Syltuksymab

Grupa farmakoterapeutyczna: immunosupresanty, inhibitory interleukin (kod ATC L04AC11). Chimeryczne ludzko-mysie przeciwciało monoklonalne o wysokim powinowactwie, tworzące stabilne kompleksy z rozpuszczalną, biologicznie czynną formą ludzkiej IL-6. Blokuje wiązanie IL-6 zarówno z rozpuszczalnymi, jak i błonowymi receptorami IL-6 (IL-6R), przez co hamuje powstawanie heksamerycznego kompleksu sygnałowego gp130 na powierzchni komórki. Rola IL-6: pleiotropowa prozapalna cytokina wytwarzana przez wiele typów komórek – m.in. limfocyty T i B, monocyty, fibroblasty oraz komórki nowotworowe. Uczestniczy w indukcji wydzielania immunoglobulin, inicjacji syntezy białek ostrej fazy w wątrobie oraz stymulacji proliferacji i różnicowania prekursorów komórek hematopoezy. Nadprodukcja IL-6 w przewlekłych chorobach i nowotworach złośliwych wiąże się z niedokrwistością i kacheksją, a przypuszczalnie odgrywa kluczową rolę w pobudzaniu proliferacji komórek osocza i ujawnianiu się objawów układowych w chorobie Castlemana. Działanie farmakodynamiczne: in vitro zależne od dawki hamowanie wzrostu zależnej od IL-6 mysiej plazmocytowej linii komórkowej w odpowiedzi na ludzką IL-6; w kulturach komórek ludzkiego nowotworu wątrobowokomórkowego zależne od dawki hamowanie stymulowanego przez IL-6 wytwarzania surowiczego amyloidu A (białka ostrej fazy); w kulturach komórek ludzkiego chłoniaka B Burkitta zależne od dawki hamowanie wytwarzania immunoglobuliny M w odpowiedzi na IL-6. Biomarkery: IL-6 stymuluje ekspresję białka C-reaktywnego (CRP); neutralizacja biologicznej aktywności IL-6 może być pośrednio mierzona za pomocą supresji CRP. U pacjentów z MCD leczenie skutkuje szybkim i trwałym zmniejszeniem stężeń CRP w surowicy. Nie należy wykorzystywać pomiarów stężeń IL-6 w surowicy lub osoczu jako markera farmakodynamicznego, gdyż kompleksy przeciwciało–IL-6 zakłócają immunologiczne metody ilościowej oceny IL-6.

Wieloogniskowa choroba Castlemana (MCD) u dorosłych bez zakażenia HIV i HHV-8.

Podawany wyłącznie we wlewie dożylnym. Powinien być podawany przez fachowy personel medyczny w warunkach odpowiedniego nadzoru medycznego. Dawka 11 mg/kg we wlewie trwającym 1 godzinę co 3 tygodnie, aż do niepowodzenia leczenia. Nie zaleca się zmniejszania dawki. Kontrola przed dawkowaniem: badania hematologiczne przed każdą dawką przez pierwsze 12 miesięcy, następnie co trzeci cykl. Przed infuzją należy rozważyć opóźnienie podania dawki, jeśli nie są spełnione kryteria terapii. Progi przed pierwszym podaniem: całkowita liczba neutrofilów ≥ 1,0 x 10⁹/l; liczba płytek ≥ 75 x 10⁹/l. Kryteria wznowienia leczenia: neutrofile ≥ 1,0 x 10⁹/l; płytki ≥ 50 x 10⁹/l. Osoby w podeszłym wieku: bez większych różnic w farmakokinetyce i profilu bezpieczeństwa; dostosowanie dawkowania nie jest wymagane. Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby: nie przeprowadzano oficjalnych badań oceniających farmakokinetykę siltuksymabu w tych populacjach. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności u dzieci w wieku do 17 lat; brak dostępnych danych.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężka nadwrażliwość na substancję czynną Ostrożnie: - czynne ciężkie zakażenia, w tym miejscowe, do wyleczenia przed rozpoczęciem terapii, z ryzykiem zapalenia płuc i posocznicy - reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B, zwłaszcza przy jednoczesnym stosowaniu deksametazonu w dużej dawce oraz bortezomibu, melfalanu i prednizonu - hipoglobulinemia ze zmniejszeniem stężeń IgG, IgA lub IgM poniżej normy - maskowanie objawów ostrego stanu zapalnego, w tym gorączki i białek ostrej fazy jak CRP, co utrudnia wykrycie ciężkich zakażeń - zwiększenie stężeń trójglicerydów i cholesterolu wymagające postępowania wg wytycznych dla hiperlipidemii - reakcje związane z infuzją, wymagające zmniejszenia szybkości wlewu, jego zatrzymania lub odstawienia przy nietolerancji - ciężkie reakcje nadwrażliwości podczas infuzji, w tym anafilaksja, wymagające przerwania leczenia oraz dostępności personelu i środków ratunkowych - ryzyko perforacji przewodu pokarmowego, z koniecznością pilnej oceny przy objawach sugerujących perforację - zaburzenia czynności wątroby oraz zwiększona aktywność aminotransferaz i stężenie bilirubiny, wymagające monitorowania - jednoczesne lub w okresie 4 tygodni poprzedzającym leczenie podawanie żywych, atenuowanych szczepionek - jednoczesne stosowanie leków wpływających na układ immunologiczny, mogących zwiększać ryzyko nowotworów złośliwych

Formalnych badań interakcji nie przeprowadzono. W badaniach przedklinicznych IL-6 zmniejszała aktywność cytochromu P450. Wiązanie czynnej biologicznie IL-6 przez siltuksymab może nasilać metabolizm substratów CYP450 wskutek normalizacji aktywności enzymu. W efekcie łączne stosowanie z substratami CYP450 o wąskim indeksie terapeutycznym może zmieniać ich działanie terapeutyczne i toksyczne przez ingerencję w szlaki metaboliczne CYP450. Przy rozpoczynaniu lub odstawianiu siltuksymabu u osób przyjmujących takie substraty zaleca się monitorowanie efektu (np. warfaryna) lub stężenia leku (np. cyklosporyna, teofilina). W razie potrzeby dawkę jednocześnie stosowanego leku należy dostosować. Wpływ na CYP450 może utrzymywać się przez kilka tygodni po zakończeniu leczenia. Ostrożność również przy jednoczesnym podawaniu substratów CYP3A4, gdy utrata skuteczności jest niepożądana (np. doustne środki antykoncepcyjne).

Najcięższym działaniem niepożądanym jest reakcja anafilaktyczna; sama reakcja anafilaktyczna klasyfikowana jako występująca często. Bardzo często: zakażenia górnych dróg oddechowych, zakażenie dróg moczowych, zapalenie nosa i gardła; neutropenia, trombocytopenia; hipertrójglicerydemia, hiperurykemia; zawroty głowy, ból głowy; ból jamy ustnej i gardła; nadciśnienie; nudności, ból brzucha, wymioty, zaparcia, biegunka, refluks żołądkowo-przełykowy, owrzodzenie jamy ustnej; wysypka, świąd, wyprysk; ból stawów, ból kończyn; zaburzenia czynności nerek; obrzęk zlokalizowany; zwiększenie masy ciała. Często: hipercholesterolemia. Reakcje związane z infuzją i nadwrażliwość: w monoterapii reakcja związana z infuzją lub nadwrażliwość występowała u 5,1% (ciężka reakcja u 0,8%) pacjentów leczonych siltuksymabem w monoterapii. W leczeniu długoterminowym reakcje związane z infuzją i nadwrażliwość występowały z częstością 6,3% (1,3% w przypadku ciężkich reakcji).

Ciąża: brak danych o stosowaniu u ludzi. Brak danych dotyczących stosowania siltuksymabu u kobiet w okresie ciąży. W badaniach na zwierzętach nie wykazano działań niepożądanych wpływających na przebieg ciąży ani na rozwój zarodka i płodu. Nie zaleca się stosowania w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Podanie w ciąży dopuszczalne tylko gdy korzyść wyraźnie przewyższa ryzyko. Kobiety w wieku rozrodczym: konieczna skuteczna antykoncepcja w trakcie leczenia i przez 3 miesiące po jego zakończeniu. Jak inne immunoglobuliny klasy G, siltuksymab przenika przez łożysko, co wykazano u małp. Niemowlęta matek leczonych mogą być bardziej narażone na zakażenia; zalecana ostrożność przy podawaniu tym dzieciom żywych szczepionek. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Decyzję o przerwaniu karmienia lub leczenia podejmuje się z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność: wpływu na płodność nie badano u ludzi. Dane przedkliniczne nie wskazują na wpływ na płodność.

Nie wywiera wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Farmakokinetyka liniowa: po pierwszym podaniu w zakresie dawek 0,9–15 mg/kg AUC i Cmax rosną proporcjonalnie do dawki, a klirens jest niezależny od dawki. Po dawce w schemacie zalecanym (11 mg/kg co 3 tyg.) klirens wynosi 3,54 ± 0,44 ml/kg/dobę, a okres półtrwania 16,3 ± 4,2 dnia. Przy powtarzanym dawkowaniu klirens pozostaje stały w czasie, a kumulacja układowa jest umiarkowana (wskaźnik kumulacji 1,7). Stan stacjonarny osiągany po sześciu infuzjach podawanych w odstępach trzytygodniowych. Współzmienne: klirens rośnie wraz z masą ciała, jednak dostosowanie dawki do masy ciała nie jest konieczne, gdyż dawkowanie oparte jest na mg/kg. Bez istotnego klinicznie wpływu: płci, wieku i grupy etnicznej. U pacjentów powyżej 65 lat nie stwierdzono znaczącej różnicy farmakokinetyki w porównaniu z osobami poniżej 65 lat. Zaburzenia czynności nerek: brak oficjalnych badań; przy wyjściowym klirensie kreatyniny ≥12 ml/min nie stwierdzono znaczącego wpływu na farmakokinetykę. W analizowanej grupie było czterech pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 12–30 ml/min). Zaburzenia czynności wątroby: brak oficjalnych badań; przy wyjściowej aktywności AlaT do 3,7× GGN, stężeniu albumin 15–58 g/l i bilirubinie 1,7–42,8 mg/dl nie stwierdzono znaczącego wpływu na farmakokinetykę. Immunogenność: częstość oznaczalnych przeciwciał przeciw siltuksymabowi ogółem 0,9%, a w podgrupie badanej testem ECLIA 2,1%. Nie wykryto przeciwciał neutralizujących; nie stwierdzono zmiany profilu bezpieczeństwa ani skuteczności u pacjentów z wykrytymi przeciwciałami. Dzieci i młodzież: bezpieczeństwa i skuteczności nie ustalono.