Tabelecleucel

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki przeciwnowotworowe; kod ATC: L01XL09. Immunoterapia allogenicznymi limfocytami T swoistymi dla wirusa EBV, celująca w komórki zakażone EBV i eliminująca je w sposób podlegający restrykcji HLA. Mechanizm równoważny działaniu endogennych limfocytów T krążących u dawców, od których pochodzi produkt. Receptor limfocytów T każdej populacji komórek klonalnych rozpoznaje peptyd EBV znajdujący się w kompleksie ze swoistą cząsteczką HLA na powierzchni komórek docelowych (restrykcyjny allel HLA), co umożliwia wywieranie cytotoksycznego działania na komórki zakażone EBV. Działanie farmakodynamiczne: ogólnoustrojowe stężenia cytokin IL-1β, IL-2, IL-6 i TNFα nie zmieniały się istotnie w stosunku do wartości początkowych po podaniu.

Nawrotowa lub oporna na leczenie postać potransplantacyjnej choroby limfoproliferacyjnej z zakażeniem wirusem Epsteina-Barr (EBV+ PTLD) – w monoterapii u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 2 lat i starszych, po co najmniej jednej wcześniejszej terapii. U chorych po przeszczepieniu narządów litych wcześniejsze leczenie obejmuje chemioterapię, chyba że była ona przeciwwskazana.

Droga podania: przeznaczony wyłącznie do stosowania dożylnego. Leczenie polega na podaniu szeregu dawek we wstrzyknięciach zawierających dyspersję żywotnych limfocytów T w jednej lub kilku fiolkach. Zalecana dawka zawiera 2 × 106 żywotnych limfocytów T na kilogram masy ciała pacjenta. Schemat cykliczny: podawany przez wiele 35-dniowych cykli, w trakcie których pacjenci otrzymują produkt w 1., 8. i 15. dobie cyklu, a następnie są obserwowani do 35. dnia. Odpowiedź na leczenie oceniana jest około 28. dnia. Liczba cykli podawania zależy od odpowiedzi na leczenie. W razie nieuzyskania całkowitej lub częściowej odpowiedzi można podać inną, dostępną serię z inną restrykcją HLA (maksymalnie do 4 różnych restrykcji). Przy odpowiedzi całkowitej (CR) – kolejny cykl z tą samą restrykcją HLA; jeśli pacjent uzyska 2 następujące po sobie odpowiedzi CR (maksymalna odpowiedź), nie zaleca się dalszego leczenia. Przy odpowiedzi częściowej (PR) – kolejny cykl z tą samą restrykcją HLA; jeśli pacjent uzyska 3 następujące po sobie odpowiedzi PR (maksymalna odpowiedź), nie zaleca się dalszego leczenia. Przy stabilizacji choroby (SD) – kolejny cykl z tą samą restrykcją HLA; jeśli w kolejnym cyklu dojdzie do drugiej stabilizacji SD, należy podać z inną restrykcją HLA. Przy progresji choroby (PD) – kolejny cykl z inną restrykcją HLA. Przy odpowiedzi nieokreślonej (IR) – kolejny cykl z tą samą restrykcją HLA; jeśli w kolejnym cyklu dojdzie do drugiej odpowiedzi IR, należy podać z inną restrykcją HLA. Podanie pojedynczej dawki: podawany w dawce pojedynczej, po uprzednim rozcieńczeniu; strzykawkę z przygotowanym produktem podłącza się do cewnika dożylnego i wstrzykuje przez 5 do 10 minut. Po podaniu całości linię dożylną przepłukuje się ≥10 ml roztworu chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%). Monitorowanie: zaleca się kontrolę czynności życiowych bezpośrednio przed każdym wstrzyknięciem, w ciągu 10 minut po jego zakończeniu oraz 1 godzinę po rozpoczęciu wstrzyknięcia. Pominięcie dawki: pominiętą dawkę należy podać najszybciej, jak to możliwe. Populacje szczególne: u pacjentów w wieku ≥ 65 lat nie jest konieczne dostosowanie dawki. U pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby lub nerek nie jest konieczne dostosowanie dawki. Dzieci i młodzież: dawkowanie i sposób podawania u młodzieży i dzieci w wieku 2 lat i starszych są takie same jak u dorosłych. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u pacjentów w wieku poniżej 2 lat; dane nie są dostępne.

Bezwzględne przeciwwskazania: - brak istotnych klinicznie poza nadwrażliwością na substancję czynną Ostrożnie: - duża masa nowotworowa przed leczeniem z uwagi na ryzyko ciężkiej reakcji typu „tumour flare” - lokalizacja guza lub limfadenopatia grożąca powikłaniami z ucisku lub niedrożności sąsiednich struktur anatomicznych - ryzyko choroby przeszczep przeciw gospodarzowi, zwłaszcza przy redukcji lub odstawieniu immunosupresji - biorcy przeszczepionych narządów litych ze względu na zwiększone ryzyko odrzucenia - potencjalne ryzyko odrzucenia przeszczepu szpiku kostnego na tle reakcji humoralnych lub komórkowych - ryzyko zespołu uwalniania cytokin z gorączką, dreszczami, niedociśnieniem i niedotlenieniem - ryzyko zespołu neurotoksyczności (ICANS) z zaburzeniami świadomości, dezorientacją, drgawkami i obrzękiem mózgu - reakcje związane z wlewem, w tym gorączka i niekardiologiczny ból w klatce piersiowej - ryzyko ciężkich reakcji nadwrażliwości, w tym anafilaksji, z powodu zawartości dimetylosulfotlenku - ryzyko przeniesienia infekcji - pacjenci w podeszłym wieku (≥ 65 lat) z uwagi na zwiększone ryzyko ciężkich działań niepożądanych, zaburzeń psychicznych, naczyniowych oraz zakażeń

Formalnych badań interakcji nie prowadzono. Leki immunosupresyjne i cytotoksyczne podawane równocześnie lub w niedawnym okresie – chemioterapia ogólnoustrojowa lub dokanałowa, terapie oparte na przeciwciałach przeciw limfocytom T, fotofereza pozaustrojowa oraz brentuksymab wedotyna – mogą osłabiać skuteczność tabelekleucelu, dlatego podanie powinno nastąpić dopiero po odpowiednim okresie ich eliminacji z organizmu. Kortykosteroidy: u pacjentów leczonych przewlekle dawkę należy zredukować do klinicznie bezpiecznej i właściwej, zalecane maksimum to 1 mg/kg mc./dobę prednizonu lub równoważnika; brak danych dotyczących dawek większych. W badaniach klinicznych cyklosporynę, takrolimus, sirolimus i inne leki immunosupresyjne stosowano w najmniejszej dawce uznanej za klinicznie bezpieczną i odpowiednią. Przeciwciała anty-CD20: z uwagi na brak ekspresji CD20 na tabelekleucelu nie przewiduje się wpływu tej grupy leków na jego działanie.

Do najczęstszych należą: gorączka, biegunka, zmęczenie, nudności, niedokrwistość, zmniejszenie apetytu, hiponatremia, ból brzucha, zmniejszenie liczby neutrofili, zmniejszenie liczby białych krwinek, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zaparcia, zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, niedotlenienie, odwodnienie, niedociśnienie, uczucie zatkania nosa oraz wysypka. Najcięższe to reakcja typu „tumour flare” oraz choroba „przeszczep przeciwko gospodarzowi”. Zakażenia: często – zakażenie górnych dróg oddechowych, zakażenie skóry. Nowotwory: często – ból nowotworowy, reakcja typu „tumour flare”. Krew i układ chłonny: bardzo często niedokrwistość; często gorączka neutropeniczna. Układ immunologiczny: często – choroba przeszczep przeciw gospodarzowi; obejmuje GvHD w przewodzie pokarmowym, GvHD w wątrobie oraz wysypkę plamkowo-grudkową (GvHD skórna). Metabolizm i odżywianie: bardzo często – zmniejszenie apetytu, hiponatremia, odwodnienie; często – hipomagnezemia, hipokaliemia, hipokalcemia. Zaburzenia psychiczne: często – stan splątania, delirium, dezorientacja. Układ nerwowy: często – zawroty głowy, ból głowy, zaburzenia świadomości, senność, obwodowa neuropatia czuciowa. Serce: często – tachykardia. Naczynia: bardzo często niedociśnienie; często uderzenia gorąca, sinica. Układ oddechowy: bardzo często – niedotlenienie, uczucie zatkania nosa; często – świszczący oddech, zapalenie płuc, uporczywy kaszel z górnych dróg oddechowych, krwotok płucny. Żołądek i jelita: bardzo często – biegunka, nudności, ból brzucha, zaparcia; często – zapalenie okrężnicy, rozdęcie brzucha, wzdęcia, trudności w wypróżnianiu się; ból brzucha obejmuje też uczucie dyskomfortu w jamie brzusznej i ból w dolnej części brzucha. Skóra i tkanka podskórna: bardzo często wysypka; często świąd, owrzodzenie skóry, hipopigmentacja skóry; wysypka obejmuje wysypkę rumieniową, plamisto-grudkową i krostkową. Układ mięśniowo-szkieletowy: często – osłabienie mięśni, bóle stawów, bóle pleców, bóle mięśni, zapalenie stawów, sztywność stawów, martwica tkanek miękkich. Zaburzenia ogólne i w miejscu podania: bardzo często – gorączka, zmęczenie; często – dreszcze, ból w klatce piersiowej, ból, obrzęk miejscowy, pogorszenie ogólnego stanu zdrowia fizycznego; ból w klatce piersiowej obejmuje ból mięśniowo-szkieletowy oraz niekardiologiczny ból w klatce piersiowej. Badania diagnostyczne: bardzo często – zmniejszenie liczby neutrofili, zmniejszenie liczby białych krwinek, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, aminotransferazy alaninowej i fosfatazy zasadowej we krwi; często – zmniejszenie liczby limfocytów, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej we krwi, zmniejszenie liczby płytek krwi, zmniejszenie stężenia fibrynogenu we krwi. Urazy i powikłania po zabiegach: często – obrzęk pooperacyjny. Reakcja typu „tumour flare”: wystąpiła u 1 pacjenta (1%), miała 3 stopień ciężkości, pacjent wyzdrowiał; początek w dniu podania dawki, czas trwania 60 dni. GvHD: odnotowano u 5 (4,9%) pacjentów – u dwóch stopnia 1., po jednym pacjencie stopnia 2., 3. i 4. Nie wystąpiły zdarzenia śmiertelne; czterech (80%) pacjentów wyleczono. Mediana czasu do wystąpienia 42 dni (od 8 do 44 dni), mediana czasu trwania 35 dni (od 7 do 133 dni). Immunogenność: substancja ma właściwości potencjalnie immunogenne, jednak brak danych wskazujących na wpływ potencjalnej immunogenności na bezpieczeństwo lub skuteczność.

Brak danych o stosowaniu w ciąży u ludzi; nie prowadzono badań na zwierzętach dotyczących toksycznego wpływu na rozrodczość i rozwój. Nie wiadomo, czy podawany w ciąży przenika do płodu ani czy może go uszkadzać. Nie zaleca się stosowania u kobiet w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. O potencjalnym ryzyku dla płodu należy poinformować. Dane dotyczące ekspozycji są niewystarczające, by określić zalecany czas antykoncepcji po zakończeniu leczenia. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy przenika do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/niemowląt. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią albo terapii podejmuje się z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn; możliwe zawroty głowy oraz zmęczenie.

Namnożone ex vivo limfocyty T, bez modyfikacji genetycznej; z uwagi na charakter produktu konwencjonalne badania wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania nie mają zastosowania. Farmakodynamika: po podaniu obserwowano 1,33-krotne zwiększenie mediany liczby krążących cytotoksycznych limfocytów T skierowanych przeciwko EBV (maksymalna ekspansja) względem wartości początkowej. U odpowiadających na leczenie zwiększenie mediany 1,74-krotne, u nieodpowiadających 0,67-krotne zmniejszenie mediany. Czas ekspansji znacząco zróżnicowany osobniczo; maksymalna ekspansja koreluje z odpowiedzią na leczenie. Zaburzenia czynności nerek lub wątroby: nie prowadzono badań bezpieczeństwa i skuteczności u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Wpływ zaburzeń czynności nerek lub wątroby na farmakokinetykę uważa się za bardzo mało prawdopodobny.