2 g na dobę w 2 dawkach podzielonych, przez co najmniej 10 dni. Zapalenie wsierdzia wywołane przez paciorkowce: w skojarzeniu z penicyliną przez 2 tygodnie; w pierwszym tygodniu 1 g 2 razy na dobę, w drugim tygodniu 500 mg 2 razy na dobę. U pacjentów w wieku powyżej 60 lat: 500 mg 2 razy na dobę przez 2 tygodnie. Zapalenie wsierdzia wywołane przez enterokoki: w skojarzeniu z penicyliną przez 6 tygodni; przez pierwsze 2 tygodnie 1 g 2 razy na dobę, a następnie przez 4 kolejne tygodnie 500 mg 2 razy na dobę. Czas leczenia: z wyjątkiem gruźlicy należy ograniczyć do 7–14 dni. Modyfikacje dawki: - U pacjentów powyżej 50 lat zaleca się zmniejszyć dawkę oraz podczas leczenia wykonywać oznaczenia stężenia kreatyniny i azotu mocznikowego we krwi oraz badania słuchu. - Zaburzenia czynności nerek: stosować z dużą ostrożnością z powodu możliwości kumulowania się streptomycyny w organizmie i nasilenia toksyczności; należy zmniejszyć dawkę oraz wykonywać oznaczenia kreatyniny i azotu mocznikowego we krwi oraz badania słuchu. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek maksymalne stężenie w surowicy nie powinno przekraczać 20–25 µg/ml. Przy konieczności długotrwałego podawania alkalizacja moczu może zapobiec podrażnieniu nerek lub je zminimalizować. Miejsce wstrzyknięcia: dorośli i starsze dzieci – górny, boczny kwadrant pośladka lub duże grupy mięśni bocznych uda; w uzasadnionych przypadkach mięsień naramienny, z zachowaniem szczególnej ostrożności ze względu na ryzyko uszkodzenia nerwów. Niemowlęta i małe dzieci – duże grupy mięśni bocznych uda; podawanie w pośladki nie jest zalecane ze względu na ryzyko uszkodzenia nerwu kulszowego.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne antybiotyki aminoglikozydowe - choroby narządu słuchu - zaburzenia błędnika - miastenia Ostrożnie: - zaburzenia czynności nerek, ze względu na zwiększone ryzyko działania ototoksycznego i neurotoksycznego - małe dzieci, z zakazem przekraczania zalecanych dawek - podanie w trakcie zabiegu chirurgicznego, z uwagi na ryzyko groźnego dla życia bezdechu po rozintubowaniu

Nasila działanie leków zwiotczających mięśnie oraz środków wprowadzających do znieczulenia ogólnego; po podaniu wkrótce po którymś z tych leków wymaga obserwacji pacjenta. Właściwości blokujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe aminoglikozydów mogą wywołać ciężką depresję oddechową u pacjentów otrzymujących leki do znieczulenia ogólnego lub opioidy. Ostrożność wymagana też przy jednoczesnym stosowaniu innych leków o działaniu blokującym przewodnictwo nerwowo-mięśniowe. Nasilenie działania ototoksycznego przy jednoczesnym podaniu kwasu etakrynowego, furosemidu, mannitolu oraz innych diuretyków. Innych leków nefrotoksycznych i (lub) neurotoksycznych – neomycyny, kanamycyny, gentamycyny, cefalorydyny, paromomycyny, wiomycyny, polimyksyny B, kolistyny, tobramycyny, cyklosporyny – nie należy podawać podczas leczenia, gdyż jednoczesne podanie zwiększa ich działanie nefrotoksyczne i neurotoksyczne. Ryzyko toksyczności aminoglikozydów wzrasta również przy stosowaniu innych leków nefrotoksycznych, m.in. wankomycyny, niektórych cefalosporyn, cisplatyny, fludarabiny, oraz potencjalnie ototoksycznych. Aminoglikozydy mogą zmniejszać nerkowe wydalanie zalcytabiny. Opisano ciężką hipokalcemię u pacjenta leczonego aminoglikozydami i bisfosfonianami. Niezgodność in vitro: aminoglikozydy są inaktywowane in vitro przez niektóre penicyliny i cefalosporyny w wyniku interakcji z pierścieniem beta-laktamowym, a nasilenie inaktywacji zależy od temperatury, stężenia i czasu kontaktu. Z tego względu nie należy ich mieszać z innymi lekami w strzykawkach ani roztworach do infuzji, ani podawać przez tę samą linię dożylną; przy jednoczesnym stosowaniu z beta-laktamem leki należy podawać w oddzielnych miejscach. Antagonizm in vivo obserwowano jednak tylko u nielicznych pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, u których dochodziło do zmniejszenia aktywności aminoglikozydu.

Ototoksyczność ma charakter głównie przedsionkowy, w mniejszym stopniu słuchowy, przy czym streptomycyna wywołuje wysoką częstość uszkodzeń przedsionka. Ototoksyczność obserwowano u niemowląt, których matki otrzymywały streptomycynę w czasie ciąży. W porównaniu z innymi aminoglikozydami streptomycyna wykazuje nieco mniejszą nefrotoksyczność. Objawy neurologiczne: parestezje w obrębie i wokół jamy ustnej nierzadko występują po wstrzyknięciu domięśniowym; sporadycznie pojawiają się inne objawy neurologiczne, w tym neuropatie obwodowe, zapalenie nerwu wzrokowego oraz mroczek. Podanie dooponowe prowadziło do objawów podrażnienia opon mózgowo-rdzeniowych, w tym zapalenia korzeni nerwowych, zapalenia pajęczynówki, bólu korzeniowego oraz porażenia poprzecznego. Ryzyko reakcji neurotoksycznych jest większe u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub azotemią przednerkową. Reakcje nadwrażliwości: skórne reakcje nadwrażliwości występują u około 5% pacjentów, może pojawić się eozynofilia. Opisywano zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, ciężkie złuszczające zapalenie skóry oraz anafilaksję. Uczulenie jest częste u osób mających kontakt zawodowy ze streptomycyną. Rzadko: niedokrwistość aplastyczna i agranulocytoza.

Ciąża: dopuszczalne jedynie w sytuacji, gdy zastosowanie jest bezwzględnie konieczne, a stosowanie bezpieczniejszego leku alternatywnego jest niemożliwe lub przeciwwskazane. Laktacja: przeciwwskazany – w trakcie przyjmowania streptomycyny należy przerwać karmienie piersią.

Brak danych o oddziaływaniu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Nie wchłania się z przewodu pokarmowego; jak inne aminoglikozydy, ulega w znacznym stopniu zjonizowaniu przy pH treści jelitowej, dlatego nie wchłania się drogą doustną. Podawana domięśniowo. Wchłanianie i stężenia: po podaniu domięśniowym w dawce 1 g maksymalne stężenie w surowicy 25–50 µg/ml osiągane w ciągu godziny; stężenie zmniejsza się powoli – po ok. 5–6 godz. wynosi 50% wartości maksymalnej. Wiązanie z białkami i t½: wiązanie z białkami osocza ok. 35%, okres półtrwania 2,4–2,7 godz. Dystrybucja: szybkie przenikanie do płynów pozakomórkowych z osiąganiem wysokich stężeń; w płynie opłucnowym stężenie równe surowiczemu, w płynie otrzewnowym połowa stężenia we krwi; wysokie stężenia również w jamach gruźliczych. Słabo przenika do płynu mózgowo-rdzeniowego i kości. Przenika przez łożysko, osiągając we krwi płodowej stężenie równe stężeniu we krwi matki; w niewielkich ilościach przenika do mleka matki, śliny i potu. Eliminacja: wydalanie głównie nerkowe, w mechanizmie przesączania kłębuszkowego, w ciągu 24 godz. stężenia w moczu często bardzo wysokie, w ciągu 24 godz. wydalane ok. 30–90% dawki. Brak metabolizmu (wydalana w postaci niezmienionej, jak inne aminoglikozydy). Niewydolność nerek: u pacjentów z niewydolnością nerek wydalanie jest wolniejsze, co powoduje wzrost stężenia leku we krwi. konieczne zmniejszenie dawki, z monitorowaniem stężenia leku w osoczu. ryzyko reakcji neurotoksycznych większe w niewydolności nerek lub azotemii przednerkowej. Progi stężeń terapeutycznych: stężenia szczytowe zwykle 15–40 µg/ml, a stężenia minimalne poniżej 3–5 µg/ml; u osób >50. rż. lub z zaburzeniami czynności nerek zaleca się utrzymanie stężenia minimalnego poniżej 1 µg/ml. Usuwalność w dializie: aminoglikozydy usuwane hemodializą, a w znacznie mniejszym stopniu dializą otrzewnową.