Tagraksofusp

Lek przeciwnowotworowy; skierowana przeciwko CD123 cytotoksyna – rekombinowane białko fuzyjne łączące ludzką interleukinę-3 (IL-3) z toksyną błoniczą o skróconym łańcuchu (DT); działanie skoncentrowane na komórkach z ekspresją CD123. Nieodwracalne hamowanie syntezy białek w komórkach docelowych przez inaktywację czynnika elongacyjnego 2 (EF2), co prowadzi do apoptozy.

Monoterapia pierwszego rzutu u dorosłych z nowotworem z blastycznych plazmacytoidalnych komórek dendrytycznych (BPDCN).

Podawany wyłącznie dożylnie, pod nadzorem lekarza doświadczonego w terapii przeciwnowotworowej, z dostępem do aparatury resuscytacyjnej. Zalecana dawka wynosi 12 mcg/kg tagraksofuspu w postaci infuzji dożylnej podawanej przez 15 minut, raz na dobę, w dniach 1–5 21-dniowego cyklu. Okres podawania można wydłużyć z uwagi na opóźnienie dawkowania do 10. dnia cyklu. Leczenie kontynuuje się do momentu wystąpienia progresji choroby lub nieakceptowalnej toksyczności. Miejsce podania: pierwszy cykl w warunkach szpitalnych, kolejne cykle w warunkach szpitalnych lub w odpowiedniej placówce opieki ambulatoryjnej, wyposażonej w aparaturę do intensywnego monitorowania pacjentów poddawanych leczeniu złośliwych nowotworów układu krwiotwórczego. Monitorowanie objawów przedmiotowych i podmiotowych nadwrażliwości lub zespołu przesączania włośniczkowego przez co najmniej 24 godziny po ostatniej infuzji. Premedykacja około 60 minut przed rozpoczęciem infuzji: antagonista receptora histaminowego H1 (np. chlorowodorek difenhydraminy), antagonista receptora histaminowego H2, kortykosteroid (np. 50 mg metyloprednizolonu dożylnie lub odpowiednik) oraz paracetamol. Monitorowanie i modyfikacja dawki: przed przygotowaniem każdej dawki oznacza się parametry życiowe, stężenie albumin, transaminaz oraz kreatyniny; w trakcie dawkowania parametry życiowe monitoruje się często. Wstrzymanie leczenia przy: wzroście aktywności ALT lub AST > 5-krotności górnej granicy normy – do czasu obniżenia do ≤ 2,5-krotności górnej granicy normy; stężeniu kreatyniny w surowicy > 1,8 mg/dl (159 mikromol/l) – do czasu obniżenia ≤ 1,8 mg/dl lub uzyskania klirensu kreatyniny ≥ 60 ml/min; skurczowym ciśnieniu krwi ≥ 160 mmHg lub ≤ 80 mmHg; częstości akcji serca ≥ 130 uderzeń/min lub ≤ 40 uderzeń/min; temperaturze ciała ≥ 38 °C; przy łagodnej lub umiarkowanej reakcji nadwrażliwości – wstrzymanie do jej ustąpienia, następnie wznowienie z tym samym tempem infuzji. Spadek albuminy w surowicy o ≥ 0,5 g/dl względem wartości sprzed bieżącego cyklu oraz przyrost masy ciała ≥ 1,5 kg w stosunku do wagi przed leczeniem – postępowanie wg wytycznych CLS. Zespół przesączania włośniczkowego (CLS): przy spadku albuminy o ≥ 0,5 g/dl względem wartości przed rozpoczęciem dawkowania w bieżącym cyklu podaje się 25 g albuminy dożylnie co 12 godzin (lub częściej), dopóki poziom albuminy nie osiągnie ≥ 3,5 g/dl i nie będzie obniżony o ≥ 0,5 g/dl względem wartości wyjściowej cyklu. Przy przyroście masy ciała o ≥ 1,5 kg względem dnia poprzedniego – 25 g albuminy dożylnie (co 12 godzin lub częściej) oraz regulacja płynów zgodnie ze wskazaniem klinicznym (na ogół dożylne płyny i wazokonstryktory u pacjentów z niedociśnieniem, diuretyki u pacjentów z prawidłowym ciśnieniem lub nadciśnieniem), dopóki przyrost masy nie będzie wynosił ≥ 1,5 kg powyżej wartości z dnia poprzedniego. Przy obrzęku, przeładowaniu płynami i/lub niedociśnieniu – 25 g albuminy dożylnie do osiągnięcia albuminy ≥ 3,5 g/dl oraz 1 mg/kg metyloprednizolonu (lub odpowiednika) na dobę do ustąpienia objawów, z agresywną regulacją płynów i niedociśnienia obejmującą dożylne podanie płynów i/lub diuretyków lub inną regulację ciśnienia krwi. Po wstrzymaniu z powodu CLS: wznowienie w tym samym cyklu, jeśli ustąpiły wszystkie objawy CLS, a stan pacjenta nie wymagał działań w celu skorygowania niestabilności hemodynamicznej; wstrzymanie na pozostałą część cyklu, jeśli objawy CLS nie ustąpiły lub konieczne były działania korygujące niestabilność hemodynamiczną (np. dożylne płyny i/lub wazokonstryktory); wznowienie dopiero w następnym cyklu, jeśli wszystkie objawy CLS ustąpiły, a pacjent jest hemodynamicznie stabilny. Populacje specjalne: u osób powyżej 65. roku życia korekta dawki nie jest wymagana; bezpieczeństwo u pacjentów ≥ 65 lat i poniżej 65 lat było podobne. Bezpieczeństwo i skuteczność u dzieci i młodzieży poniżej 18 roku życia nie zostały ustalone; brak dostępnych danych. Brak danych u pacjentów z niewydolnością nerek i z niewydolnością wątroby. Sposób podania: rozcieńczoną dawkę podaje się przy użyciu pompy infuzyjnej strzykawkowej w czasie 15 minut. Nie wolno podawać drogą dożylnego wstrzyknięcia lub bolusu; podaje się przez dedykowaną linię dożylną i nie miesza z innymi produktami leczniczymi.

Bezwzględne przeciwwskazania: - dziedziczna nietolerancja fruktozy, o ile podanie nie jest bezwzględnie konieczne Ostrożnie: - ryzyko zespołu przesączania włośniczkowego, w tym przypadków zagrażających życiu i śmiertelnych, głównie w ciągu pierwszych pięciu dni pierwszego cyklu, z przyrostem masy ciała, hipoalbuminemią i niedociśnieniem - niewydolność nerek i ostre uszkodzenie nerek wtórne do zespołu przesączania włośniczkowego - konieczność potwierdzenia należytej czynności serca oraz stężenia albuminy w surowicy ≥ 3,2 g/dl przed rozpoczęciem terapii - ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka, świszczący oddech, świąd, obrzęk naczynioruchowy, opuchlizna twarzy i zaczerwienienie - małopłytkowość i neutropenia w monoterapii - ryzyko zespołu rozpadu guza, mogącego być śmiertelnym wskutek gwałtownego działania przeciwnowotworowego - hepatotoksyczność z podwyższeniem aktywności enzymów wątrobowych - ostra niewydolność wątroby i encefalopatia wątrobowa przy wyższej dawce (16 mcg/kg) - nieokreślone przenikanie tagraksofuspu przez barierę krew-mózg, przy zajęciu OUN należy rozważyć inne opcje leczenia - kobiety zdolne do zajścia w ciążę, z wymaganym negatywnym testem ciążowym w ciągu 7 dni przed terapią oraz skuteczną antykoncepcją do co najmniej tygodnia po ostatniej dawce

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Najcięższym powikłaniem jest zespół przesiąkania włośniczkowego (CLS), obserwowany u 18% pacjentów, z medianą czasu do wystąpienia 6 dni. CLS pojawiał się u niemal wszystkich pacjentów po raz pierwszy w trakcie cyklu 1, a u żadnego nie doszło do pierwszego wystąpienia po cyklu 2. CLS raportowano u 18% (32/176), w tym 2. stopień u 12%, 3. stopień u 3%, 4. stopień u 1% oraz przypadki śmiertelne u 1,7%. Bardzo często: hipoalbuminemia, podwyższona aktywność transaminaz, małopłytkowość, nudności, zmęczenie i gorączka. Zakażenia – często: zapalenie tkanki łącznej; niezbyt często: zapalenie płuc, zakażenie dróg moczowych, zapalenie dziąseł. Zaburzenia krwi i układu chłonnego – bardzo często: małopłytkowość, niedokrwistość. Często: neutropenia gorączkowa, neutropenia, leukopenia, leukocytoza, limfopenia. Zaburzenia układu immunologicznego – często: zespół wyrzutu cytokin. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania – bardzo często: hipoalbuminemia; często: zmniejszenie łaknienia, zespół rozpadu guza, hiperglikemia, hiperurykemia, hipokalcemia, hipomagnezemia, hiponatremia, hipokaliemia, hiperkaliemia, hiperfosfatemia; niezbyt często: hipofosfatemia, kwasica mleczanowa, kwasica. Zaburzenia psychiczne – często: stan splątania; niezbyt często: lęk, depresja, bezsenność, zmiany stanu psychicznego. Zaburzenia układu nerwowego – często: omdlenie, ból głowy, zawroty głowy; niezbyt często: encefalopatia, encefalopatia metaboliczna, zdarzenie mózgowo-naczyniowe, porażenie twarzy, zaburzenie smaku, senność, parestezja, parosmia, obwodowa neuropatia ruchowa i czuciowa. Zaburzenia oka – często: nieostre widzenie; niezbyt często: krwotok spojówkowy, przekrwienie oka, męty ciała szklistego. Zaburzenia serca – często: wysięk osierdziowy, tachykardia, tachykardia zatokowa; niezbyt często: migotanie komór, ekstrasystolia nadkomorowa, migotanie przedsionków, bradykardia, zawał mięśnia sercowego. Zaburzenia naczyniowe – bardzo często: zespół przesiąkania włośniczkowego, niedociśnienie; często: zaczerwienienie; niezbyt często: nadciśnienie, krwiak. Zaburzenia układu oddechowego – często: hipoksja, obrzęk płuc, duszność, krwotok z nosa, wysięk opłucnowy, kaszel; niezbyt często: niewydolność oddechowa, świszczący oddech, ból ustno-gardłowy, przyspieszony oddech. Zaburzenia żołądka i jelit – bardzo często: nudności, wymioty; często: zaburzenie połykania, biegunka, zapalenie jamy ustnej, niestrawność, suchość w ustach, zaparcie; niezbyt często: rozdęcie jamy brzusznej, ból brzucha, krwawienie dziąseł, powstawanie pęcherzy na języku, krwiak języka. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych – często: hiperbilirubinemia. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – często: świąd, wysypka, nadmierna potliwość, wybroczyny; niezbyt często: obrzęk naczynioruchowy, opuchlizna twarzy, erytrodyzastezja dłoniowo-podeszwowa, pokrzywka, łysienie, ból skórny, zastoinowe zapalenie skóry, zimne poty, sucha skóra. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe – często: ból pleców, ból kości, ból mięśni, ból stawów, ból w kończynach, osłabienie mięśni; niezbyt często: ból mięśniowo-szkieletowy, ból kości guzicznej, skurcze mięśni, rabdomioliza. Zaburzenia nerek i dróg moczowych – często: ostre uszkodzenie nerek; niezbyt często: niewydolność nerek, zatrzymanie moczu, ból dróg moczowych, częstomocz, białkomocz. Zaburzenia ogólne – bardzo często: gorączka, dreszcze, zmęczenie, obrzęk obwodowy; często: choroba przypominająca grypę, ból klatki piersiowej, ból, złe samopoczucie; niezbyt często: nietolerancja leków, hipotermia, zespół ogólnoustrojowej reakcji zapalnej. Badania diagnostyczne – bardzo często: podwyższona aktywność transaminaz, przyrost masy ciała; często: wydłużenie odstępu QT, podwyższony poziom fosfatazy alkalicznej, kreatyniny, dehydrogenazy mleczanowej i fosfokinazy kreatynowej we krwi, wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji, podwyższony międzynarodowy współczynnik znormalizowany; niezbyt często: obniżony poziom fibrynogenu we krwi, pozytywny wynik badania na obecność bakterii, spadek masy ciała. Urazy i powikłania po zabiegach – często: reakcja związana z infuzją, stłuczenie. Hepatotoksyczność: podwyższone poziomy ALT i AST odnotowano jako reakcje niepożądane odpowiednio u 47% i 46% pacjentów. Wzrost poziomu ALT i AST ≥ 3. stopnia zaobserwowano odpowiednio u 23% i 23% pacjentów. Podwyższone poziomy enzymów wątrobowych wystąpiły u większości pacjentów w cyklu 1 i były odwracalne po wstrzymaniu dawkowania. Nieprawidłowości hematologiczne: małopłytkowość obserwowano u 30% pacjentów. Małopłytkowość ≥ 3. stopnia odnotowano u 23% pacjentów. Większość zdarzeń małopłytkowości obserwowano w cyklu 1 oraz cyklu 2. Neutropenię odnotowano u 9% pacjentów, ze zdarzeniami ≥ 3. stopnia u 6%. Nadwrażliwość: reakcje o charakterze nadwrażliwości obserwowano u 19% pacjentów, ze zdarzeniami ≥ 3. stopnia u 3%.

Brak danych o stosowaniu w ciąży u ludzi; nie przeprowadzono również badań nad rozrodczością u zwierząt. Nie zaleca się stosowania w ciąży, chyba że stan kliniczny pacjentki bezwzględnie wymaga takiego leczenia. Kobiety zdolne do zajścia w ciążę: przed rozpoczęciem terapii, w ciągu 7 dni, wymagany negatywny wynik testu ciążowego; skuteczna antykoncepcja od przed pierwszą dawką oraz przez co najmniej tydzień po dawce ostatniej. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy substancja lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego, a ryzyka dla karmionego noworodka/niemowlęcia nie można wykluczyć. Karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia i utrzymać przerwę przez co najmniej tydzień po ostatniej dawce. Płodność: brak badań nad wpływem na płodność, w tym brak danych u ludzi.

Brak lub nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Degradacja do peptydów i aminokwasów na drodze proteolizy; bez udziału enzymów CYP ani transporterów. Dystrybucja: średnia objętość dystrybucji wolnego tagraksofuspu wynosiła ok. 5,1 l. Eliminacja: średni klirens wolnego tagraksofuspu ok. 7,1 l/godz., a końcowy okres półtrwania ok. 0,7 godziny. Immunogenność a farmakokinetyka: u większości pacjentów stwierdza się istniejące już przeciwciała przeciwlekowe (ADA) skierowane przeciw składnikowi toksyny błoniczej, powstałe po wcześniejszych szczepieniach. Obecność wcześniej istniejących ADA powoduje wyższy klirens i niższe stężenia tagraksofuspu. W trakcie leczenia obserwuje się wysokie miana ADA i znaczne obniżenie stężeń wolnego tagraksofuspu. Mimo zmniejszonej ekspozycji poza pierwszym cyklem utrzymuje się skuteczność kliniczna, jednak wartość stężeń wolnego tagraksofuspu jako predyktora odpowiedzi jest ograniczona. Populacje specjalne: z powodu ograniczeń metody bioanalitycznej właściwości farmakokinetyczne w niewydolności nerek lub wątroby, jak również wpływ masy ciała, wieku i płci, pozostają nieokreślone. Brak badań farmakokinetyki u dzieci i młodzieży.