Tafasytamab

Przeciwciało monoklonalne przeciwnowotworowe; kod ATC L01FX12. Skierowane przeciwko antygenowi CD19 obecnemu na powierzchni limfocytów pre-B i dojrzałych limfocytów B; wykazuje zwiększone powinowactwo wiązania z receptorem Fc. Po związaniu z CD19 wywołuje lizę limfocytów B dwoma drogami: poprzez angażowanie komórek efektorowych układu odpornościowego – komórek naturalnej cytotoksyczności (NK), limfocytów Tγδ oraz fagocytów – a także poprzez bezpośrednią indukcję apoptozy. Modyfikacja fragmentu Fc nasila cytotoksyczność komórkową zależną od przeciwciał (ADCC) oraz fagocytozę komórek zależną od przeciwciał (ADCP). Efekt farmakodynamiczny: szybkie zmniejszenie liczby limfocytów B we krwi obwodowej. W nawrotowej lub opornej postaci DLBCL po 8 dniach leczenia liczba limfocytów B spadła o 97% względem wartości początkowej, a maksymalny spadek (mediana ok. 100%) osiągano w ciągu 16 tygodni. Zmniejszenie liczby limfocytów B we krwi obwodowej stanowi mierzalny efekt farmakodynamiczny, nie koreluje jednak bezpośrednio ze zmniejszeniem liczby limfocytów B w narządach litych ani w tkankach objętych nowotworem.

W skojarzeniu z lenalidomidem, a następnie w monoterapii – nawrotowa albo oporna na leczenie postać chłoniaka nieziarniczego rozlanego z dużych komórek B (DLBCL) u dorosłych niekwalifikujących się do autologicznego przeszczepu komórek macierzystych. W skojarzeniu z lenalidomidem i rytuksymabem – nawrotowy albo oporny na leczenie chłoniak grudkowy (stopnia 1‒3a) u dorosłych, po co najmniej jednej linii leczenia ogólnoustrojowego.

Podanie wyłącznie przez fachowy personel medyczny posiadający doświadczenie w leczeniu pacjentów z nowotworami. Droga podania: dożylnie po rekonstytucji i rozcieńczeniu. Nie wolno podawać we wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie; nie wolno podawać jednocześnie z innymi produktami leczniczymi przy użyciu tego samego drenu do infuzji. Dawka: 12 mg na kg masy ciała w infuzji dożylnej. Nawrotowy/oporny DLBCL (dorośli), w skojarzeniu z lenalidomidem – cykl 1: dni 1, 4, 8, 15 i 22; cykle 2 i 3: dni 1, 8, 15 i 22 każdego cyklu; od cyklu 4 do momentu wystąpienia progresji choroby: dni 1 i 15 każdego cyklu. Każdy cykl trwa 28 dni. Lenalidomid doustnie w kapsułkach w zalecanej dawce początkowej 25 mg w dniach od 1 do 21 każdego cyklu. Skojarzenie z lenalidomidem stosuje się maksymalnie przez 12 cykli; leczenie lenalidomidem kończy się po maksymalnie 12 cyklach leczenia skojarzonego, po czym kontynuuje się monoterapię tafasytamabem w dniach 1 i 15 każdego 28-dniowego cyklu do momentu wystąpienia progresji choroby albo niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. Nawrotowy/oporny FL (dorośli, po co najmniej jednej linii leczenia ogólnoustrojowego), w skojarzeniu z lenalidomidem i rytuksymabem – cykle od 1. do 3.: dni 1, 8, 15 i 22 każdego cyklu; cykle od 4. do 12.: dni 1 i 15 każdego cyklu. Każdy cykl ma 28 dni. Rytuksymab w dawce początkowej 375 mg/m² pc. w infuzji dożylnej: cykl 1. w dniach 1, 8, 15 i 22; cykle od 2. do 5. w dniu 1 każdego cyklu. Lenalidomid doustnie w kapsułkach w dawce początkowej 20 mg na dobę w dniach od 1 do 21 każdego 28-dniowego cyklu. Skojarzenie tafasytamabu i lenalidomidu maksymalnie przez dwanaście cykli, a rytuksymabu maksymalnie przez pięć cykli; leczenie rytuksymabem kończy się po pięciu cyklach leczenia skojarzonego, następnie kontynuuje się tafasytamab z lenalidomidem doustnym maksymalnie do dwunastego cyklu, a leczenie tafasytamabem i lenalidomidem kończy się po maksymalnie dwunastu cyklach. Szybkość infuzji: pierwsza infuzja w cyklu 1 – 70 ml/h przez pierwsze 30 minut, następnie zwiększenie szybkości, aby zakończyć podanie w czasie 2,5 godziny; kolejne infuzje podaje się w czasie 1,5 godziny do 2 godzin. Premedykacja: na 30 minut do dwóch godzin przed infuzją, w celu zmniejszenia ryzyka reakcji związanych z infuzją. U pacjentów bez reakcji związanych z infuzją podczas pierwszych trzech infuzji premedykacja przed kolejnymi jest nieobowiązkowa. Może obejmować leki przeciwgorączkowe (np. paracetamol), antagonistów receptora histaminowego H1 (np. difenhydraminę), antagonistów receptora histaminowego H2 (np. cymetydynę) i (lub) glikokortykosteroidy (np. metyloprednizolon). Po wystąpieniu reakcji związanej z infuzją stopnia 1–3 premedykację stosuje się przed kolejnymi infuzjami. Modyfikacje dawki – reakcje związane z infuzją: przy reakcji stopnia 2 albo wyższego przerwać infuzję oraz zastosować leczenie objawów, a po ustąpieniu lub złagodzeniu objawów do stopnia 1 wznowić infuzję ze zmniejszoną szybkością. Stopień 2 – wznowić z szybkością nie większą niż 50% prędkości, przy której wystąpiła reakcja; przy braku dodatkowych reakcji przez godzinę i stabilnych parametrach życiowych można zwiększać szybkość co 30 minut, w zależności od tolerancji, do szybkości, przy której wystąpiła reakcja. Stopień 3 – wznowić z szybkością nie większą niż 25% prędkości, przy której wystąpiła reakcja, następnie można zwiększać co 30 minut do maksymalnie 50% tej szybkości; w razie ponownego wystąpienia reakcji po wznowieniu natychmiast przerwać infuzję. Stopień 4 (zagrażający życiu) – natychmiast przerwać infuzję i trwale zaprzestać stosowania. Modyfikacje dawki – supresja szpiku: liczba płytek krwi mniejsza niż 50 000/µl – wstrzymać tafasytamab i lenalidomid, kontrolować morfologię co tydzień do momentu, w którym liczba płytek krwi będzie wynosić co najmniej 50 000/µl; po powrocie do wartości ≥50 000/µl wznowić tafasytamab w tej samej dawce, a lenalidomid w zmniejszonej dawce. Neutropenia (neutrofile mniejsza niż 1000/µl przez co najmniej siedem dni albo mniejsza niż 1000/µl z gorączką co najmniej 38°C, albo mniejsza niż 500/µl) – wstrzymać tafasytamab i lenalidomid, kontrolować morfologię co tydzień do momentu, w którym liczba neutrofili będzie wynosić co najmniej 1000/µl; po powrocie do wartości ≥1000/µl wznowić tafasytamab w tej samej dawce, a lenalidomid w zmniejszonej dawce. Szczególne grupy: u dzieci w wieku poniżej 18 lat nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności; dane niedostępne. Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) – bez konieczności dostosowania dawki. Łagodne albo umiarkowane zaburzenia czynności nerek – bez dostosowania dawki; brak danych umożliwiających sformułowanie zaleceń przy ciężkich zaburzeniach czynności nerek. Łagodne zaburzenia czynności wątroby – bez dostosowania dawki; brak danych umożliwiających sformułowanie zaleceń przy umiarkowanych albo ciężkich zaburzeniach czynności wątroby.

Bezwzględne przeciwwskazania: - brak istotnych klinicznie poza nadwrażliwością na substancję Ostrożnie: - ryzyko reakcji związanych z infuzją, częstszych podczas pierwszej infuzji, z koniecznością uważnego monitorowania przez cały czas jej trwania - poważna lub ciężka supresja szpiku kostnego, w tym neutropenia, trombocytopenia i niedokrwistość - neutropenia, w tym gorączka neutropeniczna - trombocytopenia z ryzykiem krwawienia, zwłaszcza przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów agregacji płytek lub leków przeciwzakrzepowych - zakażenia zakończone zgonem, poważne oraz oportunistyczne – podawanie przy czynnym zakażeniu dopuszczalne tylko gdy jest ono odpowiednio leczone i kontrolowane - nawracające lub przewlekłe zakażenia w wywiadzie ze zwiększonym ryzykiem zakażenia - postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia zgłaszana w leczeniu skojarzonym, wymagająca monitorowania objawów neurologicznych - zespół rozpadu guza, zwłaszcza przy dużej łącznej objętości guzów i szybko rosnących guzach - jednoczesne szczepienie szczepionkami zawierającymi żywe drobnoustroje (niezalecane)

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Supresja szpiku kostnego: leczenie może wywołać poważną lub ciężką supresję szpiku, w tym neutropenię, trombocytopenię i niedokrwistość; hematologiczne działania niepożądane 4. stopnia obejmowały neutropenię, małopłytkowość i gorączkę neutropeniczną. Bardzo często: zakażenia bakteryjne, wirusowe i grzybicze, w tym zakażenia oportunistyczne zakończone zgonem (np. aspergiloza oskrzelowo-płucna, zapalenie oskrzeli, zapalenie płuc i zakażenie dróg moczowych); gorączka neutropeniczna, neutropenia, trombocytopenia, niedokrwistość, leukopenia; hipokaliemia, osłabienie łaknienia; duszność, kaszel; biegunka, zaparcia, wymioty, nudności, ból brzucha; wysypka (w tym różne rodzaje wysypki, m.in. plamisto-grudkowa, ze świądem, rumieniowa); bóle pleców, skurcze mięśni; astenia (obejmująca uczucie zmęczenia i złe samopoczucie), obrzęk obwodowy, gorączka. Często: posocznica (w tym posocznica neutropeniczna); rak podstawnokomórkowy; limfopenia; hipogammaglobulinemia; hipokalcemia, hipomagnezemia; ból głowy, parestezja, opaczne odczuwanie smaku; zaostrzenie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc, nieżyt nosa; hiperbilirubinemia, wzrost aktywności aminotransferaz (AlAT lub AspAT), wzrost aktywności gamma-glutamylotransferazy; świąd, wypadanie włosów, rumień, nadmierna potliwość; ból stawów, bóle kończyn, bóle mięśniowo-szkieletowe; wzrost stężenia kreatyniny we krwi; zapalenie błon śluzowych; zmniejszenie masy ciała, zwiększenie stężenia białka C-reaktywnego; reakcja związana z infuzją. W skojarzeniu z rytuksymabem i lenalidomidem (chłoniak grudkowy) dodatkowo niezbyt często: zespół rozpadu guza; dreszcze (często). Reakcje związane z infuzją – objawy: dreszcze, uderzenia gorąca, duszność, nadciśnienie tętnicze i wysypka; w monoterapii skojarzonej z lenalidomidem wszystkie były stopnia 1 i ustępowały w dniu wystąpienia, przy czym 80% występowało w cyklu 1 lub 2, a w skojarzeniu z rytuksymabem reakcje stopnia 3 wystąpiły u 6,1% pacjentów i pojawiały się głównie podczas pierwszego cyklu (15,3%). Zakażenia – najczęściej zgłaszanymi zakażeniami stopnia 3 lub wyższego były zapalenie płuc, zakażenia dróg oddechowych, zakażenia dróg moczowych i posocznica. Ciężkie działania niepożądane: najczęstsze to zakażenia, w tym zapalenie płuc, oraz gorączka neutropeniczna; ponadto ostre uszkodzenie nerek. Immunogenność – częstość przeciwciał przeciwlekowych związanych z leczeniem wynosiła 0,9%; nie wykryto przeciwciał neutralizujących, a nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu ADA na farmakokinetykę, farmakodynamikę, bezpieczeństwo ani skuteczność.

Brak danych o stosowaniu u kobiet ciężarnych; nie prowadzono badań nad szkodliwym wpływem tafasytamabu na reprodukcję i rozwój. Jako że IgG przenikają przez łożysko, na podstawie właściwości farmakologicznych zakłada się możliwość zmniejszenia liczby limfocytów B u płodu. W razie ekspozycji w ciąży wskazane jest monitorowanie noworodków pod kątem zmniejszenia liczby limfocytów B oraz odroczenie szczepień żywymi wirusami do czasu powrotu liczby limfocytów B u niemowlęcia do wartości prawidłowej. Nie zaleca się stosowania w okresie ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących antykoncepcji. Leczenia nie należy rozpoczynać, dopóki nie wykluczono ciąży, a kobietom w wieku rozrodczym zaleca się skuteczną antykoncepcję w trakcie terapii i przez co najmniej trzy miesiące po jej zakończeniu. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy tafasytamab przenika do mleka ludzkiego, jednak matczyne IgG przenikają do mleka. Wobec braku danych u kobiet karmiących piersią nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka. Zaleca się rezygnację z karmienia piersią w trakcie leczenia oraz przez co najmniej trzy miesiące po przyjęciu ostatniej dawki. Płodność: nie przeprowadzono ukierunkowanych badań oceniających potencjalny wpływ na płodność. W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u zwierząt nie stwierdzono działań niepożądanych dotyczących męskich i żeńskich narządów rozrodczych.

Brak lub nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Możliwe wystąpienie zmęczenia, co należy uwzględnić przy prowadzeniu pojazdów i obsłudze maszyn.

Ludzkie przeciwciało monoklonalne klasy IgG; przewidywana degradacja do niewielkich peptydów i aminokwasów na szlakach katabolicznych, analogicznie do endogennych IgG; brak scharakteryzowanego swoistego szlaku metabolicznego. Dystrybucja: objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym 7,11 l. Eliminacja: klirens 0,44 l/dobę, końcowy okres półtrwania 13,4 dnia; klirens maleje w czasie – po dwóch latach 0,29 l/dobę. Czynniki bez istotnego wpływu na farmakokinetykę: wiek, masa ciała, płeć, rozmiar guza, rodzaj choroby, liczba limfocytów B lub całkowita liczba limfocytów, stężenia przeciwciał przeciwlekowych, dehydrogenazy mleczanowej i albuminy w surowicy. Zaburzenia czynności nerek: nie badano formalnie, jednak nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic farmakokinetyki przy zaburzeniach o nasileniu od łagodnego do ciężkiego (CrCl ≥15 ml/min). Zaburzenia czynności wątroby: wpływ zaburzeń o nasileniu od umiarkowanego do ciężkiego (bilirubina całkowita >3-krotność GGN i dowolna aktywność AspAT) nieznany.