Sunitynib

Inhibitor wielu receptorowych kinaz tyrozynowych; lek przeciwnowotworowy z grupy inhibitorów kinazy białkowej. Hamuje liczne receptory kinazy tyrozynowej uczestniczące we wzroście nowotworu, neoangiogenezie oraz w rozsiewie choroby z przerzutami. Cele molekularne: receptory płytkowego czynnika wzrostu (PDGFRα, PDGFRβ), receptory czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3), receptor czynnika komórek pnia (KIT), kinaza tyrozynowa podobna do Fms-3 (FLT3), receptor czynnika stymulującego powstawanie kolonii (CSF-1R) oraz receptor glejopochodnego czynnika neurotroficznego (RET). W testach biochemicznych i komórkowych podstawowy metabolit wykazuje działanie zbliżone do sunitynibu.

Nowotwory podścieliskowe przewodu pokarmowego (GIST): nieoperacyjne i (lub) z przerzutami u dorosłych po niepowodzeniu leczenia imatynibem z powodu oporności lub nietolerancji. Rak nerkowokomórkowy: zaawansowany i (lub) z przerzutami u dorosłych. Nowotwory neuroendokrynne trzustki (pNET): wysoko zróżnicowane, nieoperacyjne lub z przerzutami u dorosłych, z progresją choroby.

Droga podania: doustnie, niezależnie od posiłku. Może być przyjmowany z posiłkiem lub bez posiłku. GIST i MRCC: 50 mg raz na dobę przez 4 kolejne tygodnie, po czym następuje 2-tygodniowa przerwa (schemat 4/2), co stanowi pełny cykl 6 tygodni. pNET: 37,5 mg raz na dobę, w sposób ciągły. Modyfikacja dawki (GIST i MRCC): zmiany o 12,5 mg zależnie od indywidualnie ocenianego bezpieczeństwa i tolerancji; dawka dobowa nie większa niż 75 mg i nie mniejsza niż 25 mg. Modyfikacja dawki (pNET): zmiany o 12,5 mg zależnie od bezpieczeństwa i tolerancji; dawka maksymalna w badaniu III fazy wynosiła 50 mg na dobę. Zależnie od indywidualnej oceny bezpieczeństwa i tolerancji może być konieczne stosowanie przerw w podawaniu. Silne induktory CYP3A4 (np. ryfampicyna) – jeśli równoczesne podawanie jest nieuniknione: zwiększanie dawki o 12,5 mg do 87,5 mg na dobę w GIST i MRCC lub 62,5 mg na dobę w pNET, z monitorowaniem tolerancji. Silne inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol): możliwe zmniejszenie dawki do minimum 37,5 mg na dobę w GIST i MRCC lub 25 mg na dobę w pNET, z monitorowaniem tolerancji. Osoby w podeszłym wieku: nie obserwowano istotnych różnic w bezpieczeństwie ani skuteczności między młodszymi a starszymi pacjentami. Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami (Child-Pugh A i B) nie jest zalecane modyfikowanie dawki początkowej; w ciężkich zaburzeniach (Child-Pugh C) stosowanie nie jest zalecane z uwagi na brak badań. Zaburzenia czynności nerek: nie ma konieczności modyfikowania dawki początkowej w zaburzeniach lekkich do ciężkich ani w schyłkowej niewydolności nerek podczas hemodializy; późniejsze modyfikacje zależnie od bezpieczeństwa i tolerancji. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności poniżej 18 lat; brak zaleceń dotyczących dawkowania. Pominięcie dawki: nie należy stosować dawki dodatkowej – zwykłą przepisaną dawkę przyjmuje się następnego dnia.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - u pacjentów zagrożonych wystąpieniem zdarzeń sercowo-naczyniowych lub u których takie zdarzenia wystąpiły w przeszłości - wydłużony odstęp QT w wywiadzie, jednoczesne przyjmowanie leków przeciwarytmicznych lub wydłużających odstęp QT, istotne choroby serca, bradykardia lub zaburzenia elektrolitowe - czynniki ryzyka tętniaka i rozwarstwienia tętnicy, takie jak nadciśnienie tętnicze lub tętniak w wywiadzie - wcześniejsze lub jednoczesne dożylne stosowanie bisfosfonianów z uwagi na ryzyko martwicy kości szczęki i (lub) żuchwy - u pacjentów poddawanych dużym zabiegom chirurgicznym zaleca się czasowe przerwanie leczenia - u pacjentów z cukrzycą, u których należy regularnie kontrolować stężenie glukozy z uwagi na ryzyko hipoglikemii - umiarkowany lub ciężki białkomocz, którego bezpieczeństwo stosowania nie zostało odpowiednio zbadane

Sunitynib metabolizowany jest głównie przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450 do czynnego metabolitu, który również ulega dalszemu metabolizmowi z udziałem CYP3A4, dlatego stosowanie inhibitorów lub induktorów CYP3A4 może zwiększać lub zmniejszać stężenie sunitynibu w osoczu. Inhibitory CYP3A4: równoczesne podanie jednorazowej dawki sunitynibu z silnym inhibitorem CYP3A4, ketokonazolem, powodowało u zdrowych ochotników wzrost Cmax sumy stężenia sunitynibu i jego głównego metabolitu o 49% oraz AUC0-∞ o 51%. Zwiększenie stężenia sunitynibu może wiązać się także z innymi silnymi inhibitorami CYP3A4, m.in. rytonawirem, itrakonazolem, erytromycyną, klarytromycyną i sokiem grejpfrutowym. Należy unikać takiego skojarzenia lub rozważyć alternatywę o minimalnym działaniu hamującym CYP3A4 albo bez takiego działania. Jeśli to niemożliwe, może być konieczne zmniejszenie dawki do minimum 37,5 mg/d w GIST i MRCC lub 25 mg/d w pNET, na podstawie dokładnie monitorowanej tolerancji. Induktory CYP3A4: równoczesne podanie jednorazowej dawki sunitynibu z induktorem CYP3A4, ryfampicyną, powodowało u zdrowych ochotników zmniejszenie Cmax i AUC0-∞ kompleksu sunitynib + podstawowy metabolit odpowiednio o 23% i 46%. Zmniejszenie stężenia sunitynibu mogą powodować także inne silne induktory CYP3A4, m.in. deksametazon, fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, fenobarbital oraz zioła zawierające ziele dziurawca (Hypericum perforatum). Zaleca się unikać jednoczesnego stosowania z induktorami CYP3A4 lub wybrać alternatywę o minimalnym działaniu indukującym CYP3A4 albo bez takiego działania. Gdy to niemożliwe, może być konieczne stopniowe zwiększanie dawki, każdorazowo o 12,5 mg (do 87,5 mg/d w GIST i MRCC lub 62,5 mg/d w pNET), na podstawie dokładnie monitorowanej tolerancji. Inhibitory BCRP: dane kliniczne dotyczące interakcji sunitynibu z inhibitorami BCRP są ograniczone, więc nie można wykluczyć możliwości takich interakcji.

Najcięższe działania to niewydolność nerek, niewydolność serca, zator tętnicy płucnej, perforacja przewodu pokarmowego oraz krwotoki (m.in. z układu oddechowego, przewodu pokarmowego, guza, układu moczowego i mózgu), niekiedy zakończone zgonem. Za możliwie związane z leczeniem uznano też prowadzące do zgonu niewydolność wielonarządową, rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe, krwotok do jamy otrzewnowej, niewydolność nadnerczy, odmę opłucnową, wstrząs oraz nagły zgon. Do najczęstszych należą zmniejszenie apetytu, zaburzenia smaku, nadciśnienie tętnicze, uczucie zmęczenia, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego (biegunka, nudności, zapalenie jamy ustnej, niestrawność, wymioty), przebarwienia skórne oraz erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa. Podczas leczenia może rozwinąć się niedoczynność tarczycy; do najczęściej występujących należą też zaburzenia hematologiczne (neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze. Często: zakażenia wirusowe, zakażenia układu oddechowego, ropień, zakażenia grzybicze, zakażenia dróg moczowych, zakażenia skóry, posocznica; niezbyt często: martwicze zapalenie powięzi, zakażenia bakteryjne. Opisywano ciężkie zakażenia (z neutropenią lub bez neutropenii), w tym prowadzące do zgonu, a także nekrotyczne zapalenie powięzi, w tym krocza, czasami prowadzące do zgonu. Zaburzenia krwi i układu chłonnego. Bardzo często: neutropenia, małopłytkowość, niedokrwistość, leukopenia; często: limfopenia; niezbyt często: pancytopenia; rzadko: mikroangiopatia zakrzepowa. Zaburzenia układu immunologicznego. Niezbyt często: nadwrażliwość; rzadko: obrzęk naczynioruchowy. Zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia endokrynologiczne. Bardzo często: niedoczynność tarczycy; niezbyt często: nadczynność tarczycy; rzadko: zapalenie tarczycy. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania. Bardzo często: zmniejszenie łaknienia; często: odwodnienie, hipoglikemia; rzadko: zespół ostrego rozpadu guza. Zaburzenia psychiczne. Bardzo często: bezsenność; często: depresja. Zaburzenia układu nerwowego. Bardzo często: zawroty głowy, bóle głowy, zaburzenia smaku; często: neuropatia obwodowa, parestezje, niedoczulica, przeczulica; niezbyt często: krwotok mózgowy, udar mózgu, przemijający napad niedokrwienny; rzadko: zespół odwracalnej tylnej encefalopatii; częstość nieznana: encefalopatia hiperamonemiczna. Zaburzenia oka. Często: obrzęk tkanek oczodołu, obrzęk powiek, zwiększone łzawienie. Zaburzenia serca. Często: niedokrwienie mięśnia sercowego, zmniejszenie frakcji wyrzutowej; niezbyt często: zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, niewydolność serca, kardiomiopatia, wysięk osierdziowy, wydłużenie odstępu QT w EKG; rzadko: niewydolność lewokomorowa, zaburzenia rytmu typu torsade de pointes. Zaburzenia naczyniowe. Bardzo często: nadciśnienie tętnicze; często: zakrzepica żył głębokich, uderzenia gorąca, nagłe zaczerwienienie twarzy; niezbyt często: krwotok z guza; częstość nieznana: tętniak i rozwarstwienie aorty. Ciężkie nadciśnienie tętnicze (ciśnienie skurczowe > 200 mm Hg lub rozkurczowe > 110 mm Hg) wystąpiło u 4,7% pacjentów z guzami litymi. Incydenty żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej związane z leczeniem wystąpiły u około 1,0% pacjentów z guzami litymi otrzymujących sunitynib w badaniach klinicznych. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia. Bardzo często: duszność, krwotok z nosa, kaszel; często: zator tętnicy płucnej, wysięk opłucnowy, krwioplucie, duszność wysiłkowa, ból jamy ustnej i gardła, niedrożność nosa, suchość błon śluzowych nosa; niezbyt często: krwotok płucny, niewydolność oddechowa. Zaburzenia żołądka i jelit. Bardzo często: zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, ból brzucha, wymioty, biegunka, niestrawność, nudności, zaparcia; często: choroba refluksowa przełyku, dysfagia, krwotok z przewodu pokarmowego, zapalenie przełyku, wzdęcie brzucha, krwotok z odbytu, krwawienie z dziąseł, owrzodzenie jamy ustnej, ból odbytu, zapalenie warg, guzy krwawnicze, ból języka, suchość w jamie ustnej, wzdęcia, odbijanie się ze zwracaniem treści; niezbyt często: perforacja przewodu pokarmowego, zapalenie trzustki, przetoka odbytu, zapalenie jelita grubego. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych. Niezbyt często: niewydolność wątroby, zapalenie pęcherzyka żółciowego, zaburzenia czynności wątroby; rzadko: zapalenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Bardzo często: przebarwienia skóry, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, wysypka, zmiany koloru włosów, suchość skóry; często: złuszczanie skóry, reakcja skórna, wyprysk, powstawanie pęcherzy, rumień, łysienie, trądzik, świąd, hiperpigmentacja skóry, zmiany skórne, rogowacenie skóry, zapalenie skóry, zaburzenia dotyczące płytki paznokciowej; rzadko: rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, piodermia zgorzelinowa, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej. Bardzo często: ból w kończynach, bóle stawowe, ból pleców; często: bóle mięśniowo-szkieletowe, kurcze mięśni, bóle mięśniowe, osłabienie mięśni; niezbyt często: martwica kości szczęki i (lub) żuchwy, przetoka; rzadko: rabdomioliza, miopatia. Zaburzenia nerek i dróg moczowych. Często: niewydolność nerek, ostra niewydolność nerek, zmiany barwy moczu, białkomocz; niezbyt często: krwotok z dróg moczowych; rzadko: zespół nerczykowy. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania. Bardzo często: zapalenie błon śluzowych, zmęczenie, obrzęk, gorączka; często: ból w klatce piersiowej, ból, zespół rzekomogrypowy, dreszcze; niezbyt często: nieprawidłowy proces gojenia się ran. Badania diagnostyczne. Często: zmniejszenie masy ciała, zmniejszenie liczby białych krwinek, zwiększenie aktywności lipazy, zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zwiększona aktywność amylazy, zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej i alaninowej, zwiększone stężenie kreatyniny we krwi, zwiększone ciśnienie tętnicze, zwiększone stężenie kwasu moczowego we krwi; niezbyt często: zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi, zwiększone stężenie TSH we krwi. Krwawienia. W badaniach klinicznych krwotoki z guza nowotworowego występowały u około 2% pacjentów z GIST. Najczęstszym krwawieniem związanym z leczeniem jest krwawienie z nosa, ale u pacjentów z rakiem płuca dochodziło do zakończonego zgonem krwotoku płucnego. Dzieci i młodzież. U wszystkich uczestników badania wystąpiły działania niepożądane, w większości o przebiegu ciężkim (stopień toksyczności ≥3), w tym kardiotoksyczność. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi były toksyczność żołądkowo-jelitowa, neutropenia, zmęczenie i zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT). Ryzyko kardiologicznych działań niepożądanych wydawało się większe u dzieci i młodzieży wcześniej leczonych antracyklinami lub radioterapią obejmującą serce niż u pacjentów bez takiej terapii.

Brak badań stosowania u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach stwierdzono toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym wady wrodzone płodów. Nie stosować w ciąży ani u kobiet niestosujących skutecznej antykoncepcji, z wyjątkiem sytuacji, gdy potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Kobietom w wieku rozrodczym zaleca się skuteczną antykoncepcję i odradza zajście w ciążę w trakcie leczenia. W razie zastosowania w ciąży lub zajścia w ciążę podczas leczenia konieczne poinformowanie o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Laktacja: przeciwwskazany – sunitynib i (lub) jego metabolity przenikają do mleka szczurów. Nie wiadomo, czy sunitynib lub jego główny czynny metabolit przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, karmienie piersią przeciwwskazane w trakcie leczenia. Płodność: dane niekliniczne wskazują na możliwy niekorzystny wpływ na płodność kobiet i mężczyzn.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W trakcie leczenia możliwe wystąpienie zawrotów głowy.

Wchłanianie: po podaniu doustnym C max osiągane po 6–12 h; biodostępność niezależna od pokarmu. W zakresie dawek 25–100 mg AUC i C max rosną proporcjonalnie do dawki. Kumulacja i stan równowagi: przy wielokrotnym podaniu dobowym stężenie sunitynibu wzrasta 3–4-krotnie, a jego głównego czynnego metabolitu 7–10-krotnie; stan równowagi osiągany w ciągu 10–14 dni. Główny czynny metabolit odpowiada za 23–37% całkowitej ekspozycji. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza sunitynibu ok. 95%, a głównego czynnego metabolitu ok. 90%, niezależnie od stężenia; duża pozorna objętość dystrybucji – 2230 l, wskazująca na penetrację do tkanek. Metabolizm: metabolizowany głównie przez CYP3A4, który katalizuje powstawanie głównego czynnego metabolitu – dezetylosunitynibu – dalej metabolizowanego przez ten sam izoenzym. Sunitynib i jego czynny metabolit prawdopodobnie nie przyspieszają w stopniu istotnym klinicznie metabolizmu substancji metabolizowanych przez izoenzymy CYP (CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5, CYP4A9/11). In vitro sunitynib jest substratem BCRP (białka oporności raka piersi). Eliminacja: wydalanie głównie z kałem (61%), przez nerki 16% dawki w postaci niezmienionej i metabolitów. Całkowity klirens po podaniu doustnym (CL/F) 34–62 l/h. Okres półtrwania: sunitynibu ok. 40–60 h, a czynnego metabolitu 80–110 h. Zaburzenia czynności wątroby: ekspozycja po pojedynczej dawce podobna u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A i B wg Childa-Pugha) jak u osób z prawidłową czynnością wątroby; nie badano w ciężkich zaburzeniach czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha). Z badań wykluczano chorych z AlAT lub AspAT >2,5 × GGN, lub >5,0 × GGN gdy zwiększenie wiązało się z przerzutami do wątroby. Zaburzenia czynności nerek: pozorny klirens (CL/F) niezależny od klirensu kreatyniny w zakresie 42–347 ml/min. Ekspozycja po pojedynczej dawce podobna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Sunitynib i jego główny metabolit nie były eliminowane przez hemodializę u pacjentów z ESRD, a całkowita ekspozycja była mniejsza o 47% (sunitynib) i 31% (metabolit) niż u osób z prawidłową czynnością nerek. Szczególne grupy: nie ma konieczności dostosowania dawki początkowej w zależności od masy ciała i sprawności fizycznej (ECOG). Kobiety mogą mieć o ok. 30% mniejszy pozorny klirens (CL/F) niż mężczyźni, co jednak nie wymaga zmiany dawki początkowej. Dzieci i młodzież: wiek znacząco wpływa na pozorny klirens sunitynibu – im młodszy pacjent pediatryczny, tym mniejszy klirens; powierzchnia ciała znacząco wpływa na pozorny klirens czynnego metabolitu – im mniejsza powierzchnia, tym mniejszy klirens.